После длительного периода определенного «застоя» в изменении тактики первичной и вторичной профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в последние годы, наконец, были получены данные, свидетельствующие о новых возможностях в этой области. Если в течение предшествующих десятилетий основное внимание уделялось оценке эффектов применения определенных лекарственных средств и классов препаратов для снижения риска развития осложнений ССЗ, то в течение последнего времени велись интенсивные поиски подходов, связанных с достижением новых целевых уровней артериального давления (АД) и концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) в крови, которые отличаются от ранее принятых. Такие изменения тактики, в первую очередь, обусловлены результатами 2 крупных рандомизированных исследований — FOURIER [1] и SPRINT [2].
Результаты исследования FOURIER свидетельствовали о том, что подавление пропротеинконвертазы субтилизина/кексина 9-го типа (PCSK9) с помощью эволокумаба в дополнение к базовой терапии статинами приводило к снижению концентрации ХС ЛНП до уровня, медиана которого составляла 0,78 ммоль/л, а также к снижению риска развития осложнений ССЗ. Такие данные указывают на то, что у больных с ССЗ, обусловленным атеросклерозом, имеются преимущества снижения до более низких уровней ХС ЛНП по сравнению с рекомендуемыми в настоящее время. Осознание возможности снижения риска развития осложнений у больных с неблагоприятным прогнозом за счет более выраженного снижения концентрации ХС ЛНП стало основанием для рекомендаций по изменению целевого уровня ХС ЛНП у лиц с «крайне высоким риском» развития осложнений ССЗ. Такие рекомендации недавно были представлены и опубликованы экспертами Американского общества клинических эндокринологов и Американской коллегии эндокринологов [3]. В этом документе, посвященном тактике лечения дислипидемии и подходам к профилактике ССЗ, указано, что у лиц с «крайне высоким риском» развития осложнений ССЗ (т.е. при наличии прогрессирующего ССЗ, обусловленного атеросклерозом, включая нестабильную стенокардию, несмотря на достижение концентрации ХС ЛНП менее 1,8 ммоль/л; при наличии диагностированного ССЗ у больного с сахарным диабетом (СД), хронической болезнью почек, соответствующей III или IV стадии, или гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, а также в случае семейного анамнеза преждевременного развития ССЗ, обусловленного атеросклерозом, в возрасте моложе 55 и 65 лет у мужчин и женщин соответственно), целевой уровень ХС ЛНП в крови должен быть менее 1,4 ммоль/л.
В ходе выполнения исследования SPRINT была подтверждена гипотеза о том, что у больных с высоким риском развития осложнений ССЗ, но в отсутствие СД, снижение систолического АД до целевого уровня менее 120 мм рт.ст. по сравнению с целевым уровнем менее 140 мм рт.ст. приводит к снижению частоты развития смертельных и несмертельных тяжелых осложнений ССЗ, несмотря на статистически значимое увеличение частоты развития определенных нежелательных явлений в группе интенсивного режима терапии [2].
Такие данные исследования SPRINT в целом были подтверждены недавно опубликованными результатами мета-анализа рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) [4], которые свидетельствовали о том, что достижение уровня систолического АД, менее высокого по сравнению с принятым в настоящее время целевым уровнем АД, приводит к статистически значимому снижению риска развития осложнений ССЗ и смерти от любой причины. Такие результаты, по мнению авторов мета-анализа, подтверждают мнение о целесообразности более выраженного снижения АД у больных с артериальной гипертонией (АГ) [4].
Обоснованность снижения АД у широкого круга больных с АГ до более низкого целевого уровня по сравнению с принятым в настоящее время отражена в обновленном варианте клинических рекомендаций по лечению больных с сердечной недостаточностью (СН) рабочей группы Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации кардиологов, а также экспертов Американского общества специалистов по лечению СН [5]. По мнению авторов рекомендаций, у больных с повышенным риском развития СН (стадия А СН) и АГ оптимальный уровень АД должен быть <130/80 мм рт.ст. Причем такие рекомендации имеют класс I, т.е. предлагаются в качестве стандартной тактики у широкого круга больных с АГ. Напомним, что в соответствии с классификацией СН, принятой в США, стадия А СН диагностируется не только в отсутствие клинических проявлений СН, но даже морфологического субстрата СН, а только при наличии заболеваний, которые с высокой вероятностью приводят к развитию СН, в первую очередь АГ.
Проблема приверженности к терапии, направленной на снижение риска развития осложнений ССЗ, и подходы к ее решению. Очевидно, что в ближайшее время возможности достижения очень низких концентраций ХС ЛНП даже у больных, имеющих крайне высокий риск развития осложнений ССЗ, будут ограничены в связи с высокой стоимостью ингибиторов PCSK9, а более низкий целевой уровень АД пока не принят большинством национальных и международных обществ кардиологов и специалистов по лечению АГ. Однако очевидно, что приведенные ранее данные подчеркивают необходимость более тщательного подхода к достижению целевого уровня ХС ЛНП и АД, которые широко приняты в настоящее время, но, к сожалению, не достигаются во многих случаях в условиях клинической практики. Одной из наиболее частых причин такого несоответствия между доказанными в ходе выполнения РКИ возможностями и недостаточно частым достижением требуемых показателей в клинической практике считается низкая степень соблюдения предписанного режима терапии, или низкая приверженность к лечению [6].
Установлено, что в Европе около 9% осложнений ССЗ могут быть обусловлены низкой степенью соблюдения предписанного режима терапии [7]. Считается, что достижение высокой приверженности к длительной комбинированной терапии для лечения и профилактики ССЗ остается основным подходом к улучшению результатов лечения больных с высоким риском развития осложнений ССЗ. Однако во всех странах мира приверженность к терапии у таких больных остается неоптимальной [8—10]. По мнению экспертов, в США и Европе низкая приверженность к терапии может ежегодно обусловливать сотни тысяч смертельных исходов и нерационально потраченные средства, сумма которых достигает сотни миллионов долларов [11].
Напомним, что строгое соблюдение предписанного режима терапии, или приверженность к терапии, обозначают как применение больными лекарственных средств в соответствии с назначениями работников здравоохранения [12, 13].
Известно, что приверженность к лекарственной терапии снижается с увеличением продолжительности периода после ее назначения [14]. Результаты относительно недавно выполненного мета-анализа [7] свидетельствовали о том, что из почти 2 млн участников исследований только у 60% отмечалась приемлемая степень соблюдения предписанного режима приема препаратов для профилактики осложнений ССЗ (т.е. прием таких средств в течение не менее 80% периода наблюдения). Следовательно, для улучшения приверженности к приему средств для профилактики и лечения ССЗ с последующим снижением частоты развития осложнений, смертности и затрат на лечение, необходимы вмешательства, направленные на повышение степени соблюдения больными предписанного режима терапии.
Считается, что сложность дозирования препаратов существенно влияет на приверженность к терапии. В 2014 г. были опубликованы результаты мета-анализа РКИ, посвященных сравнению разных режимов дозирования препаратов (т.е. 1 раз в день, 2 раза в день или более) и оценке степени соблюдения предписанного режима терапии у больных с хроническим течением ССЗ [15]. Причем в анализ включали только исследования с продолжительностью периода наблюдения не менее 5 мес. Заранее принятым критериям соответствовали 4 РКИ, в целом включавших 2557 больных. Результаты обобщенного анализа свидетельствовали о том, что однократный прием препаратов приводил к статистически значимому снижению вероятности несоблюдения предписанного режима терапии на 56% (относительный риск 0,44 при 95% доверительном интервале от 0,35 до 0,54). Таким образом, полученные в ходе мета-анализа результаты подтверждают гипотезу о том, что прием лекарственного препарата 1 раз в сутки приводит к снижению на 50% вероятности несоблюдения предписанного режима терапии, т.е. существенно увеличивает приверженность к терапии. К сожалению, недостаточная статистическая мощность анализа не позволяла оценить влияние более высокой степени соблюдения предписанного режима терапии на прогноз.
В то же время многие данные подтверждают связь между приверженностью к терапии и прогнозом. Более того, можно предполагать, что в ходе выполнения исследований абсолютное различие по смертности, обусловленное низкой приверженностью к терапии, может превышать преимущество новых типов терапии, которое часто выражается в относительных величинах [16—19].
Недавно опубликованы результаты исследования [20], выполненного в Соединенном Королевстве и Чехии, которые свидетельствовали о том, что по данным оценки антигипертензивных препаратов в крови с помощью высококачественной жидкостной хроматографии у 1348 больных с АГ, несоблюдение предписанного режима антигипертензивной терапии в этих странах отмечалось у 41,6 и 31,5% больных соответственно. Причем в ходе выполнения исследования было установлено, что при увеличении числа антигипертензивных препаратов на каждый 1 препарат у больных с АГ частота несоблюдения предписанного режима терапии в Соединенном Королевстве и Чехии увеличивалась статистически значимо на 85 и 77% соответственно (p<0,001). Результаты специально выполненного анализа свидетельствовали о том, что число принимаемых таблеток относилось к модифицируемым факторам риска несоблюдения предписанной терапии.
Практические подходы к реализации современных тенденций к снижению уровня ХС в крови и уровня АД. Следует отметить, что в ходе реализации одной из успешных программ по лечению АГ, которая выполняется организацией Kaiser Permanente (штат Северная Каролина, США) и охватывает более 3 млн человек, за счет определенных подходов были достигнуты очень хорошие результаты в лечении АГ. Такие подходы включали, в первую очередь, создание и поддержание электронного регистра больных с АГ; организацию обратной связи для оценки эффективности лечения АГ; разработку и своевременное изменение рекомендаций по лечению АГ, которые основываются на имеющихся доказательствах; широкое внедрение в клиническую практику комбинированных препаратов, содержащих в одной таблетке два антигипертензивных средства. В период с 2001 по 2009 г. число больных с АГ, наблюдавшихся в этой программе, увеличилось с 349 937 до 652 763, а доля больных, у которых был достигнут целевой уровень АД, возросла с 44 до 80% и продолжала увеличиваться до 87% в 2011 г. [21].
Известно, что использование комбинированных препаратов, содержащих постоянные дозы ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и амлодипина, существенно улучшает соблюдение предписанного режима антигипертензивной терапии [22].
Имеются данные о том, что при сочетанном назначении антигипертензивных препаратов и статинов в виде отдельных препаратов проблема приверженности к такой терапии становится еще выше по сравнению с проблемой приверженности только к антигипертензивной терапии. Так, результаты ретроспективного анализа данных о 8406 больных, которые в течение предшествующих 90 дней начали прием антигипертензивных и гиполипидемических средств, свидетельствовали о быстром уменьшении доли больных с высокой приверженностью к терапии, которая через 3, 6 и 12 мес после начала приема составляла 44,7, 35,9 и 35,8% соответственно [23]. По мнению авторов исследования, основными подходами к повышению приверженности к терапии следует считать одновременное назначение антигипертензивной и гиполипидемической терапии, а также уменьшение числа применяемых таблеток за счет применения комбинированных препаратов [23].
Эффективность сочетанного применения амлодипина, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и статина в клинической практике. Очевидно, что сочетанный прием дигидропиридинового антагониста кальция (в первую очередь, амлодипина), ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и статина, включенных в один комбинированный препарат, представляется важным подходом к максимальному снижению риска развития осложнений ССЗ у широкого круга больных АГ. Обоснованность такой терапии имеет надежную доказательную базу. Использование такой терапии в виде комбинированного препарата, содержащего 3 препарата, расширяет возможности профилактики осложнений у больных АГ и обеспечивает улучшение приверженности к терапии. Выбор доз, включенных в комбинированный препарат с постоянными дозами амлодипина, лизиноприла и розувастатина (препарат эквамер, компания Гедеон Рихтер), определяется исходным и целевым уровнем АД у конкретного больного, а также исходным риском развития осложнений ССЗ и возрастом (при среднем риске и у больных в возрасте 75 лет и старше доза розувастатина может быть 10 мг/сут, а при высоком риске у больных моложе 75 лет — 20 мг/сут).
Очевидно, что оценить эффективность сочетанного приема препаратов, включенных в эквамер, в ходе выполнения крупного РКИ не представляется возможным. В связи с этим заслуживают внимание результаты крупного проспективного обсервационного исследования [24], в которое были включены 2452 больных с высоким и очень высоким риском развития осложнений ССЗ, АГ 1-й или 2-й степени и гиперхолестеринемией. Исследование выполнялось в условиях реальной клинической практики Венгрии и в нем участвовало 256 лечебных учреждений.
В исследование включали больных АГ в возрасте 18 лет и старше, которые либо ранее не принимали антигипертензивные средства, либо предшествующая антигипертензивная терапия у них была неэффективна. Всех больных, включенных в исследование, можно было разделить на 3 категории: больные с высоким риском развития осложнений ССЗ и уровнем АД 140/90 мм рт.ст. или более, больные с СД и уровнем АД 130/80 мм рт.ст. или более и больные старше 79 лет с уровнем АД 150/90 мм рт.ст. и более. Кроме того, для включения в исследование требовалось, чтобы у больных имелась гиперхолестеринемия, которую диагностировали на основании определенной концентрации ХС ЛНП в зависимости от исходного риска развития осложнений ССЗ: у больных с высоким риском развития осложнений ССЗ в отсутствие клинических проявлений ССЗ такой уровень составлял 3 ммоль/л и более; для больных с высоким риском развития осложнений ССЗ при наличии диагностированного СД, коронарной болезни сердца или заболевания периферических артерий — 2,5 ммоль/л и более, а для больных с очень высоким риском развития осложнений ССЗ — 1,8 ммоль/л и более.
Эффективность терапии оценивали по таким основным показателям, как достигнутый уровень систолического и диастолического АД, концентрация ХС ЛНП в крови, изменение уровня АД по данным амбулаторного мониторирования в течение 6 мес наблюдения, а также по шкале клинической оценки изменений общей функциональной способности.
Прием комбинированного препарата, содержащего лизиноприл и амлодипин, начинали с доз 10/5, 20/5 или 20/10 мг 1 раз в сутки. Начальная доза антигипертензивных препаратов выбиралась по усмотрению лечащего врача: при АГ 1-й степени она составляла 10/5 мг, при АГ 2-й степени — 20/5 и 20/10 мг. Прием розувастатина начинали с дозы 10 или 20 мг в зависимости от рассчитанного риска развития осложнений ССЗ; причем у больных с очень высоким риском и/или больных, ранее принимавших статины, начальная доза достигала 20 мг/сут. При необходимости доза розувастатина могла увеличиваться для достижения целевого уровня ХС ЛНП или изменяться при наличии соответствующих показаний. В случае недостаточного снижения АД и концентрации ХС ЛНП допускалось применение дополнительных антигипертензивных средств и гиполипидемических средств. После завершения исследования больные продолжали применять терапию в соответствии с клиническими рекомендации.
Через 6 мес после начала терапии целевой уровень АД (менее 140/90 мм рт.ст.) был достигнут у 91% больных, а целевой уровень ХС ЛНП менее 3,0, 2,5 и 1,8 ммоль/л — у 67, 49 и 40% больных соответственно. Нежелательные явления были только слабо выраженными, а их частота составляла лишь 4,4%.
Таким образом, полученные результаты позволили сделать вывод о хорошей переносимости и эффективности сочетанного применения лизиноприла, амлодипина и розувастатина у больных со слабо выраженной и умеренной АГ и гиперхолестеринемией, у которых имеется очень высокий или высокий риск развития осложнений ССЗ.
Заключение
Полученные в последние годы данные в целом подтверждают обоснованность более выраженного снижения уровня артериального давления и концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности в крови, что обусловливает необходимость создания и широкого внедрения в клиническую практику комбинированных препаратов, содержащих постоянные дозы антигипертензивных препаратов и статинов, так как уменьшение числа принимаемых таблеток остается одним из основных подходов к повышению приверженности к терапии. В настоящее время потребность в таком комбинированном препарате может быть удовлетворена за счет применения препарата зквамер, в состав которого входят лизиноприл, амлодипин и розувастатин.
