В нашей стране артериальная гипертензия (АГ) остается одной из важнейших медико-социальных проблем [1], так как является важнейшим фактором риска (ФР) развития основных сердечно-сосудистых заболеваний. АГ определяет высокую сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность в разных возрастных группах, особенно это касается лиц пожилого возраста [1, 2]. Известно, что частота развития АГ увеличивается с возрастом [1]. Распространенность АГ у лиц старше 60 лет превышает 60%, а старше 80 лет приближается к 80% [2]. Наиболее частой формой АГ (15—20%) у больных старших возрастных групп является изолированная систолическая АГ (ИСАГ), при которой систолическое артериальное давление (САД) превышает 140 мм рт.ст., а диастолическое артериальное давление (ДАД) составляет менее 90 мм рт.ст. [2].
Уровень САД выше 140 мм рт.ст. является фактором риска, значение которого не утрачивается с возрастом [3].
У большинства пожилых пациентов имеются многочисленные ФР и поражения органов-мишеней, а также ассоциированные заболевания, именно поэтому лечение больных этой категории остается одной из актуальных проблем. Выбор антигипертензивных препаратов и доз диктуется, прежде всего, требованиями безопасности. У больных с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, согласно рекомендация Российского медицинского общества по АГ/Всероссийского научного общества кардиологов (РМОАГ/ВНОК) [1], для достижения адекватного контроля АД должна применяться комбинация антигипертензивных препаратов [1, 2, 4]. Пожилые пациенты нуждаются в комбинированной терапии. Выбор препаратов для комбинации определяется их способностью не только усиливать гипотензивный эффект, но и оказывать органопротективное действие, уменьшать развитие побочных эффектов за счет комплиментарных эффектов механизма действия каждого из компонентов терапии.
В последние годы одной из перспективных и эффективных комбинаций считается использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторов кальциевых каналов (БКК), в том числе для лечения пожилых пациентов [1]. Корипрен является комбинацией дигидропиридинового БКК лерканидипина и ингибитора АПФ эналаприла. Лерканидипин имеет наиболее высокую сосудистую селективность и более высокую липофильность по сравнению с амлодипином, фелодипином, лацидипином [5]. Гипотензивный эффект лерканидипина развивается постепенно и сохраняется длительно (коэффициент Т/Р превышает 83%), что позволяет применять препарат один раз в сутки. Гипотензивная эффективность лерканидипина изучалась при АГ разной степени тяжести [6, 7], в том числе у пациентов с сахарным диабетом, гипертрофией левого желудочка, ИСАГ [8].
Лерканидипин значительно реже вызывает периферические отеки, рефлекторную тахикардию, приливы, гиперемию лица и другие побочные эффекты, присущие дигидропиридиновым БКК [9].
Одним из наиболее часто назначаемых ингибиторов АПФ является эналаприл. Эффективность и безопасность эналаприла продемонстрированы при лечении как АГ, так и хронической сердечной недостаточности, дисфункции левого желудочка. У эналаприла имеется большая доказательная база в исследованиях с «жесткими конечными точками» (клиническими исходами в качестве критериев оценки эффективности), что позволило применить препарат в изучаемой группе больных.
Анализ суточного профиля АД с помощью суточного мониторирования АД (СМАД) имеет особое значение в связи с корреляцией показателей СМАД и поражением органов-мишеней у пожилых больных [10, 11]. Кроме того, успешное внедрение метода СМАД позволяет достаточно точно и в полном объеме проанализировать показатели суточного профиля АД и оценить эффективность применения антигипертензивных препаратов [12], в том числе фиксированной комбинации ингибитора АПФ эналаприла и дигидропиридинового БКК лерканидипина (корипрена).
Цель исследования — изучение влияния комбинированной терапии, основанной на применении фиксированной комбинации эналаприла и лерканидипина у пожилых больных АГ 2-й степени на суточный профиль АД.
Материал и методы
В исследование включены 34 больных АГ 2-й степени, из них 14 мужчин и 20 женщин. Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составлял 76,4±5,2 года, курили 2 (6%) больных, индекс массы тела – 29,3±3,7 кг/м2, общий холестерин (ХС) – 6,1±1,4 ммоль/л, ХС липо-протеидов низкой плотности (ЛНП) – 3,9±0,5 ммоль/л, триглицеридов – 1,4±0,3 ммоль/л, уровень глюкозы в крови натощак – 5,7±0,3 ммоль/л, креатинина – 82,7±2,5 мкмоль/л. Диагноз АГ устанавливали в соответствии с «Рекомендациями по диагностике и лечению артериальной гипертензии» (ВНОК, 2010). Критерии исключения: хроническая сердечная недостаточность III—IV функционального класса по классификации NYHA, тяжелые соматические заболевания, противопоказания к применению препарата. После общеклинического обследования больным назначена терапия с применением комбинации лерканидипина и эналаприла (корипрен, Recordati) в дозе 10+10 мг/сут (10 мг лерканидипина+10 мг эналаприла), при необходимости дозу увеличивали до 10+20 мг/сут в течение 12 нед. Оценку эффективности проводили по достижению целевого уровня АД (САД<150 мм рт.ст., ДАД<90 мм рт.ст.) и динамике показателей СМАД. Клиническое измерение АД осуществляли методом Короткова с помощью ртутного сфигмоманометра в положении пациента сидя по стандартной методике. СМАД проводили с помощью системы автоматического носимого монитора ВРLab (Россия). Исследование АД выполняли в течение суток, начиная с 9—10 ч утра с интервалом в дневное время каждые 15 мин и 30 мин ночью. Пациенты вели подробные дневники самонаблюдения. Для количественной оценки применяли общепринятые величины: средние значения измерений АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС) в течение дня, ночи, суток, вариабельность АД в период бодрствования и сна. Нагрузку давлением оценивали по индексу времени (ИВ) — процент значения АД более 140/90 мм рт.ст. днем и 120/80 мм рт.ст. ночью. Вариабельность АД в период бодрствования и сна определяли как стандартное отклонение от средней величины. Выраженность двухфазного ритма оценивали по суточному индексу (СИ) — степени снижения АД (%) в период сна по сравнению с периодом бодрствования. Величину утреннего подъема АД рассчитывали как разницу между максимальным и минимальным АД в период с 4 до 10 ч, скорость утреннего подъема АД — как отношение утреннего подъема к времени роста АД.
Визиты и повторные обследования осуществлялись на 4-й, 8 и 12-й неделях лечения.
Полученные данные обрабатывали методом вариационной статистики с использованием пакета прикладных программ Stastistica 6.0.
Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.
Результаты и обсуждение
Первоначальная доза комбинации лерканидипина и эналаприла 10+10 мг/сут оказалась эффективной у 19 (56%) больных, у 13 (38%) дозу увеличили до 10+20 мг/сут, 2 (6 %) больным потребовалось увеличить дозу эналаприла до 40 мг/сут. Хороший эффект получен у 28 (82%) больных, удовлетворительный — у 2 (6%), у 4 (12%) целевого уровня АД достичь не удалось. Важно отметить хорошую переносимость комбинации лерканидипина и эналаприла, лишь у 1 больного при приеме препарата на 7-й день возник непродолжительный сухой кашель, и еще у одного больного отмечалось увеличение ЧСС с исходной 64 до 78 уд/мин, не проявляющееся субъективно. Выявленные побочные эффекты не потребовали отмены препарата.
По результатам СМАД, прием лерканидипина в комбинации с эналаприлом в течение 12 нед давал выраженный гипотензивный эффект (см. таблицу). При применении комбинации лерканидипина и эналаприла среднее САД за сутки снизилось на 15,3%, среднее ДАД – на 8,7%.
При оценке дневного АД отмечено снижение САД на 15,7%, ДАД – на 9,2%. Снижение ночного САД составило 14,1%, ДАД — 8,5% от исходного.
При применении комбинации лерканидипина и эналаприла отмечено стойкое снижение АД уже в первый месяц лечения. Снижение клинического САД (16,3%) и ДАД (9%) в процессе лечения представлено на рисунке.
Исследования показали, что не только абсолютные значения АД, но и длительность повышения АД в течение суток являются важными ФР развития сердечно-сосудистых осложнений. О высокой степени гипотензивного эффекта комбинации лерканидипина и эналаприла свидетельствовало и значительное уменьшение показателей нагрузки давлением как в среднем за сутки, так и отдельно за дневной и ночной промежутки времени. Индекс времени (ИВ) АГ за сутки, отражающий процент времени, в течение которого АД превышало нормальный уровень, уменьшился: ИВ САД и ИВ ДАД — на 51 и 54% соответственно. Следует отметить наиболее выраженное снижение показателей нагрузки за ночные часы, по сравнению с их дневной динамикой.
В частности, ИВ ДАД снизился на 57% против уменьшения за день на 53%; при этом ИВ САД снизился приблизительно одинаково днем и ночью на 51 и 52%. Отмечена выраженная динамика показателей нагрузочной площади САД и ДАД. На фоне терапии происходило снижение индекса площади для САД с 56,3 до 12,4 мм рт.ст. и для ДАД — с 46,8 до 11,3 мм рт.ст. (р<0,01).
Отмечалось достоверное уменьшение вариабельности АД: по САД снижение составило днем 3,8 мм рт.ст. (21,7%), ночью – 2,8 мм рт.ст. (17,9%); по ДАД днем — 4,1 мм рт.ст. (24,7%), ночью — 3 мм рт.ст. (19,6%).
Исходно у 77% больных имелся патологический суточный профиль АД. Отмечалась существенная динамика показателей СИ и, соответственно, распределение в группах больных с различными нарушениями суточного ритма АД. Через 12 нед терапии число таких больных уменьшилось на 46%. Степень ночного снижения (СНС) САД увеличилась на 63%, ДАД — на 61%. Как показали исследования, наибольшая динамика СНС АД наблюдалась у нон-дипперов и найт-пикеров. В группе этих больных СНС как для САД, так и для ДАД превысила исходный уровень более чем в 2 раза. У лиц с нормальной СНС АД происходило некоторое снижение этого показателя. СНС САД уменьшился на 15,9% от исходного, СНС ДАД — на 1,8%. При этом отмечалось уменьшение числа больных с недостаточным снижением АД в ночные часы с 18 (53%) до 13 (38%). Уменьшилось число больных с ночной АГ с 7 (21%) до 1 (3%). После 12 нед нормальный профиль АД отмечался у 20 (59%) больных.
Проведен анализ такого интегрального показателя суточного ритма, давления, как «индекс неблагополучия» в утренние часы, который учитывает в виде тройного произведения такие потенциально неблагоприятные факторы, как повышенный уровень АД, ЧСС, а также скорость изменения АД.
Динамика индекса неблагополучия АД в среднем в группе больных была недостоверной и направлена в сторону снижения его исходных значений. Индекс неблагополучия САД снизился на 17,2% и ДАД на — 15,4%.
У 4 пациентов отмечено повышение индекса неблагополучия для САД на 23,4% от исходного и достоверное снижение его у 30 больных на 45,3%.
Индекс неблагополучия ДАД снизился на 35,7% у 29 больных (р<0,05), а увеличение его почти в 2 раза от исходного наблюдалось у 5. В ходе анализа выявлено, что подъем индекса неблагополучия как для САД, так и для ДАД происходил у лиц с более высоким исходным ночным САД (168,3±8,3 мм рт.ст.) и ночным ДАД (92,4±3,6 мм рт.ст.) с выраженным увеличением СНС АД от минимально низких ее значений до повышенных (от 2,78 до 12,79% для САД и от 7,01 до 17,36% для ДАД) и, соответственно, падением ночного САД на 17,43% и ДАД на 21%.
Снижение индекса неблагополучия наблюдалось у больных с исходным САД 149,3±2,6 мм рт.ст. и ДАД 85,5±1,8 мм рт.ст. и слабо выраженным приростом СНС АД: для САД от 10,5 до 11,78%, для ДАД от 10,86 до 12,02%. Снижение АД, индекса утреннего неблагополучия, а следовательно и опасности возникновения церебральных и миокардиальных катастроф у больных АГ под влиянием длительной терапии с применением комбинации лерканидипина и эналаприла можно объяснить нормализацией суточной динамики АД, снижением вариабельности АД.
Статистически значимой динамики ЧСС у больных на фоне лечения не наблюдалось. Исходно ЧСС составляла 73,5±6,1 уд/мин и на фоне лечения — 72,6±6,8 уд/мин.
Терапия с применением комбинации лерканидипина и эналаприла в течение 12 нед не приводила к ухудшению углеводного, липидного обменов, функции почек.
Заключение
Таким образом, исследования показали, что при применении фиксированной комбинации лерканидипина и эналаприла (корипрена) наблюдается выраженный гипотензивный эффект, заключающийся в существенном снижении средних уровней артериального давления и нормализации его суточного ритма.
