Неинвазивные методы выявления нестабильных атеросклеротических бляшек в коронарных сосудах

Причиной развития острого коронарного синдрома (ОКС) в большинстве случаев является коронарный тромбоз, формирующийся на поверхности нестабильной атеросклеротической бляшки (АСБ) [1]. К настоящему времени сформировалось четкое представление о морфологических и функциональных особенностях, отличающих нестабильную АСБ от стабильной. К основным признакам нестабильной АСБ относят активное воспаление (инфильтрация фиброзной покрышки и адвентиции клетками воспаления, в основном макрофагами, активированными T-клетками и тучными клетками); крупное, богатое липидами ядро (более 40% от объема АСБ); тонкая (менее 65 мкм) фиброзная покрышка; эрозии интимы АСБ; надрыв покрышки АСБ; поверхностно расположенные узелки кальция; кровоизлияние в АСБ. На основании ряда работ, включающих гистологические исследования, установлено, что самым распространенным субстратом коронарного тромбоза является фиброатерома с тонкой капсулой (ФАТК), отличающаяся повышенным риском разрыва.

У больных ОКС признаки нестабильности АСБ довольно часто обнаруживают не только в симптом-связанной артерии, но и в других коронарных артериях (КА), что соответствует концепции «нестабильного больного». Возможность выявления нестабильных АСБ как у больных ОКС, так и у больных хронической формой ишемической болезни сердца (ИБС) представляется крайне актуальной. Идентификация нестабильных АСБ может существенно повлиять на тактику лечения и послужить основанием для проведения терапевтических и интервенционных вмешательств. Перечислим лишь некоторые возможности, открывающиеся с помощью выявления нестабильных АСБ:

1. Выявление группы высокого риска среди клинически стабильных больных ИБС и лиц с факторами риска и проведение у этой категории больных интенсивных профилактических и лечебных мероприятий.
2. Определение и уточнение показаний к лекарственной терапии и проведению инвазивных методов лечения, что приближает нас к индивидуализированной медицине.
3. Контроль эффективности проводимой терапии с возможной коррекцией доз препаратов и продолжительности лечения.

До настоящего времени не существует общепринятых методик и четких диагностических критериев для выявления нестабильных АСБ. Это диагностическое направление в основном остается в рамках научных исследований.

Все методы можно разделить на 2 группы — инвазивные и неинвазивные. Преимущества неинвазивных методов — доступность, возможность широкого использования на амбулаторном уровне, вплоть до проведения диспансеризации. Недостатками неинвазивных методов в настоящее время служат невозможность оценки состояния интимы, сложности анализа изменений при выраженном кальцинозе КА, их малом калибре (<2 мм). Основное преимущество инвазивных методик — большая разрешающая способность, возможность четкой визуализации и определения размеров всех компонентов АСБ. С помощью инвазивных методов можно выявить бóльшую часть характерных для нестабильных АСБ морфологических признаков. Ограничения инвазивных методов — сложность обследования, необходимость госпитализации, осложнения процедуры, относительно высокая стоимость.

Основными неинвазивными методами являются мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) и в меньшей степени – магнитно-резонансная томография (МРТ). Радионуклидные методы, такие как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), обладают высокой чувствительностью, но имеют ограниченное пространственное разрешение. В табл. 1 представлены неинвазивные методы, доступные в клинической практике для визуализации нестабильных АСБ [2].

МСКТ. Наиболее изученным и информативным неинвазивным методом выявления нестабильных АСБ в КА является МСКТ. С помощью этого метода можно выявлять многие морфологические признаки дестабилизации АСБ, к ним относят:

• большой размер, объем АСБ;
• коронарный тромбоз [3];
• изъязвление (дефект на МСКТ изображениях или неровный контур), диссекция артерии или надрыв интимы на уровне АСБ [4];
• положительное ремоделирование (высокий индекс ремоделирования) КА на уровне АСБ [5];
• включения микрокальцинатов в структуру АСБ [4];
• АСБ с низкой плотностью (<30 HU) — признак богатой липидами АСБ [6];
• «светящееся кольцо» в поперечном сечении — признак АСБ с тонкой фиброзной капсулой [5].

Рентгеновская плотность АСБ измеряется в единицах Хаунсфилда (HU). Шкала Хаунсфилда — один из основных инструментов, посредством которого строится диагностика в МСКТ. После сканирования объекта и компьютерной обработки реконструируется графическое изображение среза (матрица). Каждой ячейке матрицы соответствует коэффициент абсорбции тканей, выражаемый в единицах Хаунсфилда. Таким образом, плотность любой структуры, в частности АСБ, на компьютерной томограмме может быть объективно отражена и измерена как физическая величина. Эта особенность МСКТ делает метод количественным и объективным.

В настоящее время МСКТ не может выявить ФАТК, так как данной методике не хватает пространственного разрешения для определения толщины фиброзной покрышки. О наличии ФАТК с определенной долей вероятности можно судить по наличию «светящегося кольца» в поперечном сечении. Основными причинами выявления такого феномена МСКТ служат превалирование липидного компонента в структуре АСБ, когда он занимает практически весь ее объем, развитие сети сосудов внутри нее и наличие микрокальцинатов.

МСКТ-ангиография с введением контрастного препарата позволяет различать кальцифицированные, некальцифицированные и смешанные АСБ в коронарном русле (рис. 1, см. цветную вклейку). Некальцифицированные АСБ содержат структуры с более низкой плотностью и не содержат видимых депозитов кальция. Смешанные АСБ содержат точечные включения кальцинатов. Кальцифицированные АСБ включают массивные включения кальцинатов и определяются как структура с более высокой плотностью по сравнению с контрастированным просветом КА. МСКТ позволяет обнаруживать некальцифицированные АСБ в 83% случаев из всех, которые были обнаружены при помощи внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ), смешанные — в 94%, кальцинированные — в 95% [7]. S. Motoyama и соавт. [8] сравнивали 0,5 мм срезы МСКТ с результатами ВСУЗИ для определения плотности АСБ. На основании ВСУЗИ АСБ были классифицированы как мягкие, фиброзные, кальцинированные. Плотность АСБ (n=98) по МСКТ составила соответственно 11±12 HU, 78±21 и 516±198 HU (p<0,0001). Таким образом, МСКТ может достаточно точно идентифицировать структуру АСБ.

М. Otsuka и соавт. изучали точность количественной оценки характеристик АСБ при помощи МСКТ по сравнению с данными ВСУЗИ [9]. Несмотря на хорошее совпадение результатов МСКТ и ВСУЗИ (r=0,96), общий объем АСБ при использовании МСКТ переоценивался в среднем на 7 мм3. При более детальном анализе оказалось, что объем некальцифицированных АСБ, по данным МСКТ, обычно недооценивался, а кальцифицированных переоценивался.

S. Motoyama и соавт. [5] оценивали симптом-связанные поражения у больных ОКС. С помощью МСКТ было проведено исследование КА до ангиографии 38 больным ОКС и 33 больным стабильной стенокардией (группа сравнения). АСБ оценивались по следующим параметрам: ремоделирование сосуда в пораженном участке, точечные или крупные (более 3 мм) кальцинаты, состав некальцинированных АСБ. Последние делились на АСБ с низкой плотностью (30 HU) и средней плотностью (30—150 HU). Положительное ремоделирование наблюдали в случае превышения диаметра сосуда в области АСБ более чем на 10% по сравнению с диаметром сосуда в непораженном сегменте. Точечные кальцинаты в АСБ представляли собой неравномерные включения мелких (менее 3 мм) кальциевых депозитов. Положительное ремоделирование (87 и 12%; p<0,0001), АСБ с низкой плотностью (79 и 9%; p<0,0001) и точечные кальцинаты (63 и 21%; p=0,0005) значительно чаще наблюдались у больных ОКС, крупные кальцинаты — у больных стабильной стенокардией (22 и 55%; p=0,004).

В работе Т.Н. Веселовой и соавт. [10] определяли внутренний рельеф КА и состав АСБ у 85 больных ОКС и у 41 больного стабильной формой ИБС. В группе ОКС преобладали мягкие и гетерогенные бляшки, а в группе больных стабильной стенокардией чаще встречались кальцинированные бляшки. Кроме того, индекс ремоделирования КА в группе ОКС оказался значительно выше. У больных ОКС cимптом-связанные поражения значительно чаще определялись как АСБ с неровным контуром (рис. 2, см. цветную вклейку), в том числе с тромботическим компонентом. В группе со стабильной формой ИБС бляшки с неровным контуром встречались лишь в 9 (7,2%) из 125 АСБ; в группе ОКС — в 65 (33,5%) из 194 АСБ. Кроме того, у 4 больных ОКС определялись признаки диссекции симптом-связанной артерии. У нескольких больных ОКС, по данным МСКТ, определялись признаки изъязвления, надрыва нестабильных АСБ и диссекции интимы в местах их расположения.

В работе U. Hoffmann и соавт. [11] симптом-связанные поражения у больных ОКС характеризовались бо'льшим объемом АСБ (17,5 и 13,5 мм2) и бо'льшим индексом ремоделирования (1,4 и 1,2) по сравнению с таковыми у больных стабильной стенокардией. Схожие результаты получены в ряде других исследований [12, 11]. У 27 больным (10 с ОКС, 17 со стабильной ИБС) выполняли оптическую коггерентную томографию (ОКТ), ВСУЗИ и МСКТ [13]. На основании ОКТ все АСБ были разделены на ФАТК (n=21) и не-ФАТК (n=22). В группе с ФАТК значительно чаще отмечался феномен «светящегося кольца» (9 и 1; p<0,01), положительное ремоделирование (1,11±0,14 и 1,03±0,09; p=0,03) и более низкая плотность АСБ (58,4±23,6 и 71,0±23,2; p=0,08).

В работе Y. Ozaki и соавт. у больных ОКС и стабильной стенокардией оценивались симптом-связанные АСБ с помощью ОКТ. Поражения были разделены на имеющие разрывы покрышки и неповрежденную покрышку (к ним относилась и эрозия покрышки). Кроме того, больным выполнили ангиоскопию, ВСУЗИ и МСКТ-ангиографию [4]. Среди 35 АСБ у больных ОКС 10 АСБ имели разрывы покрышки и тромбоз (29%), все 22 АСБ у больных стабильной стенокардией были с неповрежденной покрышкой. МСКТ-ангиография продемонстрировала, что поражения с низкой плотностью, положительным ремоделированием наблюдались в группе с разрывом покрышки чаще (88%), чем при поражениях с неповрежденной покрышкой (40%) в группе ОКС и стабильной стенокардии (18%) (p=0,001). Положительное ремоделирование выявлено в 96% случаев в группе с разрывом по­крышки, в группе ОКС с неповрежденной покрышкой в 20% и у больных стабильной стенокардией — в 14% (p=0,001).

Тем не менее ни один из показателей МСКТ не позволяет четко отличать поражения с неповрежденной покрышкой у больных ОКС от поражений у больных стабильной стенокардией.

Очень важное направление изучения МСКТ-коронаро­ан­гио­графии — стратификация риска на основании выявленных изменений. В проспективном исследовании МСКТ-коронарографию провели 1059 пациентам. Период наблюдения составил 27±10 мес (рис. 3, см. цветную вклейку) [6]. Атеросклеротические поражения проанализировали в целях выявления двух признаков, характерных для симптом-связанных поражений у больных ОКС: положительное ремоделирование и пониженная плотность АСБ (<30 HU).

Из 45 пациентов с двумя признаками ОКС развился у 10 (22,2%), у 27 пациентов с одним признаком ОКС развился в 1 (3,7%) случае. Из 820 пациентов без данных особенностей ОКС возник лишь у 4 (0,5%). Поражения у пациентов с развитием ОКС (с наличием 1 или 2 признаков) статистически значимо отличались по следующим показателям: высокий индекс ремоделирования, объем бляшек (134,9±14,1 и 57,8±5,7 мм3; p<0,001), объем бляшек с низкой плотностью (20,4±3,4 и 1,1±1,4 мм3; p<0,001). Схожие результаты были получены в работе Н. Yamamoto и соавт. [14]. В проспективное исследование, опубликованное в 2014 г., с периодом наблюдения 3,4±0,8 года были включены 543 человека без ИБС [15]. Определялось влияние на прогноз трех признаков нестабильности: положительное ремоделирование, низкая плотность АСБ, «светящееся кольцо» в поперечном сечении. В 87% случаев ОКС были связаны с АСБ, имеющими, по крайней мере, один из этих признаков. На основе многофакторного анализа наличие АСБ с признаками нестабильности являлось достоверным предиктором кардиальных осложнений (p=0,001).

В проспективном исследовании S. Thomas и соавт. [16] 312 больным ОКС без подъема ST проводили МСКТ с контрастированием до коронароангиографии и эндоваскулярного лечения. Измеряли состав и объем всех необструктивных АСБ, которые классифицировали на кальцинированные (плотность более 130 HU) и некальцинированные (плотность менее 130 HU). В течение 16 мес наблюдения у 23 больных развились кардиальные осложнения (6 сердечно-сосудистых смертей, 8 нефатальных ИМ, 5 эпизодов нестабильной стенокардии, 4 реваскуляризации). МСКТ-предикторами кардиальных осложнений, согласно этой работе, были общее количество некальцинированных АСБ, общий объем необструктивных АСБ и число сегментов с необструктивными поражениями. Это исследование показало, что МСКТ по­зволяет выявлять больных с высоким риском повторных ишемических осложнений после перенесенного ОКС без подъема STза счет измерения общего числа некальцинированных АСБ. Кальцинированные АСБ не ассоциировались  с неблагоприятным прогнозом.

В последние годы получены многообещающие предварительные результаты экспериментальных исследований, в которых изображение МСКТ дополнялось молекулярной визуализацией с помощью наночастиц. Таким образом определялись различные компоненты нестабильной АСБ. Наночастицы предназначены для использования с новым типом МСКТ-сканера, который визуализирует металлы. Новая технология КТ использует полный спектр рентгеновского пучка для того, чтобы различать объекты, которые могут быть неотличимы при обычной КТ, распознающей только черное и белое (спектральная КТ). Это дает возможность при помощи МСКТ определить локализацию «горячих точек» из фибрина в КА. С помощью наночастиц возможно оценить степень воспаления в АСБ. В этих целях используется контрастное вещество N1177, имеющее высокое сродство к активированным макрофагам. После инъекции препарата интенсивность сигнала в области АСБ коррелировала с поглощением фтордезоксиглюкозы (ФДГ) [17]. Для определения воспаления также использовались меченные золотом липопротеиды высокой плотности, предназначенные для визуализации активированных макрофагов [18]. Несмотря на обнадеживающие результаты экспериментальных работ, чувствительность МСКТ для обнаружения структур на молекулярном уровне пока остается невысокой.

В последнее время МСКТ оказывает большую помощь в ранней диагностике ОКС без подъема ST. Речь идет о случаях, когда при первичной клинической и инструментальной оценке вероятность обострения ИБС представляется маловероятной. В отсутствие клинически значимых изменений в КА диагноз можно считать исключенным и больные могут быть выписаны из стационара. Такой подход изучался в ряде исследований. В исследование ROMICAT-II [19] были включены 1000 пациентов, поступивших в блок интенсивной терапии, у которых при первичной оценке (электрокардиограмма, тропонин) вероятность ОКС была низкой. Больные были рандомизированы в 2 группы. В 1-й группе проводилась МСКТ, во 2-й группе — стандартное обследование, включающее нагрузочную пробу. У 640 больных изменения на МСКТ отсутствовали. В группе МСКТ были сразу выписаны из стационара 50% больных по сравнению с 23% при стандартном ведении. Больные наблюдались в течение 30 дней, на протяжении которых случаев смерти и ИМ в группе МСКТ не было. Использование МСКТ по­зволило уменьшить продолжительность пребывания больных в стационаре с 25 до 18 ч.

МРТ. В основе методики лежит способность дифференцировать компоненты АСБ на основании различного химического состава, содержания воды, молекулярного движения, или диффузии [20]. А. Fayad и соавт. [21] впервые продемонстрировали возможность визуализации АСБ в КА человека с помощью МРТ. В дальнейших исследованиях [22, 23] было показано, что у больных ИБС стенка КА толще, в то время как просвет артерий может оставаться нормальным.

МРТ позволяет визуализировать компоненты АCБ — некротическое ядро, фиброзную покрышку и воспалительный инфильтрат [24, 25]. Светлые области в изображениях соответствуют фиброзной ткани, темные области — зонам с высоким содержанием липидов. МРТ используется для оценки размера АСБ, размера некротического ядра, структуры фиброзной покрышки и кровоизлияния в АСБ.

МРТ также позволяет визуализировать тромб, оценить его размеры и расположение [26]. С помощью МРТ можно выявить следующие признаки нестабильной АСБ [27]: крупное, богатое липидами ядро; кровоизлияния в бляшку; повреждения покрышки; поверхностные узелки кальция.

При сравнении результатов ВСУЗИ и МРТ у больных ИБС найдена тесная корреляция для следующих показателей: площадь поперечного сечения артерии (16,77±10,67 и 16,97±8,36; r=0,79; p<0,01), площадь поперечного сечения просвета (5,18±5,01 и 7,13±5,14; r=0,88; p<0,01), объем АСБ (71±5,14 и 59±15; r=0,67; p<0,01) [28]. В 2013 г. опубликовано исследование, в котором 17 больным ИБС после коронарографии и ВСУЗИ проводили МРТ КА [29].

МРТ выявляла АСБ с чувствительностью 94% и специфичностью 76%. Однако при соотношении измерений толщины стенки было найдено существенное различие в данных, полученных с помощью ВСУЗИ и MРТ (0,48 и 1,24 мм; р<0,001). В исследовании Noguchi и соавт. [30] оценивали влияние наличия коронарных АСБ высокой интенсивности сигнала по МРТ на риск развития сердечно-сосудистых осложнений. АСБ с интенсивным сигналом чаще имели характеристики нестабильных АСБ — положительное ремоделирование, низкую плотность по Хаунсфилду. Были включены 568 больных с предполагаемым или установленным диагнозом ИБС. Интенсивность сигнала от АСБ оценивали по отношению к интенсивности сигнала от миокарда на Т1-взвешенных изображениях. В течение периода наблюдения (медиана 55 мес)кардиальные осложнения развились у 55 больных. Отношение интенсивности сигналов АСБ/миокард ≥1,4 являлось независимым предиктором коронарных осложнений (отношение риска — ОР 3,96; р<0,001), даже с большей прогностической способностью, чем наличие ИБС (ОР 3,56; р<0,001) и других традиционных факторов риска. Среди 4 групп в зависимости от величины отношения АСБ/миокард и наличия ИБС выживаемость была самой низкой в группе отношения АСБ/миокард ≥1,4+ИБС и высокой в группе отношение АСБ/миокард <1,4 без ИБС. Таким образом, АСБ с интенсивным сигналом в значительной степени связаны с последующим развитием коронарных осложнений и могут служить новым прогностическим фактором.

МРТ имеет ряд преимуществ по сравнению с МСКТ.

К ним относят: отсутствие лучевой нагрузки и необходимости введения нефротоксичных контрастных препаратов, высокое пространственное разрешение и хорошую визуализацию мягких тканей. Несмотря на то что иногда удается получить четкое информативное изображение АСБ, визуализация изменений в КА остается трудной задачей в связи с их малым диаметром, извилистым ходом, тесной анатомической связью с коронарными венами и сердцем, артефактами, связанными с сокращениями сердца и дыханием. Поэтому до настоящего времени использование МРТ в клинике для оценки коронарного русла ограничено. В то же время МРТ хорошо выявляет нестабильные АСБ в более крупных и, главное, менее подвижных артериях, например сонных [31].

Магнитно-резонансная ангиография (МРА). Метод, который позволяет оценивать как анатомические, так и функциональные особенности кровотока. МРА основана на отличии сигнала подвижной ткани (крови) от окружающих неподвижных тканей, что позволяет получать изображения сосудов без использования рентгеноконтрастных средств. Для получения более четкого изображения применяются особые контрастные вещества на основе парамагнетиков (гадолиний). МРА с внутривенным введением гадолиния представляет собой перспективную методику для оценки КА. В диагностике выраженного коронарного стеноза чувствительность этого метода составляет 72—93%, а специфичность 42—90%. Кроме того, эта методика позволяет оценить ремоделирование сосудистой стенки. W. Kim и соавт. [32] с помощью трехмерной МРА выявляли положительное ремоделирование КА (расширение наружной эластической мембраны в области АСБ с сохранением нормального просвета сосуда) у больных ИБС по сравнению с группой относительно здоровых лиц. Показано, что МРА КА обладает более высокими диагностическими показателями по сравнению с другими неинвазивными методами для выявления кальциноза [33]. Отсроченное усиление сигнала после введения гадолиния выявлялось у пациентов с установленной ИБС [34, 35] (рис. 4, см. цветную вклейку). У больных острым ИМ показано значительное накопление контрастного вещества в сосудистой стенке [36]. Через 3 мес накопление контрастного вещества снижалось. Трехмерная МРА позволяет проводить детальную обработку изображений. Исходный набор данных можно использовать для реконструкции изображений в любой заданной плоскости. Использование адаптивной методики синхронизации по дыханию позволяет исключить артефакты, связанные с движением диафрагмы. Пока МРА КА остается в основном в рамках научных исследований.

МРТ с использованием суперпарамагнитных наночастиц на основе окиси железа (USPIO-МРТ) позволяет выявить воспаление в АСБ. Использование USPIO-МРТ возможно для выявления воспалительных изменений путем мониторинга поглощения наночастиц макрофагами, которыми богаты нестабильные АСБ. Эти работы до сих пор являются экспериментальными. Другое перспективное направление связано с проведением МРТ с мечеными частицами αvβ3-интегрина, который относится к числу основных участников ангиогенеза и атерогенеза [38], является молекулой адгезии, широко представленной на эндотелиоцитах, моноцитах, фибробластах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки. αvβ3-Интегрин экспрессируется только на люминальной поверхности активированного эндотелия [39]. Использование наночастиц, меченных αvβ3-интегрином, позволяет проводить прижизненную МРТ визуализацию молекул, ассоциированных с процессами экспрессии факторов роста, пролиферации и атеросклероза [40]. Так, удалось визуализировать локальные уча­стки ангиогенеза в области vasa vasorum атеросклеротических изменений стенки аорты у кроликов на фоне предварительного введения парамагнитных наночастиц [40]. А. Hamilton и соавт. [41] применяли липосомы в качестве наночастиц-мишеней для диагностики внутрисосудистого микротромбообразования, а также воспаления. Процесс связывания молекулярной метки с молекулами межклеточной адгезии 1-го типа (IСАМ-1), сосудистой адгезии 1-го типа (VСАМ-1), фибриногена и тканевого фактора зарегистрирован на 5-й минуте после внутривенного введения липосом. МРТ-визуализация (VСАМ-1) была успешно осуществлена также благодаря использованию процедуры маркировки аполипопротеина Е в эндотелии аорты суперпарамагнитными наночастицами [42]. Использование двойного меченого контрастного вещества (PTIR267) с флуоресцентным компонентом направлено на обнаружение рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛНП). Данные работы осуществляются в рамках эксперимента.

Основное ограничение МРТ — неспособность определять молекулы-мишени, не обладающие парамагнитными свой­ствами. Проводятся исследования по усилению МР-сигналов, что позволит создать достаточный контраст между молекулами-мишенями и окружающими их структурами.

Позитронная эмиссионная компьютерная томография. Эмиссионная компьютерная томография (ЭKТ) — метод радиоизотопного исследования, основанный на регистрации излучения введенного в организм радионуклида и последующем построении послойных изображений. В зависимости от цели исследования и используемых радиофармацевтических препаратов различают два вида эмиссионной компьютерной томографии — ОФЭКТ и ПЭТ. ОФЭКТ используется с целью выявления воспаления за счет определения скопления макрофагов в нестабильных АСБ. Мишенями для визуализации служили окисленные ЛНП [43], аннексин V [33], металлопротеиназы [45], фосфатидилсерин, располагающийся на поверхности апоптозных клеток [46]. Следует отметить, что работы носили экспериментальный характер и выполнялись при исследовании сонных артерий. Ввиду лучшей пространственной разрешающей способности [47, 48] и лучшей количественной оценки биологических процессов ПЭТ используется в большинстве исследований для изучения процессов атеросклероза.

Использование радиоизотопных методов для визуализации нестабильной АСБ — функциональный подход, направленный на выявление патофизиологических процессов, характерных для дестабилизации АСБ. С помощью ПЭТ можно исследовать интенсивность метаболических процессов в ткани, в том числе и в АСБ. Основная причина активного метаболизма в АСБ — это воспаление, ключевой процесс, отличающий стабильную АСБ от нестабильной. Для получения изображений методом ПЭТ используются радиофармпрепараты (РФП), меченные позитрон-излучающими ультракороткоживущими радионуклидами. Химическое соединение, помеченное таким радионуклидом, может быть метаболическим субстратом или одной из важных в биологическом отношении молекул. Наиболее распространенный в клинических исследованиях РФП — 18F-фтордезоксиглюкоза (ФДГ), используемая для оценки энергетического метаболизма. В 2001 г. впервые поглощение ФДГ было случайно обнаружено в сосудистой стенке крупных артерий у онкологических больных [49]. Показано, что степень включения ФДГ связана с активностью макрофагов в ткани [50]. Визуализация активности макрофагов является важным методом прижизненной оценки степени локального воспаления при атеросклерозе. Известно, что наиболее высокое включение РФП происходило в АСБ, приведших к ИМ [51, 52]. У больных ОКС и стабильной стенокардией, перенесших имплантацию стента, продемонстрировано, что симптом-связанное поражение существенно в большей степени поглощает ФДГ [53]. Поглощение ФДГ отмечалось и в некоторых нестентированных коронарных сегментах, особенно в бифуркации ствола левой коронарной артерии, а также в корне аорты. Для расчета абсолютных значений уровня потребления глюкозы используется упрощенная оценка метаболизма, величина которой пропорциональна концентрации накопления РФП в интересующей области. Для оценки полуколичественного накопления ФДГ используется показатель SUV (standardized uptake value, стандартизированный уровень накопления). Показатель SUV — это индекс накопления ФДГ в ткани, который вычисляется путем нормализации концентрации ФДГ к введенной активности на грамм массы тела. Интенсивное включение ФДГ свидетельствует об активном воспалительном процессе и является признаком нестабильности. Интенсивное поглощение ФДГ коррелирует с повышенным уровнем циркулирующих маркеров воспаления, таких как матричные металлопротеиназы (ММП) [54, 55]. Ограничением ПЭТ с ФДГ являются умеренная специфичность и высокий фон по­глощения в миокарде, хотя снизить поглощение кардиомиоцитами может диета с высоким содержанием жиров (для переключения метаболизма миокарда на свободные жирные кислоты) [56].Кроме поглощаемой глюкозы многие метаболические пути, связанные с дестабилизацией АСБ, являются мишенью для ядерной визуализации (рис. 5 и 6, см. цветную вклейку; табл. 2). Для выявления макрофагов используются меченные йодом-125 антитела к окисленным ЛНП [57], меченные технецием-99 ингибиторы ММП [58], меченный технецием-99 моноцитарный хемотаксический протеин-1 [59], меченный фтором-18 пептид, которые усваиваются эндотелиальными клетками через опосредованное VCAM-1 связывание [60]. Для выявления апоптоза применяют меченный технецием-99 анексин V [44, 45, 61], неоангиогенеза — F18-галакто-RGD, нацеленный на αvβ3-интегрин [62]. Тримодальная наночастица 64Cu-TNP используется для выявления макрофагов в поражениях с помощью ПЭТ/КТ, МРТ и флуоресцентной микроскопии [63]. Представленные работы осуществляются в настоящее время только в рамках эксперимента.

Для точной анатомической оценки используют гибридное исследование — ПЭТ с МСКТ. Кроме того, собственно МСКТ дает важную детальную информацию о состоянии АСБ и позволяет выявлять многие признаки нестабильности. Первые клинические исследования по изучению возможностей ПЭТ/МСКТ для выявления нестабильных коронарных АСБ позволяют считать это направление перспективным.

В 2013 г. опубликованы результаты проспективного исследования, в которое были включены 40 больных острым ИМ и 40 больных хронической формой ИБС [64]. Сравнивалось накопление радиоактивных препаратов 18F-фторида натрия (18F-NaF) и ФДГ в АСБ по данным ПЭТ/МСКТ. Кроме того, одновременно производился гистологический анализ препаратов АСБ, взятых при эндартерэктомии у лиц с симптоматическими стенозами сонных артерий. У лиц со стабильным течением ИБС проводили ВСУЗИ. Результаты исследования показали, что нестабильная АСБ накапливает 18F-NaF в большей степени (90 и 40% в группе с ИМ и стабильным течением ИБС соответственно), и это подтверждается гистологической картиной активной кальцификации, макрофагальной инфильтрации, апоптоза и некроза.

У 18 (45%) больных со стабильным течением ИБС зафиксировано очаговое накопление 18-NaF, что сопровождалось высокой частотой выявления ультразвуковых признаков ремоделирования АСБ, микрокальцификации (73 и 21%; p=0,002) и увеличенным липидно-некротическим компонентом (25 и 18%; p=0,001) по сравнению с теми АСБ, в которых РФП не накапливался. Авторы делают вывод о том, что ПЭТ/КТ с использованием 18F-NaF может стать основным методом для неинвазивного выявления нестабильной АСБ. В ряде исследований поглощение ФДГ снижалось на фоне приема статинов. Метод, возможно, позволит проводить оценку новых терапевтических вмешательств, направленных на снижение воспаления в АСБ [65, 66]. Несколько клинических испытаний с использованием оценки степени поглощения ФДГ в качестве индикатора воспаления в АСБ в настоящее время в стадии реализации. Существенными ограничениями метода являются высокая цена и трудоемкость.

Заключение

Неинвазивные инструментальные методы (магнитно-резонансная томография, мультиспиральная компьютерная томография, позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография) основаны, прежде всего, на выявлении патоморфологических маркеров нестабильности — истончении фиброзной покрышки, наличия эрозий, изъязвлений, кровоизлияний, кальцификации, крупного липидного ядра, положительного ремоделирования.

Возможности неинвазивного выявления нестабильных атеросклеротических бляшек существенно увеличиваются с помощью обнаружения патологических процессов, которые являются ключевыми в дестабилизации атеросклеротических бляшек. Речь идет в первую очередь о воспалении. Для его выявления и количественной оценки используются в зависимости от методики рентгенконтрастные, парамагнитные и радиоизотопные метки, которые фиксируются на клетках или молекулах, являющихся участниками этих процессов.

С внедрением наночастиц в практическую медицину, кроме диагностики, станет возможным обеспечить целевую доставку лекарственных препаратов непосредственно к нестабильной бляшке. Инъекционные наночастицы, содержащие лекарственный препарат, достигнув цели, в идеале могут перевести нестабильную бляшку в «стабильную». При этом активное вещество из наночастиц будет высвобождаться именно в месте дестабилизации атеросклеротических бляшек.

Предстоит определить оптимальные группы пациентов для неинвазивного скрининга и при необходимости — инвазивной визуализации. Наиболее перспективным методом неинвазивной диагностики нестабильных атеросклеротических бляшек представляются гибридные технологии, сочетающие морфологическую и функциональную составляющие, такие как позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография, позитронно-эмиссионная томография/магнитно-резонансная томография. Сочетание различных инвазивных и неинвазивных технологий, использование биомаркеров может максимально расширить возможности обнаружения нестабильных атеросклеротических бляшек.