В настоящее время влияние показателей эластичности сосудов различного калибра на выживаемость и риск развития сердечно-сосудистых осложнений при артериальной гипертензии (АГ) можно считать доказанным [1]. Кроме того, выявлены существенные различия между классами антигипертензивных препаратов и их отдельными представителями по влиянию на этот показатель [2—9]. В исследованиях CAFÉ [10], EXPLOR [11], J-CORE [12] выявлено достоверно более выраженное положительное влияние комбинаций периндоприл+амлодипин, валсартан+амлодипин и олмесартан+азелнидипин на центральное систолическое артериальное давление (САД), чем у комбинаций атенолол+бендрофлуметиазид, атенолол+амлодипин и олмесартан+гидрохлоротиазид. Более того, в исследовании ASCOT более выраженное положительное влияние на конечные точки комбинации периндоприл+амлодипин по сравнению с комбинацией атенолол+гидрохлоротиазид в значительной мере связали с их различным влиянием на показатели эластичности (индекс аугментации — ИА, центральное систолическое и пульсовое давление) крупных сосудов [13, 14]. При одинаковом достигнутом уровне АД меньшая смертность наблюдалась у пациентов с АГ при улучшении эластичности артерий (оценивалась скорость распространения пульсовой волны — СРПВ) [14].
В этой связи представляется практически важным найти оптимальную комбинацию антигипертензивных препаратов для обеспечения более выраженной ангиопротекции у пациентов с АГ.
Целью исследования «Оптимизация ангиопротекции пресТАНсом у пациентов с артериальной Гипертензией и высОкой скоростью пульсовой волны» (ТАНГО) стала оценка возможности фиксированной комбинации периндоприл+амлодипин (престанс, оригинальный препарат, Сервье) в достижении дополнительной ангиопротекции у пациентов с АГ, имеющих СРПВ выше нормы, и на фоне предшествующей комбинированной антигипертензивной терапии (АГТ).
Материал и методы
Задачей исследования была оценка изменений показателей, характеризующих эластичность сосудов различного калибра (СРПВ, индекс отраженной волны (ИА), центральное АД, толщина интимы—медии, потокзависимая вазодилатация), при переводе пациентов с других антигипертензивных комбинаций на фиксированную комбинацию периндоприл+амлодипин. Целевым считалось АД <149/90 мм рт.ст. Исследование было открытым многоцентровым неконтролируемым наблюдательным.
В исследование включали пациентов, удовлетворяющих всем следующим критериям: возраст от 18 до 60 лет, предшествующая комбинированная АГТ продолжительностью не менее 3 мес, СРПВ выше нормы, стандартизированной по возрасту; подписание информированного согласия пациента на участие в исследовании.
В исследование не могли быть включены пациенты, удовлетворяющие хотя бы одному из следующих критериев: повышенная чувствительность к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторам рецепторов ангиотензина (БРА), антагонистам кальция (АК) и гидрохлоротиазиду; нестабильная стенокардия, перенесенный инфаркт миокарда давностью менее 1 мес, кардиогенный шок, клинически значимый аортальный стеноз; сердечная недостаточность в стадии декомпенсации; АГ тяжелой степени (АД выше 170/100 мм рт.ст.), при которой требуется трехкомпонентная комбинированная АГТ, тяжелые сопутствующие заболевания; злоупотребление алкоголем, выраженные нарушения функции почек (уровень креатинина в крови в 2 раза выше верхней границы нормы), печени (активность аланин- и аспартатаминотрансфераз в крови в 2 раза выше верхней границы нормы); злокачественные новообразования; беременность или лактация; неспособность понять суть программы и дать обоснованное согласие на участие в ней.
В исследование были включены 80 пациентов (46 мужчин и 34 женщины, средний возраст 50,2±9,7 года, индекс массы тела 29,9±4,0 кг/м2), разделенных на следующие 4 равные по численности группы (по 20 человек в каждой) в зависимости от предшествующей комбинированной АГТ: 1-я — ингибиторы АПФ и диуретики; 2-я — АПФ и АК, 3-я — БРА и диуретики, 4-я — БРА и АК.
В ходе исследования было предусмотрено 5 визитов пациента к врачу: В1 — визит включения, В2, В3, В4, В5 — контрольные визиты через 2, 4, 12 и 24 нед после визита включения. На первом визите вся предшествующая АГТ отменялась и пациенту назначали фиксированную комбинацию периндоприл 10 мг+амлодипин 5 мг. В ходе исследования врач имел возможность усилить АГТ, назначив фиксированную комбинацию периндоприл 10 мг+амлодипин 10 мг. Продолжительность лечения с применением фиксированной комбинации периндоприл+амлодипин для каждого пациента составляла 24 нед.
Всем пациентам исходно и после курсовой терапии проводили суточное мониторирование АД (СМАД), исследование эластичности сосудистой стенки, эхокардиографию и лабораторное обследование.
СМАД проводили на аппарате SpaceLabs 90207. В дневные и вечерние часы (с 7 до 23 ч) измерения производили каждые 15 мин, в ночные часы (с 23 до 7 ч) — каждые 30 мин. Использовали специальную манжету для измерения АД у пациентов с избыточной массой тела.
СРПВ измеряли с помощью компьютеризированного устройства Colson. ИА и центральное давление в аорте определяли на приборе Sphygmocor [15, 16].
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета статистических программ BMDP. Непрерывные количественные исходные и демографические признаки были протестированы с помощью простого критерия t для независимых выборок. В случае распределения значений признака, отличного от нормального, был использован критерий Манна—Уитни. Для качественных признаков был применен либо точный критерий Фишера, либо критерий χ2, в зависимости от количества наблюдений в каждой ячейке таблицы сопряженности. Данные представлены в виде M±m, где М — среднее, m — стандартная ошибка. Для выявления достоверности изменений до и после лечения использовали парный критерий t Стьюдента.
Результаты
Клинико-демографические характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в табл. 1. Как видно из представленных данных, по основным показателям сравниваемые группы достоверно не различались между собой.
Исходная терапия представлена в табл. 2.
В табл. 3 отражена динамика достижения целевого АД во всех группах после перевода пациентов на фиксированную комбинацию периндоприл+амлодипин, а в табл. 4 – число пациентов на каждом визите, которым требовалось назначение максимальной дозировки периндоприл 10 мг+амлодипин 10 мг.
Как видно из представленных данных, уже через 1 мес после перевода пациентов на фиксированную комбинацию периндоприл+амлодипин у 84% было достигнуто целевое АД, при этом использование максимальной дозы потребовалось в группах, получавших ингибитор АПФ+диуретик — 35%, ингибитор АПФ+АК — 70%, БРА+диуретик — 45% и БРА+АК — 80% пациентов.
По данным измерений офисного АД (табл. 5; см. рисунок), после перевода пациентов с комбинаций ингибитор АПФ+диуретик, ингибитор АПФ+АК, БРА+диуретик и БРА+АК на фиксированную комбинацию периндоприл+амлодипин наблюдалось снижение соответственно САД на 17,5, 15,6, 15,6 и 15,5% и ДАД на 17,7, 14,6, 12,9 и 13,8% (p<0,01 для всех сравнений с исходным значением).
По данным СМАД, после перевода пациентов с двухкомпонентной терапии ингибитор АПФ+диуретик, ингибитор АПФ+АК, БРА+диуретик и БРА+АК на фиксированную комбинацию периндоприл+амлодипин наблюдалось снижение соответственно САД на 12,2, 12,4, 11,3 и 12,6% и ДАД на 14,3, 11,1, 8,9 и 12,6% (p<0,01 для всех сравнений с исходным значением). При этом во всех группах перевод на фиксированную комбинацию сопровождался достоверным уменьшением вариабельности АД (табл. 6).
Частота достижения целевого АД <140/90 мм рт.ст. у пациентов различных групп исследования к моменту завершающего визита приведена в табл. 7. Очевидно, что как минимум у 9 из 10 пациентов независимо от исходной терапии после перевода на фиксированную комбинацию периндоприл+амлодипин удалось достичь целевого АД.
В табл. 8 представлена динамика показателей, характеризующих состояние сосудов эластичного, мышечного типа и амортизирующих сосудов после перевода пациентов на фиксированную комбинацию периндоприл+амлодипин. Перевод пациентов с комбинаций ингибитор АПФ+диуретик, ингибитор АПФ+АК, БРА+диуретик и БРА+АК на фиксированную комбинацию периндоприл+амлодипин обеспечил снижение СРПВ на 25,2, 21,6, 23,1 и 23%, ИА — на 43,4, 48,9, 41,5 и 38,3%, центрального САД на 16,1, 15,5, 14,4 и 15,2%, центрального ДАД на 15,1, 13,8, 13,8 и 18% соответственно (p<0,01 для всех сравнений с исходным значением). Во всех группах перевод на фиксированную комбинацию не приводил к достоверному уменьшению толщины интимы—медии, а достоверное увеличение лодыжечно-плечевого индекса отмечено только в группах пациентов, исходно получавших комбинацию ингибитор АПФ+АК и БРА+АК.
После перевода пациентов с двухкомпонентной терапии ингибитор АПФ+диуретик, ингибитор АПФ+АК, БРА+диуретик и БРА+АК на фиксированную комбинацию периндоприл+амлодипин наблюдалось снижение уровня общего холестерина соответственно на 7, 10, 6 и 9% (кроме 1-й группы, p<0,01). При переводе с комбинации ингибитор АПФ+АК на фиксированную комбинацию периндоприл+амлодипин было отмечено повышение уровня липопротеидов высокой плотности на 7%, снижение уровня триглицеридов на 11% и липопротеидов низкой плотности на 19% (p<0,01 для всех сравнений с исходным значением). Во всех группах после перевода на фиксированную комбинацию отмечена положительная динамика исследуемых биохимических показателей, однако она не была статистически значимой (табл. 9).
Клинически важными представляются уменьшение ИМТ и улучшение антропометрических показателей после перевода пациентов на фиксированную комбинацию периндоприл+амлодипин (табл. 10). В ходе исследования у пациентов, переведенных на фиксированную комбинацию периндоприл+амлодипин, не было отмечено никаких нежелательных явлений, что свидетельствует о хорошей переносимости терапии.
Обсуждение
Обеспечение ангиопротекции у пациентов с АГ — одна из важных задач АГТ [1], что подтверждается началом крупного исследования The LOW CBP study (Targeted LOWering of Central Blood Pressure in patients with hypertension: a randomised controlled trial). Показано, что ингибиторы АПФ оказывают более выраженное влияние на ИА, центральное САД, жесткость аортальной стенки по сравнению с сартанами и АК, которые оказываются более эффективными, чем β-адреноблокаторы и диуретики [17]. Установлено также, что комбинации периндоприл+амлодипин, валсартан+амлодипин, азелнидипин+олмесартан оказывают более выраженное положительное влияние на показатели эластичности аорты, чем комбинации атенолол+гидрохлоротиазид, атенолол+амлодипин, олмесартан+гидрохлоротиазид [10—12]. В связи с этим представляется актуальным оценить возможность дополнительной ангиопротекции при использовании фиксированной комбинации периндоприл+амлодипин у пациентов с АГ, находящихся на двухкомпонентной АГТ.
Прежде всего необходимо отметить, что перевод с комбинаций ингибитор АПФ+диуретик, ингибитор АПФ+АК, БРА+диуретик и БРА+АК, на терапии которыми пациенты находились не менее 3 мес, на фиксированную комбинацию периндоприл+амлодипин уже через 1 мес обеспечил достижение целевого АД у 8 из 10 пациентов, а к концу исследования у 9 из 10 пациентов.
Для достижения этой цели максимальная дозировка фиксированной комбинации периндоприл+амлодпин 10/10 мг в конце исследования использовалась у 45, 70, 45 и 80% из групп пациентов, которые прежде получали ингибитор АПФ+диуретик, ингибитор АПФ+АК, БРА+диуретик и БРА+АК, соответственно. Снижение АД было подтверждено данными СМАД, причем во всех группах отмечено положительное влияние на вариабельность АД фиксированной комбинации периндоприл+амлодипин.
Улучшение контроля АД в случае применения фиксированной комбинации периндоприл+амлодипин сопровождалось выраженными положительными изменениями показателей, характеризующих эластичность сосудистой стенки (СРПВ, центральное АД, ИА) независимо от исходной терапии. Наиболее простым объяснением этих улучшений является снижение и достижение целевого АД, однако альтернативой может быть само первоначальное улучшение эластичности сосудов, которое и привело к снижению АД. Важен другой факт — большее снижение центрального САД по сравнению с периферическим АД при переводе пациентов с двухкомпонентной терапии ингибитор АПФ+диуретик, ингибитор АПФ+АК, БРА+диуретик и БРА+АК на фиксированную комбинацию периндоприл+амлодипин, которое составило 16,1% против 12,2%, 15,5% против 12,4%, 14,4% против 11,3% и 15,2% против 12,6% соответственно. Обращает внимание, что во всех группах снижение центрального АД было более выраженным на фоне практически одинакового снижения периферического АД, что согласуется с результатами ряда исследований [3, 10, 18].
Необходимо также отметить уменьшение ИМТ, ОТ, ОБ и улучшение показателей липидного обмена после перевода пациентов на фиксированную комбинацию периндоприл+амлодипин.
По-видимому, именно наличие периндоприла в составе фиксированной комбинации обусловливает как ее бо'льшую антигипертензивную активность [19, 20], так и ангиопротекцию [21—25].
Кроме того, периндоприл положительно влияет на уровень адипонектина и лептина, превосходя при этом другие ингибиторы АПФ, что не только является важным с позиции улучшения жирового обмена, но и служит дополнительным фактором ангиопротекции [20—22]. Необходимо также отметить уменьшение ИМТ и улучшение других антропометрических показателей после перевода пациентов на фиксированную комбинацию периндоприл+амлодипин.
Максимальная среди всех ингибиторов АПФ, использованных в исследовании, липофильность периндоприла обеспечивает в наибольшей степени подавление гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, снижение продукции проатерогенных адипокинов и воспаления [22, 23].
Таким образом, можно констатировать, что перевод пациентов с комбинаций ингибитор АПФ+диуретик, ингибитор АПФ+АК, БРА+диуретик и БРА+АК на фиксированную комбинацию периндоприл+амлодипин позволяет обеспечить более выраженный контроль АД и ангиопротекцию при высокой переносимости терапии.
Выводы
Перевод пациентов на фиксированную комбинацию периндоприл+амлодипин (престанс) с комбинаций ингибитор ангиотензинпревращающего фермента+диуретик, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента+антагонист кальция, блокатор рецепторов ангиотензина II+диуретик и блокатор рецепторов ангиотензина II+антагонист кальция:
- обеспечивает более выраженный контроль артериального давления через 1 мес и достижение целевого артериального давления через 6 мес лечения;
- обеспечивает улучшение показателей эластичности сосудов;
- способствует снижению индекса массы тела и улучшению показателей липидного обмена.
