Несмотря на значительные достижения в области кардиологии и появление новых лекарственных препаратов, ишемическая болезнь сердца (ИБС) продолжает оставаться главной причиной смерти [1]. β-Адреноблокаторы в настоящее время являются одними из главных препаратов для лечения больных многими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). В клинической практике они используются с 60-х гг. прошлого столетия. Значение этих препаратов в лечении кардиологических больных настолько велико, что ученым, принимавшим участие в их создании, была вручена Нобелевская премия в 1988 г. [2]. Способность β-адреноблокаторов уменьшать частоту осложнений и улучшать прогноз жизни пациентов с хронической сердечной недостаточностью доказана во многих крупных исследованиях (исследования CIBIS-III, MERIT-HF, SENIORS и др.) [3—5].
Критерием эффективности β-адреноблокаторов служат снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС), увеличение толерантности к физической нагрузке. β-Адреноблокаторы уменьшают ЧСС и артериальное давление (АД) в период покоя и во время нагрузки, задерживают или предотвращают развитие болей и ишемических изменений электрокардиограммы (ЭКГ) [6].
Одним из селективных β-адреноблокаторов является бисопролол. Селективность бисопролола определяет редкое развитие побочных эффектов и хорошая переносимость. Оригинальным препаратом бисопролола является конкор («Мерк КГаА», Германия). Замена оригинального препарата генериком встречается довольно часто в нашей стране и за рубежом для снижения стоимости лечения. В России имеется более 10 генериков бисопролола [7]. Фармакоэкономические исследования необходимы для оптимизации лекарственной терапии. В России проведен ряд работ по клинико-экономической эффективности генериков бисопролола, но число их невелико [8].
Цель исследования: провести сравнительный клинико-экономический анализ оригинального препарата бисопролола и его генерика.
Материал и методы
Для сравнения клинико-экономической эффективности проведено проспективное открытое рандомизированное клиническое исследование. Протокол и дизайн исследования были утверждены на заседании этического комитета при Кировской ГМА. В исследование был включен 61 пациент — 34 мужчины и 27 женщин в возрасте от 46 до 78 лет. Средний возраст составил 61,9±7,8 года.
Критерии включения: перенесенный острый коронарный синдром без подъема сегмента ST с переходом в стабильную стенокардию (нестабильная стенокардия со стабилизацией во I—II функциональный класс — ФК и острый инфаркт миокарда без зубца Q) с фракцией выброса более 50%, отсутствие достижения целевой ЧСС 55—60 уд/мин в покое, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) I—IIA стадии, I—III ФК; возраст старше 18 лет, исходная артериальная гипертензия (АГ) 1-й и 2-й степени.
ФК стенокардии устанавливали согласно классификации степени тяжести стенокардии, предложенной Канадским сердечно-сосудистым обществом [9]. Стадия ХСН определяли на основании Классификации ХСН, ФК ХСН — согласно классификации сердечной недостаточности [10].
Все пациенты проходили общепринятую процедуру подписания информированного согласия и могли прекратить участие в исследовании в любое время.
Критерии отказа от включение в исследование: ЧСС менее 60 уд/мин; инфаркт миокарда с Q в анамнезе; атриовентривентрикулярная блокада высокой степени, синдром слабости синусного узла; выраженная синоатриальная блокада; АГ 3-й степени; стенокардия III—IV ФК; инсульт в течение 6 мес до включения в исследование; ХСН IV ФК; бронхиальная астма и хронический обструктивный бронхит; тяжелые нарушения функции печени (активность аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы, превышающая верхнюю границу нормы более чем в 3 раза), печеночная энцефалопатия; анамнез злоупотребления алкоголем и наркотиками; беременность, лактация; эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в фазе обострения; наличие в анамнезе непереносимости рекомендуемых препаратов; концентрация креатинина в крови >220 мкмоль/л; неконтролируемый сахарный диабет 2-го типа; тяжелые сопутствующие заболевания, включая онкологические; гемодинамически значимые пороки; наличие искусственного водителя ритма.
В течение 2 недель в стационаре проводили титрацию дозы по уровню ЧСС, АД, переносимости и эффективности. В качестве критериев эффективности принимали урежение ЧСС до 60 уд/мин и менее, число пациентов с достигнутым целевым значением офисной ЧСС, увеличение толерантности к физической нагрузке. В отсутствие достижения целевой ЧСС и возможности увеличить дозу β-адреноблокаторов к терапии добавляли ивабрадин. Дозу β-адреноблокаторов подбирали индивидуально, ориентируясь на ЧСС, уровень АД, переносимость и эффективность терапии.
АД измеряли по методу Короткова. ЭКГ снимали на электрокардиографе Fukuda FX-7302 6-канальном в 12 общепринятых отведениях. Нагрузочный ЭКГ-тест проводили на тредмиле. Использовали модифицированный протокол Брюса. Критериями остановки теста служили достижение субмаксимальной ЧСС, ангинозный приступ без ишемических изменений ЭКГ, ишемическое смещение сегмента SТ (депрессия или подъем на 1 мм) без ангинозной боли; угрожающие жизни нарушения ритма; усталость или одышка пациента, препятствующая продолжению пробы; отказ пациента от продолжения пробы; падение систолического АД (САД) на 10—20 мм рт.ст. при увеличении мощности следующей ступени нагрузки; повышение САД более 220 мм рт.ст., если диастолическое АД (ДАД) достигает 110 мм рт.ст.; симптомы нарушения функции центральной нервной системы (нарушение координации движений, головокружение, бледность, тошнота); признаки недостаточной периферической перфузии (интенсивные боли в икроножных мышцах); появление резкой слабости и усталости пациента. Определяли электрокардиографические параметры тредмил-теста: общая продолжительность нагрузки (с), объем выполненной работы, выраженный в метаболических эквивалентах (MET), степень депрессии сегмента ST (мм), продолжительность депрессии сегмента ST (с), продолжительность восстановительного периода (с), наличие нарушений ритма (экстрасистолия либо пароксизм фибрилляции предсердий) во время нагрузки или восстановительного периода. В работе оценивали следующие гемодинамические параметры тредмил-теста: максимальную ЧСС, максимальное САД и ДАД.
Пациенты методом конвертов были рандомизированы в группу А или С. Исходно пациентам группы А назначали оригинальный бисопролол (конкор, «Мерк КГаА», Германия), пациентам группы С — генерический препарат (коронал, «ЗЕНТИВА а.с.», Словацкая Республика). Сопроводительная терапия была сопоставима во всех группах и проводилась согласно клиническим рекомендациям.
Для фармакоэкономического анализа оценивали соотношение затрат и эффективности по формуле: СЕR=DС/Еf, где СЕR – затраты, приходящиеся на единицу эффективности; DС – прямые затраты; Еf – эффективность лечения [11]. Обработка результатов исследования проведена методами вариационной статистики с помощью пакета прикладных программ Statistica 10.0. Описание изучаемых параметров производили путем расчета средних выборочных значений и стандартного отклонения М±σ. Для показателей, подчиняющихся нормальному закону распределения, использовали критерий Стьюдента, до и после лечения использовали парный критерий Стьюдента. При отличии распределения показателей от нормального применялись непараметрические критерии Вилкоксона и Манна–Уитни. Различия средних величин признавались статистически значимыми по уровню р<0,05.
Для поверки на нормальность распределения использовался критерии Колмогорова–Смирнова и Шапиро–Уилка.
Результаты
Общая характеристика больных, включенных в исследование, представлена в табл. 1.
К концу наблюдения из исследования выбыли 2 (3,3%) пациента по причине невозможности соблюдения протокола исследования. Эффективность оценивали в отношении пациентов, завершивших исследование. Коррекцию терапии осуществляли на 3-й и 14-й дни. Целевой ЧСС считали 60 уд/мин и менее.
В результате исследования установлено, что оба препарата оказывают статистически значимый пульс-урежающий эффект (p<0,05; табл. 2). Однако средняя доза бисопролола в группе А статистически значимо меньше и составила 6,63±3,0 мг, в группе С – 9,05±1,82 мг (p<0,05). В группе А монотерапию β-адреноблокаторами получали 26 (86,7%) человек, а в группе С – 22 (75,9%). Дополнительно назначить ивабрадин в группе А потребовалось 4 (13,3%) пациентам, а в группе С – 7 (24,1%; p>0,05). Средняя доза ивабрадина в группе А составила 5,0±0 мг, в группе С – 4,6±0,9 мг.
В фармакоэкономическом анализе для определения затрат была учтена только стоимость препаратов, так как в обеих группах проводились одинаковые лечебно-диагностические мероприятия. Для расчета средней стоимости используемых лекарственных средств анализировали цены 5 аптечных сетей Кирова по состоянию на 07.09.2015. Для каждого препарата был произведен расчет суточной дозы (табл. 3).
Первоначально для анализа затраты/эффективность в качестве критерия эффективности принимали достижение целевой ЧСС. Для этого провели расчет средней стоимости терапии за 6 нед. Так, общая стоимость пульс-урежающей терапии за 6 нед терапии составила в группе А 17 257,53 руб., в группе С — 18 790,18 руб. Число больных, которые достигли целевой ЧСС за 6 нед терапии, в группе А составило 26 (86,7%), в группе С – 23 (79,3%).
При проведении расчетов оказалось, что наиболее затратным является использование генерического бисопролола (коронал) по сравнению с оригинальным (конкор). Далее представлены расчеты отношения затраты/эффективность (cost/efficacy ratio — CER). CER A=17 257,53/26=663,75 руб.; CER С=18 790,18/23=816,96 руб.
Далее для анализа экономической эффективности пульс-урежающей терапии в качестве критерия эффективности принимали величину снижения ЧСС (∆ЧСС). За 6 нед терапии в группе А ЧСС уменьшилась с70,0±5,6 до 58,1±3,8 уд/мин (р<0,05), в группе С — с 70,21±6,24 до 59,24±3,03 уд/мин (р<0,05). Средняя стоимость 6-недельного лечения на 1 человека в группе А составила 575,25 руб., в группе С — 647,94 руб. Далее представлены расчеты отношения затраты/эффективность.
CER A=575,25/11,87=48,46 руб.; CER C=647,94/10,97= 59,06 руб. (рис. 1).
Таким образом, примененные оба варианта фармакоэкономического анализа затраты/эффективность по степени урежения ЧСС и по числу больных с положительным клиническим эффектом выявили, что оригинальный препарат оказался экономически более выгодным, чем генерик.
Для оценки прогноза, объема двигательной активности и адекватности медикаментозного лечения всем пациентам проводили нагрузочный тредмил-тест исходно и через 6 нед лечения (табл. 4).
В результате лечения у пациентов обеих групп отмечалось достоверное увеличение объема выполненной работы (p<0,05). Кроме того, статистически значимо увеличивалась продолжительность нагрузки, поскольку пациенты выполняли больший объем работы (p<0,05). В обеих группах зарегистрировано уменьшение времени восстановительного периода (p<0,05).
Также достоверно уменьшились максимальное САД и максимальная ЧСС в обеих группах по сравнению с исходными величинами, однако в группе оригинального препарата по сравнению с группой генерика максимальное САД и максимальная ЧСС при нагрузке были значительно меньше.
Одним из важных показателей в определении прогноза у пациента является объем выполненной работы (МЕТ). Именно объем выполненной работы отражает способность пациента переносить физическую нагрузку. По результатам исследования отмечается достоверное увеличение объема выполненной работы в обеих группах.
Для экономической оценки полученных данных мы рассчитали отношения затраты/эффективность для объема выполненной работы. Лучшее отношение затраты/эффективность в случае, когда мерой эффективности выступает увеличение объема выполненной работы, отмечено в группе А (рис. 2). Так, чтобы увеличить объем выполненной работы на 1%, в группе оригинального препарат необходимо затратить меньше средств, чем в группе генерика (12,93 руб. против 19,3 руб.).
Для дополнительной оценки экономической эффективности препаратов, несвязанных с ЧСС эффектами было рассчитано отношение затраты/эффективность для степени изменения общей продолжительности нагрузки и восстановительного периода, полученные по результатам нагрузочного тредмил-теста (табл. 5).
Согласно результатам, представленным в табл. 5, лучшее отношение затраты/эффективность как для общей продолжительности нагрузки, так и восстановительного периода, достигнуто в группе оригинального бисопролола. Так, для увеличения продолжительности нагрузки на 1% потребовалось затратить 28,38 руб., а для уменьшения восстановительного периода на 1% — 25,65 руб., что в 1,5 раза меньше, чем в группе, получавшей генерик.
Обсуждение
По результатам проведенного исследования оригинальный бисопролол (конкор) продемонстрировал более значимую клиническую и экономическую эффективность по сравнению с генериком коронал.
Согласно клиническим рекомендациям, у пациентов с ИБС стратегия терапии направлена на урежение ЧСС [9]. Очень длительное время не проводилось никаких крупных исследований по оценке влияния на прогноз у больных пульс-урежающих препаратов.
Скорее всего, именно недостаточная информированность служит причиной недооценки важности пульс-урежающих препаратов у пациентов с ИБС. Так, американскими и европейскими учеными была проанализирована база данных пациентов, участвовавших в исследовании INVEST.
Его результаты показывали, что у пациентов с ИБС и АГ повышение ЧСС существенно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Стоит отметить, что повышение риска наблюдается уже при ЧСС более 75 уд/мин, которая, как известно, по действующим критериям не квалифицируется как тахикардия [12].
Более низкая стоимость генериков обусловлена отсутствием затрат на изобретение препарата и проведение клинических исследований. Нередко компоненты генерических препаратов изготавливаются из сырья не очень высокого качества, что может повлиять на эффективность препарата и приводит к тому, что пациенты, используя генерик, не всегда получают желаемые результаты. Они вынуждены вновь обращаться к врачу, затрачивая средства бюджета, а врачи тем временем вынуждены назначать новые схемы лечения с использованием других препаратов.
Фармакоэкономический анализ позволяет сопоставить клинические результаты с затратами и выбрать более рациональные способы распределения средств, что является необходимым в условиях современной экономики.
Результаты, полученные в данном исследовании, свидетельствуют о том, что как оригинальный бисопролол, так и его генерик достоверно урежают ЧСС. Однако лучшие отношение затраты/эффективность продемонстрировал оригинальный препарат. Таким образом, несмотря на более высокую стоимость, оригинальный препарат является более экономичным для уменьшения риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
Заключение
По результатам данного исследования, оригинальный препарат и изучаемый генерик оказывают достоверный пульс-урежающий эффект. Оба препарата достоверно увеличивают адаптацию пациентов к физической нагрузке.
По данным фармакоэкономического исследования, оригинальный препарат экономически выгоднее по сравнению с генерическим как в отношении достижения целевой частоты сердечных сокращений, так и увеличения толерантности к физической нагрузке.
