Дислипидемия является одним из важнейших патогенетических факторов развития атеросклероза и его осложнений: инфаркта миокарда, инсульта, гангрены кишки или конечности, нефрогенной артериальной гипертензии. Профилактика сосудистых осложнений должна начинаться с коррекции дислипидемии уже в возрасте 40 лет [1]. И если для первичной профилактики можно надеяться на достаточность изменения образа жизни, то для вторичной профилактики необходимо применение гиполипидемических средств, среди которых розувастатин — один из наиболее современных и эффективных. Как показали в своем исчерпывающем мета-анализе 108 исследований розувастатина S.P. Adams и соавт. (2014) с участием почти 20 тыс. участнико, розувастатин был в 3 раза более мощным липидснижающим средством, чем аторвастатин в отношении общего холестерина (ХС) и ХС атерогенных липопротеидов. Кроме того, он повышал уровень ХС липопротеидов высокой плотности. Среди 18 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований также не было различий по отказу от лечения ввиду нежелательных явлений между группами розувастатина и плацебо [2].
Всемирная организация здравоохранения среди глобальных целей ставит к 2025 г. доступность фармакотерапии не менее чем для 80% популяции на планете. Авторы исследования PURE, занимающихся анализом этого раздела глобальных целей, указывают, что среди средств для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний статины должны иметь такую высокую доступность наряду с ацетилсалициловой кислотой, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и β-адреноблокаторами. По-прежнему есть недостаток в препаратах. Необходимость наличия на рынке более доступных и не уступающих по качеству оригинальным препаратам аналогов требует производства генерических средств [3].
На основании резолюции IX съезда Российского научного медицинского общества терапевтов (РНМОТ) была создана Программа приоритетных проектов, одним из пунктов которой является проведение исследования по оценке терапевтической эквивалентности национального генерического розувастатина — препарата акорта. Основанием для данного решения является высокий исходный уровень ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП) в российской популяции и необходимость оптимизации его контроля путем повышения доступности лечения.
С этой целью было проведено открытое проспективное многоцентровое перекрестное сравнительное исследование эффективности и безопасности препаратов акорта (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 и 20 мг; ОАО «Фармстандарт-Томскхимфарм», Россия) и крестор (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 и 20 мг; «АстраЗенека ЮК Лимитед», Великобритания) у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (акроним ПАРИТЕТ). Исследование имеет разрешение МЗ РФ №421 от 28.07.2014. Протокол соответствует этическим нормам и правилам ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика», одобрен этическим комитетом РНИМУ им. Н.И. Пирогова.
Материал и методы
В исследование включали пациентов с установленным диагнозом первичной гиперхолестеринемии и уровнем ХС ЛНП в сыворотке крови ≥4,0 ммоль/л. Пациенты не должны были получать гиполипидемическую терапию в течение 3 мес до включения в исследование. Исключали пациентов с семейной гиперхолестеринемией, вторичной гиперлипидемией, выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 5="" 3="" 4="" 5="" p="">
Участие в исследовании состояло из 5 этапов общей продолжительностью 21 нед, включая период терапии 14 нед. Скрининг (до 2 нед) включал оценку критериев включения/исключения. После скрининга пациенты были рандомизированы в группы препаратов акорта или крестор. Первый период приема длился 7 нед: прием в дозе 10 мг (1 таблетка 1 раз в сутки)в течение 4 нед, затем пациентам, не достигшим целевых уровней ХС ЛНП, доза повышалась до 20 мг (1 таблетка 1 раз в сутки) в течение 3 нед. При достижении целевых уровней после 4 нед сохранялась доза 10 мг. Следующие 7 нед терапии различались по подгруппам пациентов. В группе TR (30 человек) после завершения приема акорта был отмывочный период 4 нед, после которого, согласно результатам определения концентрации ХС ЛНП в крови, назначали крестор в дозе 20 или 10 мг на вторые 7 нед. В группе RT (30 человек) после завершения приема крестора и отмывочного периода 4 нед назначали препарат акорта в дозе 20 или 10 мг в соответствии с результатами определения концентрации ХС ЛНП на 7 нед. Дозы препаратов на втором этапе не зависили от режима дозирования на первом этапе. Исследование завершалось периодом наблюдения в течение 1 нед.
Всего были включены 60 пациентов. Конечными точками являлись частота достижения целевых уровней ХС ЛНП и степень снижения средних уровней ХС ЛНП по сравнению с исходным в начале терапии. Вторичными конечными точками были показатели динамики средних значений компонентов липидного состава крови (общий ХС, триглицериды, липопротеиды высокой плотности) и высокочувствительного С-реактивного белка. Критерием оценки эффективности была также собственно относительная величина снижения средних концентраций ХС ЛНП на каждом этапе терапии в каждой группе. Безопасность оценивали по клиническим и инструментальным показателям нежелательных явлений, включая данные измерения артериального давления, частоты сокращений сердца, температуры тела; данные электрокардиографии; изменения лабораторных параметров относительно исходного уровня.
Анализ данных проводили с использованием пакета программного обеспечения Statistica 12.0 (США). Для количественных показателей в парных выборках применялся t-критерий Стьюдента, Т-критерий Вилкоксона, U-критерий Манна—Уитни. Для качественных параметров использовали φ*-критерий Фишера. Статистически значимыми различия считались при р<0,05.
Результаты
Препараты акорта и крестор показали сопоставимую эффективность и безопасность.
Безопасность. Всего было зарегистрировано 46 нежелательных явлений в группе исследуемого препарата и 34 — в группе оригинального. В 65 и 48,3% случаев соответственно связи с самим препаратом не было. В обеих группах преобладали легкие нежелательные явления — 66,7 и 55% соответственно. Следует отметить, что в группе акорта не было «классических» для статинов нежелательных явлений, которые наблюдались у 6,8% пациентов в группе крестор: повышение активности креатинфосфокиназы, аланиновой и аспарагиновой трансаминаз, кожный зуд. В целом нежелательные явления были стандартными для группы статинов. В обеих группах летальных исходов не было, какне было и непредвиденных нежелательных явлений.
Эффективность. Целевой уровень ХС ЛНП определялся по Рекомендациям Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза, системе SCORE.
В обеих группах лечения преобладали пациенты с умеренным 10-летним риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. В группе TR (акорта, затем крестор) было 10% пациентов с высоким риском, каковых не было в группе RT (крестор, затем акорта). Поэтому для большинства пациентов целевым уровнем ХС ЛНП был <3,0 ммоль/л, и лишь в группе TR некоторым пациентам требовалось снижение <1,8 ммоль/л. В итоге целевые уровни, в соответствии с которым проводилась коррекция терапии, в группе TR были <2,8±0,4 ммоль/л и в группе RT <3,0±0,1 ммоль/л.
Эффективность препаратов была сопоставима в обеих группах на двух ключевых этапах исследования. Степень снижения концентрации ХС ЛНП (как абсолютного, так и относительного) достоверных различий между группами не имела (табл. 1; см. рис. 1). После первого 7-недельного периода степень снижения в группе акорта составила 49,0±15,6%, в группе крестор – 52,6±17,4% (p=0,606). После второго периода в соответствующих группах применение крестор привело к снижению концентрации ХС ЛНП на 43,4±17,9%, акорта — на 47,2±16,3% (p=0,724).
В целом после 14 нед терапии степень снижения концентрации ХС ЛНП была сопоставимой и в абсолютных, и в относительных значениях: группа TR — 2,55 ммоль/л (49,1%), группа RT — 2,84 ммоль/л (55,9%). Кроме того, на эффективность не влияло, с какого препарата начиналось лечение: динамика концентрации ХС ЛНП была стабильной во время всего периода терапии.
Частота достижения целевого уровня ХС ЛНП была сопоставимой в обеих группах. После первого периода терапии этот показатель не имел достоверных различий (акорта — 70%, крестор — 83,3%; p>0,05). После второго периода в группе RT показатель был достоверно лучше (TR — 60%; RT — 83,3%; p<0,05). Это, однако, объясняется более тяжелым контингентом пациентов, включенных в первую группу. При оценке достижения целевых уровней ХС ЛНП внутри подгруппы акорта или крестор следует отметить, что оно было сопоставимым. Частота увеличения дозировок препаратов ввиду недостаточной эффективности не различалась в группах: в первом периоде для акорта — 13,3%, для крестор — 16,7%; во втором периоде — 20 и 23,3% соответственно.
Динамика вторичных конечных точек также была сопоставима в группах (табл. 2, рис.2).
Заключение
Проведенное исследование показало терапевтическую эквивалентность генерического розувастатина акорта (ПАО «Фармстандарт») оригинальному препарату крестор при применении в целях коррекции дислипидемии. Препараты эквивалентны по показателям снижения концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности, частоты достижения его целевых уровней, необходимости повышения дозы ввиду недостаточной эффективности, динамике вторичных параметров эффективности, а именно, уровней общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов высокой плотности.
Результаты исследования позволяют рекомендовать препарат розувастатина акорта, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 и 20 мг к клиническому применению для лечения дислипидемий.
