В настоящее время практически во всех национальных и международных рекомендациях по лечению артериальной гипертензии — АГ (ESH/ESC, JNC, ISH/ASH, NICE, CHEP) констатируется, что у большинства пациентов систолическое артериальное давление — АД (САД) должно быть <140 мм рт.ст., а диастолическое АД (ДАД) < 90 мм рт.ст., так как нормализация АД чрезвычайно важна для профилактики сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Более того, публикации последнего времени обсуждают целесо-образность достижения и более жесткого контроля АД, ниже 130/80 мм рт.ст. [1—3].
Стало очевидным, что антигипертензивная монотерапия позволяет достичь целевых уровней АД < 140/90 мм рт.ст. только у приблизительно 20—25% пациентов, а большинству из них для достижения этого рекомендованного целевого уровня АД требуется комбинированная терапия, причем у 15—20% пациентов для нормализации АД требуется использование более 2 антигипертензивных препаратов [4].
Во всех перечисленных рекомендациях препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — АПФ или антагонисты рецепторов к ангиотензину II — АРА и антагонисты кальция), являются основными компонентами антигипертензивной терапии (АГТ) в режиме как монотерапии, так и комбинированного лечения [5]. При неэффективности этих комбинаций (ингибитор АПФ/АРА+антагонист кальция) в трехкомпонентной схеме лечения целесообразно использовать тиазидный диуретик не только с учетом его влияния на выведение натрия, но и в силу того, что без его применения нельзя в последующем говорить о резистентной АГ.
В последнее время внимание к трехкомпонентной АГТ существенно возросло в силу как ее воздействия на разные звенья патогенеза АГ, так и способности обеспечить лучший контроль АД [6—8].
Таким образом, комбинация с фиксированными дозами амлодипин 5 мг/индапамид 1,25 мг/периндоприл 5 мг — это комбинация, использующая синергетические эффекты каждого компонента в отношении защиты органов-мишеней при АГ, таких как сердце, почки, головной мозг и сосуды, в дополнение к снижению АД, представляется весьма перспективной для широкого круга пациентов с АГ и позволит решить важные клинические проблемы. Каждый препарат, входящий в эту комбинацию, имеет большую доказательную базу применения при АГ. Более того, комбинация периндоприл/индапамид продемонстрировала свою эффективность у больных с повторным инсультом [9], сахарным диабетом 2-го типа [10] и у пациентов с АГ старше 80 лет [11], а комбинация периндоприл/амлодипин была детально изучена у пациентов с АГ и высоким риском развития ССО [12].
Следует также учитывать сформировавшийся тренд обеспечения лучшей приверженности к лечению и его большей эффективности при использовании фиксированных комбинаций.
В этой связи было проведено исследование, цель которого — оценка эффективности и безопасности фиксированной комбинации амлодипин 5 мг/индапамид 1,25 мг/периндоприл 5 мг на протяжении 12 нед у пациентов с неконтролируемой АГ на фоне проводимой терапии (АГТ двумя препаратами, отличными от содержащихся в комбинации, при однократном приеме).
Материал и методы
Для реализации поставленной цели было проведено открытое 12-недельное исследование с применением фиксированной комбинации амлодипин 5 мг/индапамид 1,25 мг/периндоприл 5 мг (трипликсам, «Лаборатории Сервье», Франция) в одной таблетке у пациентов с неконтролируемой АГ (которая определяется как САД ≥140 и <160 мм рт.ст. и ДАД ≥90 и <100 мм рт.ст., и подтверждена на 2 разных визитах – отбора и включения). В исследование были включены мужчины и женщины любого этнического происхождения ≥18 лет с подтвержденной неконтролируемой АГ, получавшие двухкомпонентную АГТ с однократным дозированием, препаратами, отличными от используемых в комбинации ( амлодипин или индапамид, или периндоприл), без противопоказаний к лечению амлодипином, индапамидом или периндоприл.
Во время вводного периода (1-я неделя — Н) пациенты получали свою текущую терапию по поводу АГ. В период лечения (12 нед) пациенты получали фиксированную комбинацию амлодипина 5 мг/индапамида 1,25 мг/периндоприла 5 мг, принимаемую внутрь по 1 таблетке ежедневно перед завтраком.
В качестве критериев эффективности оценивали АД в положении пациента лежа на спине, измеренное с помощью тонометра OMRON, на всех визитах и на визите окончания исследования на одной и той же руке; долю пациентов с нормализовавшимся АД (САД <140 мм рт.ст. и ДАД <90 мм рт.ст.) и/или снижением САД на ≥20 мм рт.ст. и/или снижением ДАД ≥10 мм рт.ст. в сравнении с исходными значениями, оцененную на визите Н12.
Для оценки безопасности проводили полное лабораторное обследование, на включении и визите Н12: биохимический анализ крови (натрий, калий, хлориды, кальций, мочевая кислота, мочевина, креатинин, глюкоза натощак, общий белок, триглицериды, общий холестерин, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, γ-глутамилтранспептидаза), общий анализ крови (гемоглобин, гематокрит, эритроциты, нейтрофилы, базофилы, эозинофилы, лимфоциты, моноциты, лейкоциты и тромбоциты) и анализ мочи на протеинурию. На визите Н4 исследовали креатинин, клиренс креатинина, мочевую кислоту и калий сыворотки крови; на визитах Н4 и Н12 фиксировали рост и массу тела пациента; на каждом визите оценивали ортостатическую гипотензию и частоту сердечных сокращений.
Представлена описательная статистика для исхода исследования и анализа безопасности. Группой, использованной для основного анализа главной конечной точки, была группа полного анализа: основанная на принципе оценки всех включенных пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата и имеющих исходное и одно последующее значение офисного САД и ДАД, измеренных лежа, за период Н0—Н12. Для всех главных и дополнительных конечных точек оценивали эффект лечения, стандартную ошибку и 95% доверительный интервал.
Исследование было проведено в соответствии с правилами Качественной клинической практики.
Результаты
В исследование были включены 42 пациента (22 мужчины и 20 женщин) в возрасте 52,1±9,2 года (из них 42% старше 60 лет). Средний индекс массы тела составил 28,9±3,2 кг/м².
Сопутствующая терапия на момент включения, которую пациенты продолжали получать, за исключением препаратов для лечения эссенциальной АГ, состояла из липид-модифицирующих препаратов (33%) и антитромботических препаратов (16%).
Все пациенты имели на визите отбора эссенциальную АГ длительностью более 1 года. Другой медицинский анамнез включал дислипидемию 50%. Среди факторов риска наиболее распространенными были курение (у 19% пациентов) и избыточное употребление алкоголя (у 24%).
В соответствии с критериями включения все пациенты получали двухкомпонентную АГТ по поводу АГ до включения в исследование, главным образом, это препараты, воздействующие на ренин-ангиотензин-альдестероновую систему (94%), и диуретики (63%).
Средняя продолжительность терапии составила 85±15 дней за период Н0—Н12 в группе полного анализа. Средняя приверженность лечению была хорошей: 98±6%.
Антигипертензивная эффективность. При оценке влияния терапии на главную конечную точку (офисное САД/ДАД лежа за период Н0—Н12) были выявлены изменения, представленные в таблице.
Ответ на гипотензивную терапию препаратом исследования наблюдался у 90% пациентов.
Схожие закономерности были выявлены при анализе влияния терапии на дополнительные конечные точки.
Снижение офисного САД/ДАД было достигнуто уже на визите Н4 и поддерживалось до визита Н8, в группе полного анализа:
- Н4: САД = –20,1±9,7 мм рт.ст. и ДАД = –15,8±7,9 мм рт.ст.
- Н8: САД = –21,8±10,6 мм рт.ст. и ДАД = –16,1±7,9 мм рт.ст.
Высокая частота ответа наблюдалась уже на визите Н4 (90%) и поддерживалась до визита Н12 (91%).
Высокая доля пациентов с достижением целевого АД, измеренного лежа, была отмечена уже на визите Н4 (89%) и поддерживалась до визита Н12 (85%): Н12: 81,1%.
Снижение офисного САД/ДАД, измеренного в положении стоя через 3 мин после перехода в вертикальное положение, наблюдалось от исходного до измеренного значения на визитах Н4, Н8 и Н12.
Анализ безопасности проводился у всех пациентов, которые приняли хотя бы одну дозу препарата.
Новым нежелательным явлением, наиболее часто зарегистрированным на фоне приема комбинированного препарата амлодипин/индапамид/периндоприл, была гипокалиемия — 2,7%.
При этом артериальная гипотензия, гиперкалиемия, периферические отеки или кашель не зарегистрированы. Ни у одного пациента не отмечено симптоматической ортостатической гипотензии.
Обсуждение
Проведенное исследование АГТ с использованием фиксированной комбинации амлодипин/индапамид/периндоприл показало снижение САД более чем на 20 мм рт.ст. через 4 и 12 нед приема. Этот режим терапии обеспечивает высокую частоту ответа у 9 из 10 пациентов, принимавших препарат при среднем исходном АД выше целевого уровня 140/90 мм рт.ст. Необходимо отметить, что в соответствии с дизайном исследования до включения в него все пациенты находились на двухкомпонентной АГТ, которая не привела к адекватному контролю АД, а применение трехкомпонентной АГТ с использованием антагониста кальция (амлодипин), диуретика (индапамид) и ингибитора АПФ (периндоприл), в средних терапевтических дозах позволило достичь целевого АД у большинства пациентов этой группы.
Трехкомпонентная схема лечения продемонстрировала хорошую переносимость и высокую безопасность. Зарегистрированные в ходе исследования нежелательные явления согласуются с известным профилем безопасности каждого из компонентов (амлодипина, индапамида и периндоприла).
Схожие результаты применения трехкомпонентной АГТ с использованием комбинации амлодипин/индапамид/ периндоприл были получены в исследовании PIANIST [13], но при использовании более высоких доз компонентов комбинации. Целевое АД в этом исследовании также было достигнуто более чем у 80% пациентов, принимавших до этого комбинацию из двух антигипертензивных препаратов.
Следовательно, можно констатировать, что «раннее» использование трехкомпонентной схемы лечения с применением фиксированной комбинации амлодипин/индапамид/периндоприл позволяет уже через 4 нед получить выраженный гипотензивный эффект и в течение последующих 3 мес достичь целевого уровня АД у большинства пациентов с предшествующей неэффективной моно- и двухкомпонентной АГТ. Это представляется клинически важным, поскольку позволяет преодолеть «инертность» врача в коррекции АГТ, что считается необходимым для достижения целевого АД и снижения риска развития ССО [14—16].
Кроме того, использование фиксированной комбинации амлодипин/индапамид/периндоприл дает возможность повысить приверженность пациентов к проводимой АГТ, что также может способствовать лучшему контролю АД и снижению риска развития ССО [17—22].
Выводы
- Достоверное снижение систолического и диастолического артериального давления у пациентов, не достигших целевого артериального давления ниже 140/90 мм рт.ст. на фоне предшествующей антигипертензивной терапии, при использовании фиксированной комбинации амлодипин/индапамид/ периндоприл (трипликсам) отмечается уже через 1 мес лечения и поддерживается в течение 3 мес.
- Фиксированная комбинация амлодипин/индапамид/ периндоприл имеет отличный профиль безопасности, включая низкий риск развития артериальной гипотензии, гипокалиемии, периферических отеков, кашля и симптоматической ортостатической гипотензии.
