За два последних десятилетия благодаря развитию васкулярной биологии улучшилось понимание роли эндотелия в развитии атеросклероза. В настоящее время эндотелий рассматривается не просто как разделитель между тканью и кровью [1], а как аутокринный, паракринный, эндокринный орган, выстилающий сосуды и занимающий около 700 м2. Эндотелий выполняет огромное количество функций, главная из которых, — сосудистый гомеостаз. Кроме того, он также оказывает вазодилатирующее, противовоспалительное, антикоагулянтное, профибринолитическое, антитромботическое и антигипертрофическое действия [2].
Распространенность дисфункции эндотелия (ДЭ) у лиц без ишемической болезни сердца достигает 33% [3]. Чем больше факторов риска у индивида, тем более выражена ДЭ [4].
Нарушение функции эндотелия способствует развитию целого ряда изменений, растянутых во времени, клиническим выражением которых является атеросклероз [1].
Использование различных инвазивных методов диагностики ДЭ позволяет с большой точностью констатировать развитие данного нарушения и риск развития атеросклероза, однако они неприменимы на популяционном уровне. В последнее десятилетие появилось несколько недорогих и простых в обращении приборов, которые могут применяться для неинвазивной диагностики ДЭ. Механизм их действия основан на регистрации пульсовой волны до и после проведения окклюзионной пробы с помощью фотоплетизмографии [5]. Благодаря этому становится возможным популяционное изучение показателей функции эндотелия.
Таким образом, ДЭ является предиктором развития атеросклероза и связанных с ним болезней. Уменьшение выраженности ДЭ, возможно, могло бы замедлить развитие атеросклероза. Однако такие исследования немногочисленны, а методы фармакологической коррекции ДЭ все еще не разработаны [1, 6—8].
Наиболее перспективными препаратами для уменьшения выраженности ДЭ крупных артерий являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА); блокаторы кальциевых каналов (БКК), в меньшей степени – статины и небиволол — для ДЭ микроциркуляторного русла [9—11].
В Рязанском регионе частота ДЭ у лиц трудоспособного возраста (25—64 года), как было установлено в исследовании МЕРИДИАН-РО, составила 52,4% у мужчин и 51,2% у женщин. При этом ДЭ крупных артерий и капилляров имелась у 26% лиц мужского пола и 13,1% женского [12]. Такая высокая распространенность ДЭ обоих типов свидетельствует о необходимости использования для ее фармакологической коррекции комбинированной терапии. Ее мишенями должны стать как крупные сосуды, так и капилляры. Для этой цели наиболее перспективным представляется использование фиксированных комбинаций, поскольку они увеличивают приверженность терапии и при постоянном приеме могут снижать количество нежелательных явлений. Одной из таких комбинаций является периндоприла аргинин (престанс, «Лаборатории Сервье», Франция)+амлодипин.
Целью исследования была оценка возможности фиксированной комбинации периндоприла аргинин+амлодипин в коррекции ДЭ у лиц с артериальной гипертензией (АГ).
Материал и методы
Исследование НИКОМАХ («ЭффективНость и переносИмость престанса у пациентов с неКОнтролируеМой Артериальной гипертензией в условияХ поликлинической практики») было частью исследования МЕРИДИАН-РО, проведенного в 2011—2012 гг. и включившего лиц трудоспособного возраста (25—64 года) [13]. В нем была выделена подгруппа пациентов с АГ и ДЭ, которым предлагалось участие в исследовании НИКОМАХ.
Исследование НИКОМАХ проводилось в соответствии с протоколом исследования, который был утвержден этическим комитетом и соответствовал принципам Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации и стандартам надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice).
Критериями включения в исследование были подписанное информированное согласие; возраст 25—64 года; неконтролируемая АГ (систолическое артериальное давление — САД>140 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление — ДАД>90 мм рт.ст.) любой степени; стабильное течение АГ в течение последних 3 мес. Критериями исключения являлись длительные, некупирующиеся антигипертензивными препаратами кризы (повышение САД>180 мм рт.ст. или ДАД>110 мм рт.ст. в течение более 1 ч и сопровождающееся клинической симптоматикой); острое угрожающее жизни состояние на момент подписания информированного согласия; невозможность проведения процедур исследования; вторичная АГ; тяжелая хроническая болезнь почек или клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта—Голта, менее 60 мл/мин; тяжелая печеночная недостаточность или активность аланинаминотрансферазы более чем в 3 раза выше верхней границы нормы вместе с общим билирубином более 20,5 мкмоль/л; прием периндоприла в последние 30 дней до включения в исследование; планирующееся хирургическое вмешательство в течение 30 дней от момента включения в исследование; известная ВИЧ-инфекция или хронический гепатит С; тяжелое заболевание легких; известное злокачественное онкологическое заболевание; наличие у пациента нестабильной ишемической болезни сердца; острый инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения в предшествующие 3 мес; сахарный диабет 1-го типа; декомпенсированный сахарный диабет 2-го типа; непереносимость ингибиторов АПФ или БКК; прием пациентом более трех антигипертензивных препаратов.
На визите скрининга-включения всем пациентам была проведена эхокардиография (ЭхоКГ), электрокардиография, холтеровское мониторирование электрокардиограммы, анализы крови (липидный состав крови, мочевая кислота, С-реактивный белок, креатинин) и оценка качества жизни с помощью опросника EQ-5D, измерение АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), массы тела и роста.
На каждом визите проводились оценка нежелательных явлений, качества жизни с помощью опросника EQ-5D, тест Мориски—Грина на приверженность пациента лечению, измерение массы тела, АД, ЧСС. На визитах выдавался дневник ежедневного контроля домашнего АД, который сдавался и проверялся при следующей явке исследователями.
Пациенты наблюдались 12 нед. На последнем визите всем испытуемым проводили повторную оценку функции эндотелия. Еще через 12 нед проводился телефонный контакт, при котором сам пациент измерял свои АД и ЧСС.
Измерение функции эндотелия, основанное на регистрации пульсовой волны с помощью фотоплетизмографии, проводили с помощью аппарата «Ангиоскан». ДЭ определяли методом окклюзионной пробы. Измеряли состояние функции эндотелия в системе микроциркуляции и в крупных мышечных артериях с помощью теста с реактивной гиперемией. Схема терапии комбинацией периндоприла аргинина и амлодипина (престанс) представлена в табл. 1.
Статистический анализ проводили с помощью пакета прикладных программ SPSS Statistics 20.0 и Microsoft Excel 2011. Значения представлены в виде описательной статистики при 95% доверительном интервале (ДИ). Сравнение выборок выполняли с помощью U-критерия Манна—Уитни, медианного χ2-критерия или при p<0,05. При оценке относительного риска и отношения шансов использовали модель риска или модель Mantel—Haenszel. Все тесты проводили с помощью двусторонних критериев при 95% ДИ.
Результаты
В исследовании согласились участвовать 49 пациентов, из них 66% женщин, 34% мужчин. Средний возраст составил 46,2±5,4 года (табл. 2). Средняя продолжительность АГ составила 14,1 года. Постоянная антигипертензивная терапия начиналась рано, в среднем приблизительно через 1 год после выявления заболевания; 20,4% пациентов имели инфаркт и столько же – желудочковые аритмии в анамнезе. Кроме того, у 16,3% был сахарный диабет. Ожирение и дислипидемия доминировали среди других факторов риска (57,1 и 59,2% соответственно), в то время как распространенность курения составила всего 18,4%. Среди параметров ЭхоКГ обращает на себя внимание высокая частота дилатации левого предсердия (40,8%), диастолической дисфункции (30,6%) и гипертрофии левого желудочка (16,3%). Это подтверждает длительное существование АГ у пациентов.
Большинство пациентов до включения в исследование получали комбинированную терапию, при этом среднее число препаратов в группе составило 2,1±0,1. Частота приема фиксированных комбинаций достигала 18,4%. Ингибиторы АПФ принимали 61,2% пациентов, БРА и БКК — по 26,5%. Кроме того, 32,6% пациентов принимали статины.
Структура ДЭ до включения в исследование была представлена следующим образом: ДЭ крупных или резистивных артерий — 28,6%; ДЭ обоих типов — 71,4%.
На визите включения периндоприла аргинин+амлодипин были назначены в следующих дозах: 5/5 мг — 39,6%; 5/10 мг — 2,1%; 10/5 мг — 41,7%; 10/10 мг — 16,7%.
Средние уровни САД и ДАД снижались в течение 12 нед со 162,6±11,4 до 131,1±10,0 мм рт.ст. и с 95,4±10,2 до 78,7±7,7 мм рт.ст. соответственно (р<0,05). На момент телефонного контакта среднее АД оставалось целевым, несмотря на тенденции среднего САД и ДАД к подъему (р>0,05).
Наиболее используемыми дозами комбинации периндоприла аргинина и амлодипина на визите включения были 10/5 мг и 5/5 мг по периндоприлу аргинину и амлодипину. Со 2-й недели число пациентов, принимающих дозу 10/10 мг, увеличилось с 16,7 до 31,3% и оставалось стабильным на протяжении всего исследования (р<0,05).
Число пациентов с АГ, достигших целевого уровня АД на фоне приема периндоприла аргинина+амлодипина, увеличивалось от визита к визиту и достигло 71,4% к 12-й неделе (см. рису-нок). На протяжении 12 нед терапии нежелательные явления (головные боли, слабость) встречались только в 2,1—4,2% случаев. Они не потребовали отмены препарата, и все пациенты завершили исследование. Такой низкий процент нежелательных явлений способствовал увеличению приверженности лечению, и к 12-й неделе она достигла 89,6%. Динамика состояния здоровья (по мнению пациента), изученная с помощью опросника EQ-5D, также была положительной с максимумом на 12-й неделе — 72,5±16,3 балла. Через 12 нед у всех пациентов была оценена ДЭ. На фоне приема периндоприла аргинина+амлодипина только у 57,1% испытуемых имелась ДЭ обоих типов (р<0,05), ДЭ крупных или резистивных артерий регистрировалась у 21,4% пациентов, а у 21,5% признаки ДЭ отсутствовали.
Таким образом, в настоящее время существуют эффективные антигипертензивные препараты (комбинация периндоприла аргинина и амлодипина), которые могут улучшить функцию эндотелия и таким образом снизить вероятность развития осложнений у пациентов с АГ.
Обсуждение
ДЭ является не только интегрированным показателем влияния факторов риска на организм человека, но и имеет патофизиологическую основу. Медикаментозная терапия ДЭ может снижать ее выраженность. Однако подходы к ее коррекции в полной мере не разработаны [6—8]. Согласно предыдущим исследованиям, наиболее перспективным представляется использование ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы и БКК [7—11]. Эффективность периндоприла аргинина и амлодипина в реверсии ДЭ у пациентов с АГ была подтверждена в целом ряде исследований [10]. В исследовании S. Morimoto и соавт., которое продолжалось 24 нед и в котором сравнивались амлодипин и периндоприл, продемонстрировано преимущество периндоприла по этому показателю [14].
В исследовании НИКОМАХ была предпринята попытка оценить ДЭ и роль комбинированной терапии ингибитором АПФ+БКК в ее коррекции у лиц с АГ в течение 12 нед. Было выявлено статистически значимое уменьшение числа пациентов с ДЭ крупных и мелких сосудов на фоне приема периндоприла аргинина+амлодипина через 12 нед по сравнению с визитом включения в исследование. Это подтверждает синергизм периндоприла аргинина и амлодипина, воздействующих преимущественно на различные типы артерий, что приводит к реверсии ДЭ.
Кроме того, эффективность комбинации периндоприла аргинина и амлодипина была подтверждена и высоким процентом достижения к последнему визиту (12 нед) целевого АД (71,4% пациентов). Следует отметить, что комбинация периндоприла аргинина и амлодипина хорошо переносилась, и нежелательные явления составили 2,1—4,2%, приверженность лечению увеличивалась от визита к визиту с 71,4 до 89,6%. Кроме того, улучшалось состояние здоровья, оцененное пациентом самостоятельно, с 55,3±11,1 до 72,5±16,3 балла из 100 возможных. Это важные характеристики препарата, поскольку лечение АГ и ДЭ предполагает длительную терапию и со временем приверженность пациента лечению может снижаться [15].
Полученные данные позволяют рекомендовать использование фиксированной комбинации периндоприла аргинин+амлодипин для лечения пациентов с АГ и ДЭ обоих типов.
Заключение
Комбинированная терапия ингибитором ангиотензинпревращающего фермента периндоприлом аргинином+блокатором кальциевых каналов амлодипином (престанс) у лиц трудоспособного возраста с артериальной гипертензией и дисфункцией эндотелия в течение 12 нед приводит к уменьшению дисфункции эндотелия крупных и мелких сосудов (с 71,4 до 57,1%), достоверному снижению систолического и диастолического артериального давления и достижению целевого уровня артериального давления в 71,4% случаев. Кроме того, эта комбинация хорошо переносится и повышает приверженность пациентов терапии, что очень важно для больных, страдающих артериальной гипертензией и дисфункцией эндотелия.
