По сообщениям различных источников, приблизительно у 1/3 больных бронхиальной астмой (БА) диагностируется сопутствующая артериальная гипертензия (АГ). Ухудшение проходимости бронхов у больных БА с АГ сопровождается повышением артериального давления (АД) [1, 2]. У больных с бронхообструктивным синдромом встречаются практически все виды нарушений ритма сердца. Периодически у пациентов этой категории регистрируются потенциально опасные аритмии. Важно отметить, что при тяжелой дыхательной недостаточности частота жизненно опасных аритмий приближается к таковым при остром инфаркте миокарда (ОИМ) [3, 4]. Фармакологические аспекты лечения больных с сочетанной кардиореспираторной патологией остаются актуальной проблемой, так как попытка активного воздействия на одно заболевание сопряжена с угрозой ятрогенного обострения сопутствующего.
Антагонисты кальция (АК) в настоящее время являются одними из перспективных средств лечения АГ в сочетании с БА. Клиническая эффективность АК в лечении хронических форм ишемической болезни сердца (ИБС) и АГ показана в многочисленных современных исследованиях (TIBET, APSIS, MDPT, DEFIANT, CAPE, INTACT, PREVENT), что позволяет широко использовать препараты данной группы [1, 3, 4].
Появление относительно новых препаратов — If-блокаторов, открывает новые возможности коррекции синусовой тахикардии на фоне БА. Ивабрадин (кораксан) является избирательным и специфическим ингибитором ионных токов If, уменьшающим скорость спонтанной диастолической деполяризации, снижая при этом частоту сердечных сокращений (ЧСС). Кроме того, эффективность ивабрадина в плане регресса ремоделирования сердца была доказана в крупных рандомизированных исследованиях [1, 5, 6]. Однако возможности использования ивабрадина у пациентов с АГ в сочетании с БА изучены недостаточно.
Цель исследования — оценить влияние терапии дилтиаземом-ретард и ивабрадином на структурно-функциональные изменения сердечной мышцы и ЧСС у больных с АГ в сочетании с БА.
Материал и методы
Обследованы 73 амбулаторных пациента с различной степенью тяжести БА в сочетании с АГ 1—2-й степени тяжести. Все пациенты не менее чем 6 мес назад перенесли обострение БА, для базисной терапии БА использовали ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) и β2-адреномиметики (β2-АМ) короткого действия. Диагноз БА был установлен согласно критериям GINA (Global Initiative for Asthma, 2014). Диагноз АГ и степень повышения АД устанавливали на основании критериев, рекомендованных Европейским обществом кардиологов (2013).
Всем больным проводилась эхокардиография (ЭхоКГ). По формуле R. Devereux (1983) рассчитывали массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ): ММЛЖ = 1,04 × [(КДР ± ТЗСЛЖ ± МЖП)3 – КДР3] – 13,6, где ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки, КДР — конечный диастолический размер, ТЗСЛЖ — толщина задней стенки ЛЖ в диастолу; индекс массы миокарда (ИММ) рассчитан по формуле: ИММЛЖ/площадь поверхности тела (г/м2). Холтеровское мониторирование электрокардиограммы — ЭКГ (ХМ-ЭКГ) проводили по модифицированным грудным отведениям (СМ-1, СМ-2, СМ-5). Анализировали ЧСС, циркадный индекс ЧСС, наличие нарушений ритма и проводимости, диспозиций сегмента ST. Обработку полученных данных выполняли методами вариационной статистики с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0. Для показателей, подчиняющихся закону нормального распределения, использовали критерий Стьюдента. Различия средних величин признавали статистически значимыми при р<0,05.
Исходно включенные пациенты по поводу АГ 1—2-й степени получали индапамид 2,5 мг, после подписания информированного согласия на время исходного обследования они продолжали находиться на терапии индапамидом. Кроме того, им были даны рекомендации по поводу немедикаментозной терапии АГ и коррекции факторов риска.
С помощью таблицы случайных чисел пациенты были распределены на 2 группы: 1-ю составили 37 пациентов (средний возраст 53±7,64 года), которые получали антагонист кальция дилтиазем-ретард. Подбор суточной дозы проводился индивидуально. Начальная доза 90 мг 1 раз в сутки. Средняя суточная доза дилтиазема составила 180±46,17 мг. Во 2-ю группу вошли 36 пациентов (средний возраст 51,2±7,13 года), которые получали ивабрадин. Начальная доза препарата от 5 до 10 мг/сут, средняя суточная — 12,55±2,57 мг.
Наблюдение за больными продолжалось в течение 12 нед. До начала исследования результаты ХМ-ЭКГ, ЭхоКГ в группах лечения достоверно не различались. У всех больных старались достичь адекватного контроля ЧСС и нормального АД. Через 12 нед после начала терапии проводили контроль показателей ЭКГ, ХМ-ЭКГ и ЭхоКГ.
Результаты
У больных 1-й группы отмечалась положительная динамика клинических симптомов: уменьшение одышки, ощущений перебоев в работе сердца. У пациентов 2-й группы также отмечено уменьшение одышки и ощущений сердцебиения. Данная динамика симптомов регистрировалась уже на 3—4-й день терапии и стабильно сохранялась к концу 12-й недели приема ивабрадина.
На фоне терапии ивабрадином и дилтиаземом-ретард у больных БА по данным ХМ-ЭКГ отмечалось достоверное снижение частоты желудочковых экстрасистол (ЖЭС) за сутки и ЧСС (р<0,05), недостоверно уменьшилось количество наджелудочковых экстрасистол (НЖЭС) в сутки (табл. 1).
Количество ЖЭС на фоне терапии дилтиаземом-ретард уменьшилось на 81,15%, на фоне терапии ивабрадином — на 87,8%, изменения были достоверными в обеих группах при сопоставлении с исходными данными. Отмечено достоверное снижение средней суточной ЧСС на 14,5±0,7% на фоне приема дилтиазема-ретард и на 19,8±0,5% на фоне приема ивабрадина по сравнению с исходными показателями. Дилтиазем-ретард не был эффективнее в отношении снижения ЧСС, числа ЖЭС и НЖЭС при сравнении с ивабрадином.
В 1-й группе наблюдалась положительная динамика как геометрических показателей левых отделов сердца: достоверное уменьшение размера левого предсердия (ЛП) (р=0,003), ИММЛЖ (р=0,014), так и показателей диастолической функции ЛЖ (Е/А, р=0,001; время изоволюметрического расслабления левого желудочка — ВИРЛЖ, р=0,01), а также было выявлено достоверное снижение систолического давления в легочной артерии – СДЛА (табл. 2).
В результате 12-недельной терапии во 2-й группе наблюдалось достоверное снижение размера ЛП (р=0,01), КДРЛЖ (р=0,0005), а также ТЗСЛЖ (р=0,001) и ИММЛЖ (р=0,004), что подтверждает положительное влияние ивабрадина на процессы ремоделирования миокарда и регресс гипертрофии ЛЖ, описанное в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях [2, 4, 7—9]. В результате регресса гипертрофии ЛЖ отмечено улучшение диастолической функции ЛЖ: повышение Е/А (р=0,0001) и снижение ВИРЛЖ (р=0,002); кроме того, достоверно снизилось СДЛА (р=0,045; см. табл. 2).
До начала терапии показатели систолического и диастолического АД (ДАД) в группах достоверно не различались. Через 12 нед в группах лечения ивабрадином и дилтиаземом зарегистрирована нормотензия, что соответствует данным литературы о недигидропиридиновых АК и обусловлено системным вазодилатирующим эффектом препаратов [1, 3, 5]. Достоверных различий в группах до и после лечения выявлено не было. Вероятно, это связано с тем, что до лечения уровень АД в группах был незначительно выше нормы (табл. 3).
Обсуждение
Результаты многих исследований свидетельствуют, что даже в состоянии стойкой ремиссии бронхообструктивного синдрома аритмии выявляются более чем у 84% больных, а в стадии обострения частота выявления аритмий может достигать 96,7% случаев. По данным одних авторов, у пациентов с бронхообструктивным синдромом чаще регистрируются НЖЭС, при этом ЖЭС встречаются реже [1, 3].
В патогенезе развития наджелудочковых нарушений ритма ведущую роль отводят парасимпатикотонии, преобладающей при БА, которая сопровождается повышением уровня циклического гуанозинмонофосфата и предотвращает развитие желудочковых эктопических аритмий, объясняя факт относительно редкого обнаружения ЖЭС у этих больных [1].
В работах других исследователей показаны значительная роль и распространенность желудочковых нарушений ритма у больных БА (в отдельных работах до 83%) [1, 4].
В последнее время появился ряд работ, опубликованных преимущественно в зарубежной литературе, посвященных частоте и характеру нарушений ритма сердца у больных БА. В данных исследованиях показано, что 8% больных с бронхообструктивным синдромом (вне зависимости от стадии) умирают от различных нарушений ритма [1, 3]. Отмечено, что у больных БА (вне зависимости от степени тяжести) регистрируются НЖЭС и ЖЭС, а также нарушения проводимости различной степени тяжести [1, 4].
В качестве пусковых механизмов нарушений ритма у больных БА обсуждаются гипоксия (проводящая система сердца особенно чувствительна к недостатку кислорода, в результате механизмов компенсации, возбуждается чаще, приводя к соответствующему повышению ЧСС, что при удовлетворительных сократительных способностях миокарда усиливает циркуляцию крови в легких, повышает газообмен и способствует уменьшению гипоксии), повышение уровня катехоламинов, ассоциированное с гипоксией (при обострении бронхообструктивного синдрома концентрация норадреналина в плазме повышается в 2—3 раза). Симпатическая стимуляция приводит к повышению потребности миокарда в кислороде и к проаритмогенному эффекту катехоламинов вплоть до фатальных аритмий; к гипоксемии, гиперкапнии, респираторному ацидозу [1, 2], гипокалиемии [4].
В последнее время АК играют большую роль в лечении системной АГ у больных БА. Выявлена эффективность пролонгированных АК (амлодипин, нифедипин-ретард, дилтиазем-ретард) в лечении больных БА с системной и легочной гипертензией. Показано, что под влиянием АК у пациентов с бронхообструктивным синдромом отмечается снижение средних суточных уровней АД, снижаются СДЛА и общее легочное сопротивление. Недостатками АК являются резкое уменьшение ЧСС к 30-м суткам при применении АК недигидропиридинового ряда за счет кумулирующего эффекта [2]; развитие толерантности к действию АК через 2—8 нед у 49—64% больных; период восстановления чувствительности к действию АК в среднем 4 нед [4].
Препарат ивабрадин, точкой приложения которого являются If-каналы пейсмекеров синусного узла, положительно влиял на клинические симптомы поражения сердечно-сосудистой системы и показатели внутрисердечной гемодинамики у больных БА. По данным исследования SHIFT, ивабрадин по сравнению с плацебо приводит к обратному развитию ремоделирования сердца у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ [1, 10]. P. Becher и соавт. ДРУГИЕ АВТОРЫ В ССЫЛКЕ???в эксперименте установили, что у крыс с сердечной недостаточностью, индуцированной ангиотензином II, ивабрадин достоверно улучшал систолическую и диастолическую функцию ЛЖ [3]. Влияние ивабрадина на уровень АД неоднозначно. В ряде исследований на животных отмечено, что данный препарат не оказывает значимого влияния на уровень АД [4]. Тем не менее в других работах показано, что ивабрадин может изменять уровень АД: снижать ДАД и среднее АД [3]. Самостоятельный минимальный антигипертензивный эффект ивабрадина обеспечивается за счет таких его опосредованных механизмов, как подавление активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, уменьшение экспрессии генов ангиотензинпревращающего фермента и АТ1-рецепторов к ангиотензину II, уменьшение выработки маркеров окислительного стресса и улучшение функции эндотелия [9], прежде всего в сосудах эластического типа [3].
Применение ивабрадина у больных АГ и ИБС обеспечивает снижение ЧСС в результате ингибирования If-каналов клеток синусного узла и уменьшения скорости спонтанной диастолической деполяризации клетки [5]. Этот препарат обладает способностью подавлять ионный ток If и замедлять ЧСС [10—13].
Выводы
- Антигипертензивная терапия дилтиаземом-ретард в течение 12 нед позволяет добиться не только снижения частоты сердечных сокращений и артериального давления до целевых показателей у больных артериальной гипертензией в сочетании с бронхиальной астмой, но и приводит к регрессии гипертрофии левого желудочка, снижению легочной гипертензии, достоверному улучшению диастолической функции миокарда и уменьшению количества сердечных эктопий, что свидетельствует в пользу применения данного препарата у пациентов с бронхообструкцией.
- Во время 12-недельной терапии ивабрадином (кораксаном) у пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и бронхиальной астмы наблюдались более выраженные, чем при применении дилтиазема, регрессия гипертрофии левого желудочка и улучшение диастолической функции. Кроме того, отмечена тенденция к снижению и стабилизации артериального давления, а также снижение частоты сердечных сокращений. Препарат может быть рекомендован пациентам с сочетанием артериальной гипертензии и бронхиальной астмы.
