Взаимоотношения дисфункции почек и изменений сердечно-сосудистой системы носят многогранный характер и выстраиваются по типу обратной связи [1]. С одной стороны, почка может выступать как орган-мишень для действия большинства известных факторов, связанных с изменениями сердечно-сосудистой системы, с другой — активно вмешиваться в формирование системных метаболических и сосудистых патологических процессов [1—3].
Увеличение числа больных с патологией почек в последние годы происходит за счет их вторичного поражения в рамках сахарного диабета (СД) и артериальной гипертензии (АГ). Сочетание СД и АГ в десятки раз повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений и терминальной стадии почечной недостаточности по сравнению с пациентами без АГ [4—13].
При назначении антигипертензивной терапии больным с АГ и СД 2-го типа необходимо мониторировать состояние сердца и почек. Нерешенным остается вопрос о том, какие показатели являются наиболее информативными и доступными для использования в реальной клинической практике [3, 14, 15].
Важно учитывать метаболические нарушения, характерные для больных АГ и СД 2-го типа, и их роль в ухудшении морфофункционального состояния сердца и почек. Ведущими метаболическими нарушениями являются изменения углеводного и липидного обмена, а интегративный показатель состояния этих нарушений — инсулинорезистентность (ИР) [16]. Таким образом, ИР — это основное патогенетическое звено в прогрессировании нарушения структуры и функции сердца и почек у больных АГ и СД 2-го типа [16].
ИР запускает системные и местные (органные и тканевые) вазоконстрикторные реакции и способствует развитию дисфункции эндотелия. Это усиливает нарушения местного коронарного и почечного кровообращения в результате сдвига динамического равновесия между ведущими вазомодуляторами — NO и эндотелином-1 с преобладанием эффектов последнего [17].
ИР реализует еще один феномен — липидотоксичность [18]. Избыток жирных кислот в условиях накопления триглицеридов (ТГ) в паренхиматозных клетках целого ряда тканей, включая кардиомиоциты, почечный эпителий, приводит к хронической дисфункции клеток вследствие их повреждения [19]. В почках метаболиты ТГ (керамиды и диацилглицеролы) вызывают и усугубляют повреждение гломерулярного и канальцевого аппарата, что ведет к развитию альбуминурии и протеинурии как результату функциональной перегрузки мембран нефронов липидами, возникновению и прогрессированию нефропатии.
Результаты изучения прогноза хронической болезни почек (ХБП) продемонстрировали достоверную и самостоятельную связь расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и альбуминурии с общей и сердечно-сосудистой смертностью, прогрессированием ХБП и риском острого повреждения почек [20, 21].
Цель исследования — изучить возможности кардио- и нефропротекции 6-месячной комбинированной антигипертензивной терапии лизиноприлом и амлодипином у больных АГ и СД 2-го типа.
Материал и методы
Работа выполнена в дизайне открытого проспективного неконтролируемого исследования: включены 30 больных АГ II—III стадии с ХБП II—III стадии в сочетании с СД 2-го типа, в возрасте 40—65 лет. Клинико-демографическая характеристика больных представлена в таблице 1. У всех пациентов, принимавших антигипертензивные препараты до включения в исследование, не были достигнуты целевые значения АД (менее 140/85 мм рт. ст.) [15]. За 5—7 дней до включения в исследование больным отменяли антигипертензивные препараты («отмывочный период»). Пациентам назначалась комбинированная антигипертензивная терапия амлодипином 6,0±0,4 мг/сут и лизиноприлом 12,0±0,9 мг/сут (экватор, «Gedeon Richter», Венгрия), была продолжена ранее назначенная гиполипидемическая терапия аторвастатином 17,0±0,9 мг/сут, а также комбинированная сахароснижающая терапия метформином 1100 мг/сут и гликлазидом 80 мг/сут в течение 24 нед.
Обследование включало оценку общего состояния, измерение по стандартной методике артериального давления (АД) на обеих руках в положении пациента сидя, антропометрию с расчетом индекса массы тела (ИМТ). Всем больным проводили суточное мониторирование АД (СМАД) портативным аппаратом ABPM «Meditech 04») с оценкой средних значений систолического АД (САД среднее) и диастолического АД (ДАД среднее), вариабельности САД (ВСАД), вариабельности ДАД (ВДАД) за 24 ч (норма ВСАД <15,2 мм рт.ст., ВДАД <12,3 мм рт.ст.), величины утреннего подъема (ВУП) САД и ДАД, скорости утреннего подъема (СУП) САД и ДАД, суточного индекса (СИ). Использовали традиционные критерии определения выраженности двухфазного ритма суточной кривой: диппер при величине СИ 10—20% (норма), нон-диппер — СИ 0—10% (недостаточное ночное снижение АД), овер-диппер — СИ >20% (чрезмерное снижение АД ночью), найт-пикер — СИ<0 (ночная гипертензия) [22].
При проведении эхокардиографии оценивали наличие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), выраженность его систолической и диастолической дисфункции [23, 24].
Функциональное состояние почек изучали путем определения протеинурии колориметрическим методом с помощью наборов Белок-ПГК-Ново на биохимическом анализаторе Роки; экскреции альбумина с мочой по отношению альбумин/креатинин в утренней порции мочи методом твердофазного иммунометрического анализа сэндвичевого типа с помощью наборов NycoCard Микроальбумин на аппарате NycoCard II; креатинина крови методом Яффе при помощи колориметра фотоэлектрического концентрационного КФК-2-УХЛ 4.2 и набора реактивов PLIVA-Lachema a.s. с расчетом СКФ по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration) [25].
Проводили оценку сочетанного риска прогрессирования ХБП и развития ССО в зависимости от СКФ и альбуминурии [14].
Уровень глюкозы в венозной крови натощак исследовали унифицированным колориметрическим глюкозооксидазным методом с помощью наборов «Lachema». Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) определяли методом боратного аффинного анализа с помощью наборов NycoCard HbA1c. Липидный состав крови оценивали ферментативным методом с помощью наборов Assel на биохимическом анализаторе Liasys с расчетом индекса атерогенности. Концентрацию базального инсулина определяли методом иммуноферментного анализа с помощью наборов DRG на биохимическом анализаторе Униплан.
ИР оценивали косвенными методами, представляющими собой математические модели в виде различных индексов, характеризующих чувствительность тканей к инсулину [26]. Применяли расчетный индекс HOMA-IR, отношение ТГ к холестерину (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛВП) и метаболический индекс с использованием показателей углеводного и липидного обмена [26]. На основании полученных результатов определяли наличие ИР при значении индекса HOMA-IR более 2 усл. ед., индекса соотношения ТГ к ХС ЛВП более 1,37 усл. ед. и метаболического индекса, равного 7 усл. ед. или более [26].
Обработку данных исследования проводили методами параметрической и непараметрической статистики. Использовали пакет статистических программ Microsoft Office Excel 2007. Данные представлены в виде M±m, где M — среднее значение, m — ошибка среднего. Для оценки достоверности различий между показателями использовали критерий t Стьюдента, точный метод Фишера. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.
Исследование проведено в соответствии с руководящими принципами Закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 №61 и принципами «Надлежащей клинической практики» (Good Clinical Practice).
Результаты
На фоне длительной терапии лизиноприлом в комбинации с амлодипином у 100% больных были достигнуты целевые уровни АД. Уровень офисного САД снизился на 21,5% (p<0,05), а офисного ДАД — на 10,9% (p<0,05; см. табл. 1).
По данным СМАД (табл. 2), через 24 нед лечения лизиноприлом и амлодипином выявлены достоверные снижение САД среднее (на 15,6%), ДАД среднее (на 16,2%), ВСАД сутки (на 15,8%), ВУП САД (на 41,8%), ВУП ДАД (на 41,8%), СУП САД (на 74,1%) и СУП ДАД (на 65,8%) по сравнению с исходными значениями. Статистически значимо уменьшился процент больных с повышенной ВСАД сутки (76,7% исходно vs 40,0% после лечения, Δ%= –36,7) и ВДАД сутки (70,0% исходно vs 46,7% после лечения, Δ%= –23,3).На фоне длительной терапии лизиноприлом в комбинации с амлодипином отмечено достоверное уменьшение ИММЛЖ на 8% (табл. 3).
Через 24 нед комбинированной терапии лизиноприлом и амлодипином выявлено статистически значимое снижение протеинурии на 58% и альбуминурии на 43,6%. Обращает внимание рост СКФ (CKD EPI) на 8,3% (p>0,05; табл. 4).
Лечение комбинацией лизиноприла и амлодипина в течение 6 мес привело к перераспределению больных по оценке сочетанного риска прогрессирования ХБП и ССО: 50% пациентов перешли в группу умеренного риска за счет уменьшения числа больных с высоким и очень высоким риском на 36,7 и 13,4% соответственно (p<0,001; табл. 5).
Терапия лизиноприлом и амлодипином в течение 24 нед достоверно улучшала метаболические показатели при условии выполнения рекомендаций по соблюдению низкокалорийной диеты. Так, статистически значимо улучшились параметры углеводного и липидного обмена: отмечено уменьшение уровня глюкозы в крови натощак на 22,1% (с 9,5±0,6 до 7,4±0,3 ммоль/л через 24 нед лечения), общего ХС на 8,8% (с 5,68±0,15 до 5,18±0,13 ммоль/л), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП) на 15% (с 3,54±0,15 до 3,01±0,13 ммоль/л) и ТГ в сыворотке крови на 4,4% (с 2,25±0,09 до 2,15±0,1 ммоль/л). На фоне длительного лечения лизиноприлом в комбинации с амлодипином на 32,7% уменьшился метаболический индекс (с 19,6±2,4 до 13,2±1,5 усл. ед. через 24 нед лечения; p<0,05), характеризующий выраженность ИР (табл. 6).
Обнаружены статистически значимые корреляции между ИР и поражением сердца, почек, а также между индексом HOMA-IR и параметрами СМАД: уровнем САД среднее (r=0,24), ВСАД сутки (r=0,55), СИ САД (r=–0,53) и СИ ДАД (r=–0,58); альбуминурией (r=0,34), между индексом ТГ/ХС ЛВП и САД среднее (r=0,37), СИ САД (r=–0,31) и СИ ДАД (r=–0,29); альбуминурией (r= 0,46), СКФ (CKD EPI, r=–0,56), между метаболическим индексом и САД среднее (r=0,43), СИ ДАД (r=–0,26); альбуминурией (r=0,29), СКФ (CKD EPI, r=–0,66).
Обсуждение
Полученные результаты указывают на высокую антигипертензивную эффективность и метаболическую нейтральность комбинированной терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента лизиноприлом и антагонистом кальция амлодипином у больных АГ в сочетании с СД 2-го типа.
Комбинация лизиноприла и амлодипина обладает выраженными кардио- и нефропротективными свойствами. Так, 24-недельная терапия лизиноприлом и амлодипином достоверно улучшала не только уровни офисного САД и ДАД, но и суточный профиль АД в изучаемой группе пациентов. Для лиц с АГ и СД 2-го типа важно достоверное снижение процента пациентов с повышенными значениями ВСАД сутки и ВДАД в сутки, так как превышение нормальных величин вариабельности АД приводит к поражению левого желудочка, почек и сосудов [27]. Недостаточное снижение АД ночью нарушает ротационные механизмы и геометрию левого желудочка [28, 29]. Статистически значимое снижение СУП САД и СУП ДАД, а также ВУП САД и ВУП ДАД свидетельствует об уменьшении риска развития сердечно-сосудистых осложнений в ранние утренние часы [30].
Длительное лечение лизиноприлом в комбинации с амлодипином достоверно уменьшало ИММЛЖ и снижало выраженность ГЛЖ — маркера поражения сердца, а также не ухудшало систолическую и диастолическую функции сердца.
Комбинированная терапия лизиноприлом и амлодипином в течение 6 мес улучшала функциональное состояние почек: выявлено статистически значимое снижение протеинурии и альбуминурии у больных АГ в сочетании с СД 2-го типа [31].
На фоне лечения лизиноприлом в комбинации с амлодипином через 24 нед отмечен рост СКФ на 8,3%. СКФ относят к умеренно чувствительным к терапии, очень медленно меняющимся (в течение нескольких лет) параметрам. Данный нефропротекторный эффект терапии, по нашему мнению, является наиболее важным почечным предиктором долгосрочного прогноза развития сердечно-сосудистых осложнений и терминальной стадии почечной недостаточности, так как СКФ характеризует не только функцию клубочков, но и состояние нефрона в целом и является отражением сохранения массы действующих нефронов [31].
Снижение риска прогрессирования ХБП и ССО через 24 нед комбинированной антигипертензивной терапии было сопряжено с улучшением метаболических показателей у больных АГ и СД 2-го типа с ИР. Длительное лечение лизиноприлом в комбинации с амлодипином не оказывало негативного влияния на параметры углеводного и липидного обмена. Результаты свидетельствуют о статистически значимом уменьшении метаболического индекса, что подтверждает снижение выраженности ИР у больных АГ и СД-2 на фоне терапии лизиноприлом в комбинации с амлодипином [29].
Заключение
Длительная комбинированная терапия лизиноприлом и амлодипином (экватор) полностью удовлетворяет современным требованиям к антигипертензивной терапии — приводит к достоверному снижению риска прогрессирования ХБП и развития ССО и является метаболически нейтральной. Уменьшение риска прогрессирования ХБП и развития ССО связано с кардио- и нефропротекторным действием комбинации лизиноприла и амлодипина, а также со снижением негативного влияния инсулинорезистентности у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа.
