В настоящее время в большинстве стран мира сохраняется высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые на протяжении многих десятилетий остаются в числе основных причин инвалидности и смертности населения. По данным российских исследований, распространенность артериальной гипертонии (АГ) среди взрослого населения составляет около 40% [1]. АГ является ведущим фактором риска (ФР) развития ССЗ и цереброваскулярных заболеваний, которые остаются ведущими причинами смертности населения в Российской Федерации — на их долю в структуре смертности от всех причин приходится более 55% [1, 2]. В связи с этим оптимизация лечения больных АГ относится к числу важнейших задач здравоохранения в России и мире в целом. Основная цель лечения больных АГ состоит в максимально возможном снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Для достижения этой цели необходимы снижение артериального давления (АД) до целевых уровней, коррекция всех модифицируемых ФР (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение и др.), предупреждение/замедление прогрессирования и/или уменьшение выраженности поражения органов-мишеней, а также лечение сопутствующих ССЗ, цереброваскулярных и почечных заболеваний [1, 2].
Для лечения АГ рекомендованы пять основных классов антигипертензивных препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА), антагонисты кальция, β-адреноблокаторы и диуретики [1], способность которых предупреждать развитие ССО доказана в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ). Препараты этих классов рекомендованы для начальной и поддерживающей терапии как в виде монотерапии, так и в составе комбинаций (класс I, уровень доказательств А).
Прогрессирование ССЗ связано с повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Большинство патофизиологических эффектов, связанных с активацией РААС, увеличением содержания в крови и тканях ангиотензина (АТ) II, развитием и прогрессированием функциональных и структурных изменений в сердце, сосудах и почках, обусловлено негативным влиянием АТ II.
Ингибиторы АПФ и АРА — эффективные и наиболее часто используемые антигипертензивные препараты с большой доказательной базой в отношении кардио-, нефропротекции и снижения риска развития ССО [1]. Однако ингибиторы АПФ не могут полностью подавить повышенную активность РААС, так как 70—80% АТ II синтезируется в органах и тканях с помощью других ферментов (химаза, катепсин и др.). Невозможностью полной блокады образования АТ II, участием альтернативных путей его образования объясняется возникновение феномена «ускользания» эффекта и недостаточной терапевтической эффективности при длительном лечении ингибиторами АПФ; эти факты служат обоснованием для применения препаратов, подавляющих активность АТ II независимо от пути его образования [1, 3].
Механизм антигипертензивного действия АРА связан с ослаблением эффектов АТ II, которые опосредуются рецепторами АТ II 1-го типа (AT1-рецепторами). Блокируя AT1-рецепторы, препараты этой группы уменьшают вызываемый АТ II спазм артерий, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию таких вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, как норадреналин, эндотелин-1, альдостерон и антидиуретический гормон [1, 4]. При длительном применении АРА ослабляют пролиферативные эффекты АТ II, а также вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов и мезангиальных клеток [3]. АРА обладают способностью улучшать функцию эндотелия, которая нарушена у больных АГ и гиперлипидемией, сахарным диабетом 2-го типа и ишемической болезнью сердца.
Блокада РААС, достигаемая при помощи АРА, является максимально полной, поскольку предотвращает воздействие на специфические рецепторы АТ II, продуцируемого не только по АПФ-зависимому, но и по альтернативным путям. Селективное воздействие на рецепторы АТ II 1-го типа сочетается с сохранением метаболизма брадикинина, энкефалинов и других биологически активных пептидов, в то время как с повышением активности кининовой системы на фоне лечения ингибиторами АПФ связаны такие нежелательные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек. Отличительной особенностью препаратов группы АРА является способность в условиях блокады АТ1-рецепторов стимулировать рецепторы АТ II 2-го типа, что сопровождается вазодилатацией, увеличением продукции оксида азота, подавлением пролиферации эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, торможением гипертрофии кардиомиоцитов [4, 5].
За последние десятилетия накоплена большая доказательная база, подтверждающая, что по эффективности АРА не уступают основным классам антигипертензивных препаратов [1, 6—12]. Антигипертензивный эффект АРА не зависит от активности РААС, пола и возраста пациентов. Для препаратов группы АРА характерна наибольшая приверженность пациентов к лечению вследствие высокой эффективности и сопоставимой с плацебо частотой побочных эффектов. При этом к числу важных характеристик АРА относятся отсутствие феномена «ускользания» эффектов при длительном применении АРА, так как их действие не зависит от пути образования АТ II, и отсутствие синдрома отмены.
Таким образом, АРА, или сартаны, — один из основных классов антигипертензивных препаратов, доказавших свою эффективность в лечении АГ, воздействуя на хроническую гиперактивацию РААС. В отличие от ингибиторов АПФ, препараты группы АРА оказывают более полную и селективную блокаду негативного влияния АТ II и характеризуются лучшей переносимостью. Одним из представителей этой группы препаратов является кандесартан.
Антигипертензивная эффективность кандесартана. Кандесартан цилексетил представляет собой пролекарство, которое в организме при всасывании из желудочно-кишечного тракта в результате гидролиза превращается в активную лекарственную форму. Кандесартан наряду с другими АРА (валсартан, ирбесартан, телмисартан, олмесартан) и в отличие от лозартана и эпросартана является неконкурентным антагонистом АТ1-рецепторов с высоким сродством к АТ1-рецепторам. Кандесартан образует прочную связь с AT1-рецепторами и характеризуется более медленной скоростью диссоциации из связи с рецепторами в отличие от препаратов с конкурентным действием [3, 4]. Избыток АТ II не может вытеснить кандесартан из связи с АТ1-рецепторами. Показатель селективности к AT1-рецепторам у кандесартана составляет более 10000:1, что существенно превышает таковой у лозартана (1000:1), телмисартана (3000:1) и ирбесартана (более 1000:1). Фармакологические характеристики АРА по сродству, силе связывания и характеру взаимодействия с АТ1-рецепторами имеют тесную связь с эффективностью [13].
Механизм антигипертензивного действия препарата заключается в снижении общего периферического сосудистого сопротивления, при этом кандесартан не влияет на частоту сердечных сокращений, ударный объем и минутный сердечный выброс. Кандесартан усиливает почечный кровоток, поддерживает или повышает скорость клубочковой фильтрации, при этом сосудистое сопротивление и объем фильтрации снижаются [4, 6, 14, 15]. Препарат не вызывает изменений концентрации глюкозы и состава липидов плазмы крови [4, 6]. Терапевтический эффект кандесартана проявляется при всех стадиях АГ. Антигипертензивная эффективность препарата не зависит от возраста и пола пациента. Важным преимуществом кандесартана является способность при приеме 1 раз в сутки эффективно снижать АД на протяжении более 24 ч и предотвращать его повышение в ранние утренние часы. У пациентов с АГ кандесартан вызывает дозозависимое снижение АД [16]. При приеме кандесартана внутрь в дозе 16 мг/сут антигипертензивный эффект сохраняется в течение 36—48 ч [16—18].
У пациентов с АГ отмечается колебание уровня АД на протяжении суток, при этом характерны резкие подъемы АД в ранние утренние часы. Важность коррекции утренних подъемов АД является одной из задач антигипертензивной терапии [19]. Утреннее повышение АД происходит в результате нейрогуморальной дисрегуляции, прежде всего гиперактивации симпатико-адреналовой системы и РААС [20]. Повышенное АД может создавать дополнительное напряжение в сосудистой стенке, вызывая увеличение и повреждение атеросклеротической бляшки, в то время как избыточная активность симпатической нервной системы может способствовать развитию сосудистого спазма. Эти изменения сопровождаются гиперактивностью тромбоцитов, повышением вязкости крови, усилением коагуляции и снижением фибринолитических свойств крови [21]. По данным A.J. Peixoto и W.B. White, подъем АД в ранние утренние часы ассоциируется с повышенным риском развития ССО и внезапной смерти по сравнению с другим временем суток: на 40% повышается относительный риск развития инфаркта миокарда (ИМ), на 29% — внезапной сердечной смерти, на 49% — инсульта [15]. По результатам мета-анализа W.J. Elliott, включавшего 31 исследование, пик развития ишемического и геморрагического инсульта приходится на ранние утренние часы [22]. К. Kario и соавт. [23] при длительном наблюдении пациентов с АГ выявили положительную корреляцию между частотой развития инсульта и величиной утреннего подъема АД. Эти данные согласуются с результатами работы G.S. Slergiou и соавт., в которой показано, что повышение систолического АД (САД) в ранние утренние часы является независимым прогностическим ФР развития цереброваскулярных осложнений [21]. Следовательно, эффективный контроль утреннего подъема АД с помощью антигипертензивных препаратов может способствовать улучшению прогноза у пациентов с АГ. Ввиду того что важнейшим патогенетическим звеном выраженного утреннего подъема АД является гиперактивация РААС, особое место в терапии могут занимать АРА длительного действия, в частности кандесартан, фармакокинетические особенности которого обеспечивает продолжительность антигипертензивного действия до 36 ч.
Преимущество кандесартана в снижении утреннего АД при сравнении с другими антигипертензивными препаратами выявлено в ряде исследований [6, 17, 24]. Проспективное рандомизированное открытое исследование DOHSAM [6] было проведено с целью оценки влияния кандесартана на уровень раннего утреннего АД у пациентов с АГ в сравнении с антагонистом кальция амлодипином и другими АРА. Согласно полученным результатам, уровень утреннего АД в группе кандесартана по сравнению с группой амлодипина статистически значимо снизился через 9 и 12 мес наблюдения. При переводе пациентов, ранее принимавших валсартан в дозе 80 мг/сут, лозартан в дозе 50 мг/сут, телмисартан в дозе 40 мг/сут и олмесартан в дозе 20 мг/сут, на терапию кандесартаном в дозе 8 мг/сут отмечалось (за исключением олмесартана) статистически значимое снижение утреннего САД и диастолического АД (ДАД) через 3, 6, 9 и 12 мес лечения [6].
Таким образом, особенности фармакокинетики и фармакодинамики определяют антигипертензивную эффективность кандесартана в отношении коррекции повышенного АД в ранние утренние часы и обеспечивают его способность снижать риск развития ССО, учитывая значение повышения утреннего АД как дополнительного маркера осложнений АГ [19].
Снижение риска развития ССО. Наряду с антигипертензивным эффектом важной представляется способность АРА влиять на риск развития ССО при длительном применении у пациентов с АГ. В международном проспективном рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании SCOPE (The Study of Cognition and Prognosis in the Elderly) оценивались эффективность антигипертензивной терапии кандесартаном у больных пожилого возраста с АГ, влияние на частоту развития ССО, изменение когнитивных функций и развитие деменции [25]. В исследование были включены 4964 больных в возрасте от 70 до 89 лет с САД 160—179 мм рт.ст. и/или ДАД 90—99 мм рт.ст. и оценкой по шкале MMSE (Mini Mental State Examination) 24 балла и более. Больных распределяли в группу приема кандесартана в дозе 8—16 мг/сут или группу плацебо. При необходимости к терапии АГ добавляли другие антигипертензивные препараты. Средняя продолжительность наблюдения составила 3,7 года. Эффективность терапии оценивали с помощью комбинированного показателя частоты развития ССО (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инсульт и нефатальный ИМ), а также показателей сердечно-сосудистой смертности, частоты развития нефатального и фатального инсульта, нефатального и фатального ИМ, изменения когнитивных функций, оцениваемых по шкале MMSE, частоты развития деменции.
Оценка антигипертензивного эффекта кандесартана показала, что САД группах кандесартана и плацебо снизилось на 21,7 и 18,5 мм рт.ст. соответственно (р<0,001), ДАД — на 10,8 и 9,2 мм рт.ст. соответственно (р<0,001).
Снижение комбинированного показателя частоты развития ССО в группе кандесартана по сравнению с группой плацебо было статистически незначимым (на 10,9%; р=0,19). Однако прием кандесартана по сравнению с плацебо сопровождался снижением частоты развития нефатального инсульта на 27,8% (р=0,041), а также тенденцией к снижению частоты развития любого инсульта на 23,6% (р=0,056). В группе кандесартана установлено статистически значимое снижение риска развития нефатального и фатального инсульта на 42% у пациентов с изолированной систолической АГ. Статистически значимых различий по частоте развития ИМ и сердечно-сосудистой смерти между группами наблюдения не выявлено [25]. Анализ подгруппы больных, которые не принимали дополнительно других антигипертензивных препаратов (только кандесартан по сравнению с плацебо), показал уменьшение частоты возникновения ССО на 32% (р=0,01).
При лечении кандесартаном достоверно реже возникала необходимость в отмене препарата в связи с появлением побочных эффектов или плохой переносимостью.
Таким образом, согласно результатам исследования в группе кандесартана по сравнению с группой плацебо снижение АД сопровождалось небольшим и статистически незначимым снижением комбинированного показателя частоты развития ССО, но статистически значимым снижением частоты развития нефатального инсульта.
В выполненном в Швеции ретроспективном обсервационном исследовании, включавшем 14 100 пациентов с АГ, оценивали влияние АРА лозартана (n=6771) и кандесартана (n=7329) на риск развития ССО [26]. Результаты анализа свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий при оценке степени снижения АД при применении лозартана и кандесартана. Однако в группе кандесартана по сравнению с группой лозартана отмечалось статистически значимое снижение на 14% риска развития ССО в целом (отношение риска — ОР 0,86 при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,77 до 0,96; p=0,0062), на 36% — риска развития сердечной недостаточности — СН (ОР 0,64 при 95% ДИ от 0,50 до 0,82; p=0,0004), а также аритмий на 20% (ОР 0,80 при 95% ДИ от 0,65 до 0,92; p=0,033) и заболеваний периферических артерий на 39% (ОР 0,61 при 95% ДИ от 0,41 до 0,91; p=0,014). Полученные результаты исследования позволяют предположить, что различия по частоте развития неблагоприятных исходов между группами кандесартана и лозартана, учитывая сопоставимое снижение уровня АД, обусловлены различиями фармакологических свойств препаратов, характеристиками связывания с рецепторами АТ II.
Гипертрофия левого желудочка. Механизм действия АРА на регресс гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) связан с их гемодинамическим, антипролиферативным и антифибротическим эффектами, влиянием на процессы ремоделирования сердца [5, 8, 18, 26].
В мета-анализе A.U. Klingbeil и соавт., включавшем 3767 пациентов с АГ и ГЛЖ, проводилась оценка влияния основных классов антигипертензивных средств на регресс ГЛЖ [8]. Результаты мета-анализа показали, что АРА обеспечивает более выраженное уменьшение индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) в сравнении с другими антигипертензивными препаратами. Сравнительная оценка эффектов АРА кандесартана и ингибитора АПФ эналаприла по способности влиять на выраженность ГЛЖ у пациентов с АГ проводилась в исследовании CATCH (Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy), согласно результатам которого, уменьшение ИММЛЖ, по данным эхокардиографии, в группах кандесартана и эналаприла было сопоставимым.
Фибрилляция предсердий. Другим проявлением кардиопротективного действия АРА является способность предупреждать развитие ФП у пациентов с АГ и ХСН. ФП является одним из наиболее распространенных в общей популяции нарушений ритма сердца, которое ассоциируется с повышением риска развития тромбоэмболических осложнений, СН, смерти от ССЗ. Согласно результатам крупных эпидемиологических исследований, ФП в 5 раз увеличивает риск инсульта и в 2 раза — смерти от ССО [27].
Эффекты АРА в профилактике ФП являются результатом воздействия на структуру и электрическую стабильность миокарда. АТ II, вызывая пролиферацию фибробластов и снижая активность коллагеназ, служит мощным активатором процессов фиброза миокарда. Блокада РААС, вызываемая АРА, приводит к замедлению процессов фиброза предсердий, снижению давления в левом предсердии, уменьшению эктопической активности предсердий [5, 28, 29]. Замедление электрического ремоделирования предсердий и непосредственный гемодинамический эффект за счет снижения посленагрузки определяют эффективность АРА в профилактике ФП.
В мета-анализе J.S. Healey и соавт., включавшем 4 РКИ с применением АРА, относительный риск развития ФП снижался на 29% (р=0,0002) [30]. Наибольшее протективное действие в отношении риска развития ФП препараты, блокирующие РААС, оказывают у больных со сниженной фракцией выброса ЛЖ [30]. Помимо уменьшения риска возникновения новых эпизодов ФП, АРА способны предотвращать появление рецидивов при пароксизмальной форме заболевания [27].
Нейропротекция. К настоящему времени существуют убедительные доказательства, что АРА играют важную роль в обеспечении защиты головного мозга при АГ. Механизм церебропротективного эффекта АРА включает воздействие препаратов на локальную РААС мозга: влияние на мозговой кровоток (ауторегуляция, ремоделирование церебральных сосудов) и паренхиму мозга (нейроны, астроциты, нейроглия), опосредованное блокадой АТ1-рецепторов, а также протективную роль АТ2-рецепторов в уменьшении процессов воспаления сосудистой стенки и апоптоза нейронов в ишемизированной ткани мозга [13, 31].
АРА способны проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических АТ1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина в синаптическую щель по механизму положительной обратной связи. Способность АРА проникать через гематоэнцефалический барьер в значительной мере определяется их липофильными свойствами. Более высоколипофильные препараты (кандесартан) легче проникают через гематоэнцефалический барьер, чем менее липофильные препараты (лозартан) [3].
Впервые церебропротективный эффект АРА был продемонстрирован в исследовании LIFE, в котором применение лозартана сопровождалось более низкой частотой возникновения инсульта по сравнению с β-адреноблокатором атенололом (5 и 6,7% соответственно; p=0,001). В исследовании SCOPE применение кандесартана по сравнению с плацебо сопровождалось статистически значимым снижением риска развития нефатального инсульта (на 27,8%; р=0,041), а также тенденцией к снижению частоты развития любого инсульта (на 23,6%; р=0,056). У пациентов с изолированной систолической АГ при применении кандесартана установлено снижение риска развития нефатального и фатального инсульта на 42% [25]. Положительное влияние АРА на головной мозг связывают не только с гипотензивным эффектом, но и с прямым воздействием на AT1-рецепторы в нейронах и эндотелии мозговых сосудов.
В исследовании SCOPE при оценке когнитивной функции у пациентов с АГ пожилого возраста средняя оценка по анкете MMSE снизилась с 28,5 до 28,0 балла в группе кандесартана и с 28,5 до 27,5 балла в группе плацебо (р=0,20). Соотношение больных с выраженными когнитивными нарушениями или развившейся деменцией не различалось в обеих группах. На фоне эффективного снижения АД в целом у пациентов с АГ отмечалось сохранение когнитивной функции [25].
Таким образом, у пациентов с АГ пожилого возраста кандесартан обладает определенными преимуществами: церебропротективные свойства, хорошая переносимость, низкий риск развития побочных эффектов обеспечивают высокую приверженность пациентов к лечению и возможность сохранения когнитивной функции.
Заключение
Кандесартан является одним из эффективных препаратов среди представителей класса антагонистов рецепторов ангиотензина II. В крупных рандомизированных клинических исследованиях получены доказательства эффективности и безопасности кандесартана и показаны преимущества его применения. Преимуществами кандесартана в лечении больных артериальной гипертонией являются фармакологические характеристики, продолжительность антигипертензивного действия, органопротективные эффекты, высокая безопасность и хорошая переносимость. Доказательства эффективности кандесартана в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертонией существенно расширяют возможности применения препарата в повседневной клинической практике.
