Артериальная гипертония (АГ) в Российской Федерации является наиболее распространенным заболеванием сердечно-сосудистой системы: ее распространенность достигает 43,4% [1]. АГ — основной фактор риска развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, хронической сердечной недостаточности (ХСН), хронической почечной недостаточности (ХПН) и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [2, 3]. При этом между уровнем артериального давления (АД), особенно систолического, и риском развития осложнений существует прямая пропорциональная зависимость: чем выше АД, тем больше вероятность развития осложнений и смертность. Поэтому первостепенной (хотя и не единственной) задачей при лечении больных АГ служит снижение АД до целевых уровней [2, 3].
Согласно рекомендациям по АГ большинству пациентов для достижения контроля АД требуется комбинированная антигипертензивная терапия, причем больным с высоким и очень высоким риском развития осложнений — уже в начале лечения [2, 3]. При этом преимущества имеют фиксированные комбинации (ФК) антигипертензивных препаратов [2, 3].
В последние несколько лет после завершения исследований ASCOT-BPLA [4] и ACCOMPLISH [5] значительно возрос интерес к комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и дигидропиридинового антагониста кальция. Выраженный антигипертензивный и органопротективные эффекты данной комбинации, обусловленные синергизмом их механизмов действия, обеспечивают преимущества ее в снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений [4, 5]. Именно блестящие результаты исследования ASCOT, в котором принимали участие почти 20 тыс. пациентов с АГ, стали предпосылкой создания ФК периндоприла аргинин/амлодипин — престанс («Сервье», Франция).
Материал и методы
В условиях клинической практики Российской Федерации была запланирована и проведена Национальная многоцентровая обсервационная программа ПРЕВОСХОДСТВО — наблюдательная открытая неконтролируемая неинтервенционная многоцентровая программа определения эффективности и переносимости терапии ФК периндоприла аргинина/амлодипина (престанс) у пациентов с АГ 1—2-й степени как при переводе с предшествующей неэффективной терапии, так и у пациентов, ранее не получавших лечение.
Критерии отбора пациентов. Согласно критериям включения в программу, в ней приняли участие мужчины и женщины старше 18 лет с эссенциальной АГ, у которых была зафиксирована недостаточная эффективность проводимой ранее антигипертензивной терапии (клиническое АД 140—179/90—109 мм рт.ст.) или ранее пациенту антигипертензивная терапия не проводилась (клиническое АД 140—179/90—109 мм рт.ст.), имелись решение врача перевести пациента на престанс в силу недостаточной эффективности предшествующей антигипертензивной терапии или ее полного отсутствия и согласие пациента на участие в программе.
В программу не включали пациентов, удовлетворяющих хотя бы одному из следующих критериев исключения: вторичные формы АГ; клиническое АД 180/110 мм рт.ст. и выше; ИМ, нестабильная стенокардия или нарушение мозгового кровообращения в последний год перед включением; ХСН III—IV функционального класса; прием 4 антигипертензивных препаратов и более при включении; сахарный диабет (СД) 1-го типа, декомпенсация СД 2-го типа; заболевания с выраженными нарушениями функций внутренних органов (например, печеночная недостаточность, почечная недостаточность и др.); наличие противопоказаний или отмеченной ранее непереносимости к назначению ингибиторов АПФ/сартанов или дигидропиридиновых антагонистов кальция; неспособность больного понять суть программы и следовать рекомендациям.
В качестве критериев оценки эффективности антигипертензивной терапии использовались основные критерии: динамика клинического и амбулаторного систолического АД (САД), клинического и амбулаторного диастолического АД (ДАД) (1—5-й визиты), достижение целевых уровней клинического АД в целом у включенных больных и по отдельным группам; вторичные критерии: число больных, достигших «целевого» САД (<140 мм рт.ст.) или среднего САД по данным самоконтроля АД (СКАД <135 мм рт.ст.), число больных, у которых удалось достичь целевого ДАД (<90 мм рт.ст. или среднего ДАД по данным СКАД <85 мм рт.ст.).
Описание программы и режим назначения престанса. В ходе программы было предусмотрено 5 визитов пациента к врачу: 1-й — визит включения и начала терапии, 2-й — первый контрольный визит через 2 нед после начала терапии, 3-й — второй контрольный визит через 1 мес после начала терапии, 4-й — третий контрольный визит через 3 мес после начала терапии, 5-й — заключительный визит пациента к врачу через 6 мес после начала терапии. Следовательно, период наблюдения составил 6 мес. Доза фиксированной комбинации периндоприла аргинина и амлодипина.
Программа проводилась в общей сложности в 48 регионах Российской Федерации. В ней приняли участие 233 врача, которые включили в программу в общей сложности 1014 пациентов. Первый пациент был включен в августе 2015 г., последний пациент — в марте 2016 г., последний пациент завершил участие в исследовании в сентябре 2016 г. В итоге полностью условия протокола были выполнены у 872 пациентов, включенных в исследование.
В данной статье будут представлены результаты анализа программы ПРЕВОСХОДСТВО, посвященной эффективности фиксированной комбинации периндоприла аргинина и амлодипина у пациентов, которые исходно принимали блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА) в виде монотерапии или в виде двухкомпонентной комбинированной терапии (в составе как свободных, так и фиксированных комбинаций).
Статистический анализ. Статистическая обработка результатов выполнена с использованием статистического пакета SPSS16.0. Для описания рассматриваемой популяции использовали описательную статистику. Для оценки изменений отдельных характеристик пациентов в ходе терапии использовали критерий Стьюдента для парных выборок. В случае, если функция распределения рассматриваемой характеристики отличалась от нормального распределения, использовался критерий Вилкоксона. Все используемые критерии двусторонние. Для всех используемых критериев уровень значимости 0,05.
Анализ безопасности престанса выполнялся в зависимости от назначенного лечения (Intention To Treat — ITT), анализ эффективности — в зависимости от реально полученного лечения (Per Protocol — PP). В анализ ITT включали данные всех пациентов, которые приняли хотя бы одну дозу препарата и в отношении которых были известны данные хотя бы одного визита последующего наблюдения (n=125). В анализ PP включали данные больных, включенных без нарушений критериев отбора, данные об уровне АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) которых были получены и внесены в индивидуальную регистрационную карту пациента в соответствии с протоколом (n=124).
Результаты
Характеристика больных. Всего исходно принимали БРА в виде монотерапии или в виде двухкомпонентной комбинированной терапии 125 человек (29,6% – мужчины, 70,4% – женщины) в возрасте от 30 до 87 лет (средний возраст 57,2±10,0 года). В основном это были пациенты среднего (57,6%) или пожилого и старческого возраста (36%).
Средняя длительность АГ (с момента постановки диагноза) составила 8,8±7,0 года. При этом АГ была диагностирована менее года назад всего у 2 (1,6%) пациентов, от 1 года до 5 лет — у 21,6%, от 5 до 10 лет — у 38,4%, 10 лет и более — у 36,8%. На 1-м визите у 16% больных имелась 1-я степень АГ, а у 83,2% — 2-я степень АГ. Среди включенных пациентов преобладали больные с избыточной массой тела (46,4%) или ожирением (33,6%), средний индекс массы тела составил 29,1±5,7 кг/м2.
В табл. 1 суммированы дополнительные факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений, имевшиеся у включенных в программу пациентов. Обращает внимание высокая распространенность абдоминального ожирения, дислипидемии и нарушений углеводного обмена. У 45,6% больных одновременно имелось 3 фактора риска и более.
Поражение органов-мишеней в виде гипертрофии миокарда левого желудочка отмечено у 88 (70,4%) пациентов, в том числе по данным электрокардиографии — у 85 (68%), по данным эхокардиографии — у 48 (38,4%), изменения сетчатки по гипертоническому типу — у 81 (64,8%) пациента, микроальбуминурия/протеинурия — у 5 (4%).
Важнейшие сопутствующие заболевания представлены в табл. 2.
На 1-м визите 52 (41,9%) больным престанс был назначен в дозе 5/5 мг, 5 (4%) пациентам — в дозе 5/10 мг, 48 (38,4%) больным — в дозе 10/5 мг, 20 мг пациентам — в дозе 10/10 мг. В основном врачи назначали ФК периндоприла аргинина и амлодипина (престанс) утром, однако 27 (21,8%) больным препарат был назначен на вечерний прием.
Один пациент выбыл из исследования досрочно. Оценка эффективности терапии проводилась на группе оставшихся 124 пациентов. Из 124 пациентов монотерапию БРА получали 47 больных, БРА в составе свободной комбинации — 49, БРА в составе ФК — 28.
Динамика АД на фоне лечения ФК периндоприла аргинина и амлодипина. После перевода на ФК периндоприла аргинина и амлодипина уже начиная со 2-го визита выявлено достоверное снижение САД и ДАД (рис. 1, табл. 3).
Уже на втором визите почти 25% пациентов достигли целевого уровня АД, на 3-м визите частота достижения целевого АД превысила 60%, на 4-м визите уже у ¾ больных имелись целевые уровни АД, а в конце периода наблюдения их количество возросло до 97%. Изменение дозы престанса в ходе исследования отражено в табл. 4. Полученные результаты свидетельствуют, что в условиях клинической практики используются все дозировки ФК периндоприла аргинина и амлодипина, что позволяет индивидуализировать лечение и обеспечить высокий процент достижения целевого АД.
В ходе лечения ФК престанс наблюдалось также достоверное (p<0,001) снижение ЧСС с 74,1±8,8 исходно до 72,1±6,8 на 2-м визите и до 68,5±4,8 на заключительном 5-м визите.
Рассмотрим эффективность ФК периндоприла аргинина и амлодипина (престанса) у отдельных подгрупп пациентов, которые при включении получали антигипертензивную терапию БРА. Так, исходно до перевода на ФК периндоприла аргинина и амлодипина (престанс) 47 человек получали монотерапию БРА (74,5% лозартаном, 21,2% валсартаном и 4,3% — ирбесартаном), все 47 пациентов завершили исследование в соответствии с протоколом. После перевода на престанс у них отмечено достоверное снижение САД и ДАД (рис. 2, табл. 5).
Как и в целом по группе, частота достижения целевого АД значительно увеличивалась от визита к визиту и в конце периода наблюдения достигла 98%. Изменение дозы ФК периндоприла аргинина и амлодипина (престанса) в ходе исследования в данной подгруппе больных представлено в табл. 6. Исходно примерно 50% пациентов врачи назначили ФК периндоприла аргинина и амлодипина в минимальном соотношении доз — 5 мг периндоприла аргинина/5 мг амлодипина, второй по востребованности оказалась дозировка 10 мг периндоприла аргинина и 5 мг амлодипина. В дальнейшем несколько уменьшилась доля пациентов, получающих данный препарат 5/5, хотя и незначительно — до 48,9% на заключительном визите, и увеличилась доля пациентов, которым была назначена ФК периндоприла аргинина и амлодипина (престанс) 10/10 с 15% исходно до 21,3% на заключительном визите.
Свободную комбинацию из 2 антигипертензивных препаратов, одним из которых был БРА, исходно получали 50 пациентов, большинство из них получали лозартан (36 человек, 72%), также 13 (26%) пациентов исходно лечились валсартаном, и один пациент получал азилсартан. Чаще всего вторыми антигипертензивными препаратами в составе этих свободных комбинаций были β-адреноблокаторы (48%) и диуретики (30%), в 14% случаев БРА были в комбинации с антагонистами кальция, в 6% — с агонистом имидазолиновых рецепторов (моксонидин). У одного пациента (2%) имелась нерациональная комбинация БРА с ингибиторами АПФ (относится к нерациональной с 2013 г.). Исходные схемы лечения больных, включенных в программу ПРЕВОСХОДСТВО, отражают сложившуюся в Российской Федерации практику назначения антигипертензивной терапии врачами поликлинического звена.
В дальнейшем один пациент из этой подгруппы был исключен из исследования (по решению врача как «нуждающийся в назначении дополнительной антигипертензивной терапии»), таким образом, завершили исследование в соответствии с протоколом 49 человек. После перевода на престанс у больных данной подгруппы выявлено достоверное снижение САД и ДАД (рис. 3, табл. 7).
На 2-м визите целевой уровень АД зафиксирован примерно у каждого пятого пациента, на 3-м визите уже у 70%, а в конце исследования — у 96%. Изменение дозы ФК периндоприла аргинина и амлодипина в ходе лечения иллюстрирует табл. 8. В данной подгруппе исходно наиболее часто назначаемым оказалась ФК данного препарата в соотношении 10/5, однако почти 1/3 пациентов врачи выбрали минимальное соотношение доз ФК 5/5. К заключительному визиту уменьшилась доля больных, получающих ФК 5/5, увеличилась почти в 2 раза доля больных, получающих ФК данного преапарата 10/10 (с 18 до 33%), и несколько меньше стало пациентов, получающих ФК 10/5 (на 10%).
Популяция пациентов, которые при включении получали только одну ФК двух антигипертензивных препаратов, причем один из этих двух препаратов был БРА, состояла из 28 пациентов. Все они завершили исследование в соответствии с протоколом. При этом 19 (67,9%) больных исходно получали ФК лозартан/гидрохлоротиазид, 8 (28,6%) — валсартан/гидрохлоротиазид и 1 (3,6%) — ФК валсартана с амлодипином. После перевода на престанс у них также обнаружено достоверное снижение САД и ДАД (рис. 4, табл. 9).
При этом после перевода на ФК периндоприла аргинина и амлодипина (престанс) целевого уровня АД уже на 2-м визите достигли 21% пациентов, на 3-м визите — почти 50% больных, а концу периода наблюдения — 96,4% (27 из 28 человек). Изменение дозы престанса в ходе лечения отражено в табл. 10.
Кроме того, была оценена межвизитная вариабельность САД после перевода с терапии БРА на ФК периндоприла аргинина и амлодипина: в конце исследования она составила 3,8±2,3 мм рт.ст. У пациентов, переведенных на на данный препарат с монотерапии БРА, межвизитная вариабельность в конце исследования достигла 3,8±2,7 мм рт.ст., в подгруппе больных, переведенных с БРА в составе свободных комбинаций, — 3,9±2,2 мм рт.ст., и в подгруппе пациентов, переведенных с БРА в составе ФК, — 3,5±1,8 мм рт.ст.
Переносимость и нежелательные явления ФК престанс. В группе из 125 человек после перевода на ФК периндоприла аргинина и амлодипина (престанс) никто не выбыл вследствие побочных эффектов; более того, не было зарегистрировано ни одного нежелательного явления.
Обсуждение
В целом программа ПРЕВОСХОДСТВО была проведена с целью определения эффективности и переносимости терапии ФК периндоприла аргинина/амлодипина (престанс) у пациентов с АГ 1—2-й степени как при переводе с предшествующей неэффективной терапии, так и у пациентов, ранее не получавших лечение. Особый интерес представляет оценка эффективности и безопасности перевода больных, не достигших контроля АД на фоне лечения БРА, на комбинированную терапию, включающую ингибитор АПФ, чему и посвящен изложенный в настоящей статье подгрупповой анализ программы.
Перевод на ФК периндоприла аргинина и амлодипина обеспечил быстрое снижение АД: уже через 2 нед САД/ДАД достоверно снизились (на 16,0/7,5 мм рт.ст.) с достижением АД 140/90 мм рт.ст. и менее почти у 1/4 больных. В дальнейшем отмечено более постепенное нарастание антигипертензивного эффекта, снижение АД достигло –34,8/–15,7 мм рт.ст. с достижением целевого уровня АД у 97%. При этом доза престанса была повышена до максимальной (10/10) только в 26% случаев, а практически 1/3 пациентов получали минимальную дозу престанса (5/5).
Представляется важным, что ФК периндоприла аргинина и амлодипина была эффективна во всех 3 подгруппах больных, в том числе у больных 3-й группы, которые исходно получали комбинированную терапию, в том числе ФК, и не достигли эффективного контроля АД: частота достижения целевого АД составляла 98, 96 и 96,4%, при том что минимальную дозу ФК периндоприла аргинина и амлодипина получали 50, 26,5 и 21,4% пациентов соответственно.
Обращает внимание, что выявленное в программе ПРЕВОСХОДСТВО снижение АД на фоне терапии ФК периндоприла аргинина и амлодипина сопровождалось небольшим, но статистически достоверным уменьшением ЧСС. Это можно объяснить тем, что в связи с наличием общих регуляторных механизмов снижение АД на фоне антигипертензивной терапии может сопровождаться незначительным уменьшением ЧСС. Известна некоторая настороженность врачей в отношении представителей даже третьего поколения дигидропиридиновых антагонистов кальция, к которым относится и амлодипин, относительно риска повышения ЧСС, хотя этот побочный эффект (синусовая тахикардия) характерен лишь для дигидропиридиновых антагонистов кальция первого и второго поколений [1, 2]. Данные исследования ПРЕВОСХОДСТВО убедительно продемонстрировали безопасность амлодипина, входящего в состав ФК периндоприла аргинина и амлодипина.
В последние годы огромное внимание привлечено к вариабельности АД [6]. Различают несколько видов вариабельности АД, в том числе вариабельность «от визита к визиту» или между визитами — различия по величине клинического (офисного) АД между визитами. Вариабельность АД между визитами определяют на основании повторных измерений АД с интервалами в несколько недель или месяцев. Ее часто называют долгосрочной вариабельностью АД [6]. Вариабельность АД (любой из ее видов) чаще всего определяется как SD (стандартное отклонение) нескольких измерений [7].
Краеугольным исследованием по изучению прогностического значения вариабельности АД и влияния на нее антигипертензивной терапии является исследование ASCOT [4, 6]. В нем у больных АГ было проанализировано влияние на риск развития инсульта и ИМ трех видов вариабельности АД — вариабельность АД в рамках визита, суточная вариабельность АД и вариабельность АД между визитами [6]. Проведенный анализ позволил выявить, что долгосрочная вариабельность САД была сильным достоверным предиктором развития как инсульта (ишемического и геморрагического, ишемического — в большей степени), так и ИМ, независимым от изменений уровня САД за все время наблюдения в исследовании ASCOT (около 5 лет), а также от возраста и пола пациентов. Долгосрочная вариабельность (вариабельность между визитами) ДАД имела меньшее прогностическое значение (хотя и достоверное), чем вариабельность САД. Значение двух других видов вариабельности АД, изучаемых в исследовании ASCOT, уступает прогностической ценности вариабельности АД между визитами (долгосрочной вариабельности) [6].
В 2011 г. опубликованы результаты популяционного исследования NHANES III, которое охватывает данные длительного наблюдения (в среднем 14 лет) 956 человек, как с АГ, так и с нормальным АД, в возрасте старше 20 лет: повышенная вариабельность САД между визитами ассоциировалась с повышенной общей смертностью [8]. Риск смерти от любой причины был на 50% выше у лиц, у которых стандартное отклонение (SD) среднего CАД для 3 визитов составило >8,3 мм рт.ст., по сравнению с лицами, у которых SD составило <4,8 мм рт.ст. [8].
Именно в исследовании ASCOT впервые показано, что комбинация антагониста кальция амлодипина с ингибитором АПФ периндоприлом достоверно лучше уменьшает вариабельность САД и ДАД между визитами по сравнению с комбинацией β-адреноблокатора атенолола с тиазидным диуретиком [9].
В программе ПРЕВОСХОДСТВО также была оценена межвизитная вариабельность САД после перевода с терапии БРА на ФК периндоприла аргинина и амлодипина: в конце исследования она составила 3,8±2,3 мм рт.ст., что даже меньше рекомендуемой величины (менее 4,8 мм рт.ст.). Аналогичные результаты были получены в ходе анализа подгрупп. У пациентов, переведенных на ФК периндоприла аргинина и амлодипина с монотерапии БРА, межвизитная вариабельность в конце исследования достигла 3,8±2,7 мм рт.ст., в подгруппе больных, переведенных с БРА в составе свободных комбинаций, — 3,9±2,2 мм рт.ст., и в подгруппе пациентов, переведенных с БРА в составе ФК, — 3,5±1,8 мм рт.ст. Следовательно, полученные результаты позволяют сделать вывод, что перевод на ФК периндоприла аргинина и амлодипина обеспечивает снижение межвизитной вариабельности САД.
Особое внимание заслуживает то, что программа ПРЕВОСХОДСТВО подтвердила безопасность ФК периндоприла аргинина и амлодипина. В группе из 125 человек после перевода на ФК периндоприла аргинина и амлодипина никто из пациентов не выбыл вследствие побочных эффектов; более того, не было зарегистрировано ни одного нежелательного явления. Это особенно важно в связи с тем, что пациентов переводили с предшествующей терапии БРА, которые ассоциируются с очень хорошей переносимостью, и у ряда врачей в реальной практике имеются опасения в плане развития кашля при назначении ингибиторов АПФ (в состав ФК периндоприла аргинина и амлодипина входит аргининовая соль периндоприла).
Широкая линейка дозировок ФК периндоприла аргинина и амлодипина позволила врачам эффективно подбирать дозы компонентов с позиций как эффективности, так и безопасности.
Заключение
Таким образом, программа ПРЕВОСХОДСТВО позволила выявить, что в условиях реальной клинической практики применение фиксированной комбинации периндоприла аргинина и амлодипина (престанса) является доказанной альтернативой терапии блокаторами рецепторов к ангиотензину II (как в монотерапии, так и в случае комбинированной терапии) в случае недостижения целевого артериального давления при артериальной гипертонии 1—2-й степени. Перевод на фиксированную комбинацию периндоприла аргинина и амлодипина позволяет обеспечить высокую антигипертензивную эффективность, высокий процент достижения целевого артериального давления, снижение долгосрочной вариабельности артериального давления и отличную переносимость. Более широкое использование фиксированной комбинации периндоприла аргинина и амлодипина позволит повысить эффективность лечения артериальной гипертонии 1—2-й степени и снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений.
