Проблема эссенциальной артериальной гипертензии (ЭАГ), как и тромбозов, важна для педиатрии, поскольку ЭАГ существенно «помолодела» за последние десятилетия, а проблемы ранних тромботических эпизодов стали часто встречаться в детском и подростковом возрасте, и число их имеет отчетливую тенденцию к росту в течение последних лет [1—5]. Частота развития ЭАГ у детей и подростков является высокой и составляет 4,8—18% [6]. Значительная часть случаев смерти от тромботических осложнений ЭАГ приходится на возраст 25—65 лет [7]. В настоящее время изучению системы гемостаза при ЭАГ у взрослых посвящено значительное количество исследований, что во многом способствовало снижению частоты развития осложнений данной патологии в общей популяции [8—10]. В педиатрии научно-исследовательские работы в этом направлении, к сожалению, малочисленны [11, 12]. При этом роль коагуляционного гемостаза в развитии повышенного риска тромбозов при ЭАГ у детей изучена недостаточно, что и явилось целью нашего исследования.
Материал и методы
На базе клиники ФГБУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» (Иркутск) проведено обследование 210 детей (9—17 лет). Сформированы основные клинические группы исследования: 1-я группа (контрольная) — 40 практически здоровых детей, 2-я группа — 65 детей с ЭАГ без повышенного риска развития тромбозов (ПРРТ) при ЭАГ, 3-я группа — 105 детей с ЭАГ, имеющих ПРРТ.
Группы не имели статистически значимых различий по возрасту и полу.
Диагноз ЭАГ установлен в соответствии с современной классификацией, разработанной экспертной группой Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК, 2003) и Ассоциацией детских кардиологов России (2003). Отбор детей с ЭАГ в группу с ПРРТ осуществляли при наличии одного или нескольких маркерных нарушений в системе гемостаза на основании двух- или трехкратного исследования, которые выполняли на базе Иркутского областного клинического консультативно-диагностического центра.
Сбор анамнеза жизни проводили при беседе с ребенком и его родителями, при анализе амбулаторной карты, выписки из родильного дома, специально подготовленной анкеты, включающей сведения о «тромботическом» анамнезе ребенка и родственников. Отягощенность тромботического генеалогического анамнеза выясняли с помощью генеалогического метода — сбора родословной, содержащей информацию о наличии тромботических заболеваний у ребенка и родственников ребенка I, II и III степени родства. Определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового времени по Квику, тромбинового времени, концентрации фибриногена (по методу Клауса) проводили на автоматическом коагулометре STA-R Evolution с наборами реагентов «Roche», уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов — РФМК (ортофенантролиновый тест с реагентами, «Технология Стандарт»); исследование ристоцетин-кофакторной активности фактора Виллебранда — на агрегометре AggRAM на формалинизированных тромбоцитах, содержание антигена фактора Виллебранда с латексным набором — на коагулометре STA-R Evolution; факторов свертывания крови VIII, IX, X, XI, XII, VII, II, V — на коагулометре ACL-200 с основными реагентами этой фирмы и на дефицитных по факторам плазмах «Roche.
Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета прикладных программ Biostat и Statistica версия 6.0.
Результаты и обсуждение
При проведении оценки отягощенности тромботического генеалогического анамнеза выявлено, что у детей с ЭАГ, имеющих ПРРТ, тромботический семейный анамнез отягощен чаще (68,6%), чем у детей, имеющих только ЭАГ (47,7%), и здоровых детей (20%; χ2=6,48, р=0,01 и χ2=25,70, р=0,00001 соответственно).
При сравнительном анализе средних значений показателей коагуляционного гемостаза выявлены данные, свидетельствующие о гиперкоагуляционной направленности гемостаза у детей с ЭАГ: статистически значимо более высокое содержание фибриногена (р=0,0001) и РФМК (р=0,00001) у детей с ЭАГ по сравнению с группой здоровых детей (табл. 1).
Выявлено, что у детей с ЭАГ, имеющих ПРРТ, концентрация фибриногена выше, чем у здоровых (р=0,00008).
В группе детей с ЭАГ без ПРРТ отмечается тенденция к более высокому, чем у здоровых детей (р=0,15), и к меньшему, чем у детей, имеющих ПРРТ при ЭАГ (р=0,06), содержанию фибриногена в крови.
Дети 3-й группы имели статистически значимо более высокий уровень РФМК, чем дети 2-й и 1-й групп (р=0,00001 и р=0,00005 соответственно), что свидетельствует о наличии скрытой тромбинемии на фоне течения ЭАГ у детей данной группы. Дети с ЭАГ без ПРРТ и здоровые дети не различались по уровню РФМК (р=0,11).
При проведении первичного скрининга коагулограммы у детей с ЭАГ было выявлено, что изменение показателей внутреннего пути активации коагуляционного гемостаза проявлялось укорочением АЧТВ у 10%, внешнего пути — укорочением протромбинового времени по Квику у 3,5%, общего пути — укорочением тромбинового времени у 6,5% пациентов (р[F]=0,00001 по сравнению со здоровыми). Кроме того, при ЭАГ 11,8% детей имели повышенную концентрацию фибриногена и 32,3% — увеличение РФМК (р[F]=0,00001 по сравнению со здоровыми детьми), что свидетельствовало о скрытой гиперкоагуляции. Необходимо отметить, что при этом у 87,3% детей с ЭАГ отмечалась незначительная активация гемостаза (РФМК 6,0—10,0 мг/дл), у 12,7% — терапевтический диапазон активации гемостаза (РФМК 10,0—20,0 мг/дл).
Среди здоровых детей в 1 (2,5%) случае было выявлено увеличение уровня РФМК (р[F]=0,00001).
Таким образом, первичный анализ коагулограмм показал, что у детей с ЭАГ, имеющих ПРРТ, скрининговые показатели (АЧТВ, протромбиновое и тромбиновое время) находятся в пределах референтных значений с незначительной тенденцией к гиперкоагуляции. При этом отмечается повышение уровня РФМК, концентрации фибриногена по сравнению с таковыми у здоровых детей, что свидетельствует о наличии скрытой тромбинемии в условиях ЭАГ.
При исследовании средних значений показателей активности факторов свертывания выявлены признаки, свидетельствующие о гиперкоагуляционной направленности гемостаза у пациентов с ЭАГ, имеющих ПРРТ: тенденция к более высокой активности факторов свертывания VIII (р=0,05), XI (р=0,07), VII (р=0,20), X (р=0,10), V (р=0,25), II (р=0,29), меньшим уровням фактора XII (р=0,92) у детей с ЭАГ по сравнению с группами контроля и детей с ЭАГ без ПРРТ (табл. 2).
Таким образом, коагуляционный гемостаз при ЭАГ у детей имеет свои особенности в отличие от такового у взрослых.
Так, важно отметить, что у детей с ЭАГ активность фактора VIII имела тенденцию к увеличению (р=0,05), в то время как в исследованиях у взрослых выявлено повышение уровня фактора VIII при ЭАГ [7, 11]. Известно, что повышение активности фактора VIII является тромбофилическим состоянием [2, 8]. Мы предполагаем, что тенденция к увеличению содержания фактора VIII, выявленная у детей и подростков, является начальным изменением, которое у взрослых становится фоном или даже пусковым механизмом развития предтромботических нарушений в условиях течения ЭАГ. Кроме того, по данным некоторых авторов и многоцентрового международного исследования MONICA, у взрослых при ЭАГ выявлено повышение уровня факторов VII и IX [11].
В проведенном нами исследовании у детей с ЭАГ изменений активности факторов VII и IX выявлено не было.
При исследовании фактора Виллебранда (одного из основных маркеров дисфункции эндотелия) у детей с ЭАГ сравнительный анализ средних уровней фактора Виллебранда у детей с ЭАГ и здоровых позволил выявить статистически значимые различия (см. табл. 2). При проведении попарного сравнительного анализа было определено, что в группе детей с ЭАГ, имеющих ПРРТ, показатели активности и содержания фактора Виллебранда статистически значимо отличались от аналогичных показателей в контрольной группе (р=0,007 и р=0,00001 соответственно) и в группе детей с ЭАГ без ПРРТ (р=0,00009 и р=0,00001 соответственно).
Полученные результаты исследования фактора Виллебранда согласуются с данными литературы [9, 12] и убедительно подтверждаются исследованиями ристоцетин-кофакторной активности и содержания антигена фактора Виллебранда при ЭАГ у детей.
При ЭАГ повышение активности фактора VIII было выявлено у 10,6% детей, IX — у 0,6%, XI — у 8,8%, X — у 8,2%, V — у 4,7%, активности и содержания фактора Виллебранда — у 17 и 18,2% пациентов соответственно (р[F]=0,00001 при сравнении со здоровыми); изменений факторов VII и II не отмечалось. Кроме того, у 5,3% детей с ЭАГ имелось статистически значимое снижение активности фактора XII (р[F]=0,00001 при сравнении со здоровыми). У детей из 1-й и 2-й групп изменений активности факторов свертывания выявлено не было.
Оценку активности фибринолиза мы проводили по исследованию активности плазминогена, а также фактора XII, уровню РФМК, содержанию D-димера, так как известно, что к маркерам активации фибринолиза относятся D-димер, РФМК, а внутренняя активация фибринолиза обусловлена комплексом, включающим фактор XII [2, 8].
В результате сравнительного анализа средних уровней плазминогена выявлено статистически значимое повышение активности плазминогена у детей из 3-й группы по сравнению с 1-й и 2-й группами (р=0,00004 и р=0,00001 соответственно; табл. 3).
При ЭАГ повышение активности плазминогена по сравнению с контролем отмечалось у 23,5%, снижение активности плазминогена — у 2,4% детей (р[F]=0,00001 при сравнении со здоровыми). У детей 1-й и 2-й групп изменений уровней плазминогена выявлено не было.
Результаты исследования фактора XII и РФМК приведены выше. При исследовании D-димера отмечена тенденция к более высоким уровням у детей 3-й группы по сравнению с детьми 1-й и 2-й групп. У 2,9% пациентов с ЭАГ отмечалось статистически значимое увеличение количества D-димера по сравнению со здоровыми детьми (р [F]=0,00001).
Таким образом, при ЭАГ у детей одновременно со свертывающей системой активируется фибринолитическая. Данные результаты свидетельствуют о том, что у детей с ЭАГ выявленная скрытая гиперкоагуляция является компенсированной в условиях течения данной патологии.
Заключение
Для детей с эссенциальной артериальной гипертензией, имеющих повышенный риск развития тромбозов, характерны отягощенный наследственный тромботический анамнез, увеличение активности фибриногена и уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов, активности и содержания фактора Виллебранда. У детей с эссенциальной артериальной гипертензией одновременно со свертывающей системой активируется фибринолитическая система (увеличивается активность плазминогена). Изложенное позволяет констатировать, что повышенный тромбогенный риск на фоне дисфункции эндотелия формируется уже на ранних этапах становления эссенциальной артериальной гипертензии у детей. В связи с перечисленным очень важно наблюдать детей с эссенциальной артериальной гипертензией, имеющих повышенный риск развития тромбозов, в динамике, чтобы не пропустить переход компенсированной гиперкоагуляции в суб- и декомпенсированную, увеличивающую риск развития тромбоза.
