I. Эпидемиологическая часть исследования ПРИМА
В XIX веке и первой половине XX века важнейшими причинами смертности были инфекционные заболевания. В середине XX века в связи с изобретением антибиотиков ситуация изменилась и на первый план выдвинулись сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [1]. В настоящее время достигнут значимый прогресс в понимании природы этих заболеваний, разработке методов диагностики и лечения, в том числе в создании новых классов сердечно-сосудистых препаратов.
Мировая статистика свидетельствует, что разные страны и регионы очень сильно различаются по смертности от ССЗ. Возникла необходимость выяснить причины этого явления и возможности влияния на сердечно-сосудистую смертность.
Следует отметить, что значение стенокардии у женщин изучено недостаточно. В частности, в США [2] и других экономически развитых странах ишемическая болезнь сердца (ИБС) является наиболее частой причиной смерти у женщин [3]; при этом стабильная стенокардия является наиболее частым начальным проявлением заболевания [4]. Несмотря на снижение частоты возникновения инфаркта миокарда (ИМ), распространенность стенокардии остается высокой [5, 6].
За последние 20 лет в мире в целом, в отдельных регионах и странах было проведено множество фундаментальных клинико-эпидемиологических исследований, посвященных особенностям лечения основных ССЗ. К этой категории относится и российское клинико-эпидемиологическое исследование ПРИМА.
Основной целью эпидемиологической части этого исследования было выявление особенностей российской популяции больных стабильной стенокардией и уточнение характера и объема медикаментозной и немедикаментозной терапии, проводимой пациентам со стабильной стенокардией в Российской Федерации.
Эпидемиологическая часть исследования проводилась весной-летом 2007 г. в 36 регионах Российской Федерации. В ней приняли участие 230 российских терапевтов и кардиологов. Врачи включили в исследование в общей сложности 2258 пациентов с ИБС, с установленным диагнозом «стабильная стенокардия». Средний возраст пациентов составил 60,3±9,9 года (от 27 до 95 лет), 31,1% из них были старше 65 лет. Среди включенных в исследование пациентов было 59,3% мужчин и 40,7% женщин. У 62,1% пациентов имелась инвалидность. Наследственность по ИБС отмечена у 53,8% пациентов, ожирение (индекс массы тела ≥30,0 кг/м²) — у 28,3%, избыточная масса тела (индекс массы тела ≥25,0 кг/м²) — у 79,2%. Курили 19,0%, еще 22,6% пациентов курили в прошлом, но к моменту включения в исследование отказались от этой привычки.
Повышенное артериальное даление (АД) (систолическое АД — САД ≥ 140 мм рт.ст. и/или диастолическое АД — ДАД ≥ 90 мм рт.ст.) выявлено у 70,0% пациентов, среднее число приступов стенокардии в неделю не менее 7 отмечено у 33,5%. Артериальная гипертензия была выявлена у 87,2% больных, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — у 76,0%, сахарный диабет — у 14,1%. Уровень общего холестерина в крови не менее 5,0 ммоль/л был у 70,4% пациентов. У 10,8% больных уровень глюкозы крови натощак составил не менее 6,5 ммоль/л.
Пациенты существенно различались по тяжести стабильной стенокардии. Стабильная стенокардия I функционального класса (ФК) имелась у 4,16%, II ФК — у 59,96%, III ФК — у 30,96% и IV ФК — у 0,4% больных. ИМ до включения в исследование перенесли 61,3% больных, инсульт — 7,0%.
До включения в исследование β-адреноблокаторы принимали 78,7% пациентов, антагонисты кальция — 31,6%, пролонгированные нитраты — 59,9%, другую антиангинальную терапию — 27,3%, причем триметазидин — 25,4% из них, а ивабрадин (кораксан) — 1,8%. Антиагреганты принимали 87,2% пациентов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) — 76,6%, статины — 66,7%, пероральные антикоагулянты — 2,2%. Данную терапию регулярно получали 83,8% больных.
Таким образом, результаты эпидемиологической части исследования ПРИМА свидетельствуют, что практически все включенные в исследование пациенты получали комплексную многокомпонентную терапию, соответствующую национальным и международным рекомендациям по диагностике и лечению стабильной стенокардии и вторичной профилактике ее осложнений. Вместе с тем текущие уровни АД, показатели полного липидного состава крови и глюкозы крови натощак, а также результаты электрокардиографии, отражающие наличие у абсолютного большинства пациентов гипертрофии левого желудочка, свидетельствуют о том, что эффективность получаемой ими терапии еще недостаточно высока, что было обусловлено, прежде всего, отсутствием титрации, и, как правило, недостижением целевых доз ингибиторов АПФ, β-адреноблокаторов и статинов.
II. Клиническая часть исследования ПРИМА
За истекшие полвека разработаны несколько новых классов сердечно-сосудистых лекарственных средств и новых препаратов. Одним из таких антиангинальных препаратов является триметазидин МВ — триметазидин с модифицированным высвобождением действующего вещества (МВ). Эффективность и безопасность этого препарата доказаны в многочисленных клинических исследованиях, проведенных в разных странах мира, включая Российскую Федерацию. В клинической части программы ПРИМА оценивались эффективность и безопасность стандартной антиангинальной терапии в сочетании с триметазидином МВ в стандартной терапевтической дозе у пациентов со стабильной стенокардией, перенесших ИМ.
Клиническая часть исследования проводилась в 2007 г. в 41 регионе Российской Федерации. В ней приняли участие 240 российских врачей. В исследование включали пациентов в возрасте от 30 до 65 лет с перенесенным ранее ИМ, со стабильной стенокардией II—III ФК, числом ангинозных приступов не менее 3 в неделю.
В исследование не включали пациентов с обострением ИБС и ее осложнений в последние 3 мес, повлекшим госпитализацию, лиц со стабильной стенокардией IV ФК, неконтролируемой артериальной гипертензией (САД >180 и/или ДАД >110 мм рт.ст.), сложными нарушениями ритма и проводимости сердца, тяжелыми нарушениями функции печени и почек.
Каждый врач, принявший участие в программе, включал в клиническую ее часть 4 пациентов. Эти пациенты были разбиты на 2 группы. Первые 3 пациента включались в группу триметазидина (предуктала МВ) и в течение 6 мес в дополнение к проводимой ранее терапии получали триметазидин МВ в стандартной дозе 35 мг 2 раза в день. Четвертый пациент включался в контрольную группу и в течение 6 мес получал только стандартную терапию без триметазидина МВ.
Включенные в клиническую часть исследования пациенты существенно различались по тяжести стабильной стенокардии: у 0,63% больных имелась стабильная стенокардия I ФК, у 58,4% — стабильная стенокардия II ФК, у 37,9% — стабильная стенокардия III ФК, у 0,21% — стабильная стенокардия IV ФК. В прошлом перенесли ИМ 98,3% включенных в клиническую часть исследования, в том числе 12,9% — повторный ИМ.
Между группами больных практически не выявлено статистически значимых различий. Лишь процент курящих пациентов был значимо выше в контрольной группе, а процент пациентов, вызывавших за последние 3 мес скорую помощь, значимо выше в группе триметазидина МВ.
В ходе клинической части программы включенные в нее пациенты 4 раза посещали врача — на визите включения, через 1, 3 и 6 мес. Для оценки эффективности терапии в программе использовались следующие критерии: среднее число приступов стенокардии в неделю, среднее число доз короткодействующих нитратов, принимаемых в неделю, динамика основных клинических проявлений ХСН, качество жизни пациентов, общая оценка лечения врачами и пациентами.
Результаты исследования ПРИМА
В результате 6-месячного лечения среднее число приступов стенокардии в неделю в группе триметазидина МВ статистически значимо снизилось с 8,8±10,3 до 2,9±4,5 (p<0,00001). В контрольной группе снижение было также статистически значимым, но менее выраженным — с 9,0±11,1 до 6,4±7,5, при этом после 6 мес терапии среднее число приступов стенокардии в неделю в группе триметазидина МВ было ниже, чем в контрольной группе (p<0,00001).
При анализе частоты приступов стенокардии в исходном состоянии и ее динамики в процессе 6-месячного лечения у женщин в группе триметазидина МВ отмечена несколько более выраженная, чем у мужчин, коронарная недостаточность. Это проявлялось несколько большей частотой приступов стенокардии в неделю.
Через 6 мес лечения среднее число доз нитроглицерина в неделю в группе триметазидина МВ статистически значимо сократилось с 8,8±11,2 до 2,6±5,3 дозы (p<0,00001). В контрольной группе уменьшение также было статистически значимым, но менее выраженным — с 8,6±10,5 до 6,0±7,4 дозы, однако после 6 мес терапии среднее число доз нитроглицерина в неделю в группе триметазидина МВ было ниже, чем в контрольной группе (p<0,00001).
Как известно, некоторые препараты, широко используемые при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, имеют различную эффективность у мужчин и женщин [7, 8]. В этой связи мы проанализировали клиническую эффективность и безопасность триметазидина МВ не только в общей группе, но и отдельно у мужчин и женщин.
Сравнительный анализ потребности в короткодействующих нитратах у мужчин и женщин в процессе 6-месячной терапии позволил выявить некоторые особенности. Так, в контрольной группе у женщин в исходном состоянии количество потребляемых доз нитроглицерина было несколько выше, чем в контрольной группе, а при добавлении к стандартной терапии ИБС триметазидина МВ потребность в нитроглицерине достоверно снизилась более чем в 3 раза. В то же время при проведении стандартной терапии без триметазидина МВ у женщин отмечена лишь тенденция к снижению потребления короткодействующих нитратов.
Необходимо отметить, что в процессе оптимальной терапии частота приступов стенокардии и количество потребляемых доз нитроглицерина значимо снизились в обеих группах. Однако если в процессе стандартного лечения ИБС выраженность этих объективных показателей эффективности лечения снизилась на 27 и 29% соответственно, то при добавлении триметазидина МВ их снижение составило 68 и 70% соответственно, т.е. более чем в 2 раза.
Частота приступов стенокардии и количество потребляемых доз нитроглицерина при добавлении к стандартной терапии триметазидина МВ достоверно снижались в равной мере как у мужчин (на 68 и 70% соответственно), так и у женщин (на 67 и 71% соответственно). В то же время в контрольной группе стандартная терапия ИБС без триметазидина МВ как у мужчин, так и у женщин приводила к снижению частоты приступов стенокардии лишь на 27%. При этом потребность в нитроглицерине у мужчин снизилась на 28%, а у женщин — на 41% (рис. 1).
Количество пациентов с ХСН не ниже II ФК по классификаци NYHA после 3 мес лечения в группе триметазидина МВ уменьшилось с 58 до 38%, что оказалось достоверно меньше (p=0,00034), чем в группе контроля (с 59 до 52%). Число пациентов с ХСН не ниже II ФК после 6 мес терапии в группе триметазидина МВ составило 28%, что было статистически значимо (p<0,00001) меньше, чем в контрольной группе (52%).
При анализе выраженности ХСН и ее динамики раздельно у мужчин и женщин отмечался более выраженный ее регресс при добавлении к стандартной терапии ингибиторами АПФ, β-адреноблокаторами и диуретиками триметазидина МВ, независимо от половых различий. Уже через 3 мес лечения у мужчин в группе триметазидина МВ отмечено достоверное уменьшение числа больных с ХСН II—IV ФК, которое к окончанию 6-месячного лечения сократилось более чем в 2 раза. Это привело к возникновению достоверных различий с контрольной группой, в которой число больных с ХСН II—IV ФК в процессе 6-месячной стандартной терапии имело лишь тенденцию к уменьшению. У женщин выраженность ХСН в исходном состоянии оказалась заметно выше в группе предуктала МВ, а ее регресс был более выраженным, чем в контрольной группе. Однако достоверность различий между группами возникла лишь через 6 мес терапии (рис. 2).
В процессе стандартной 6-месячной терапии ИБС в группе контроля отмечена лишь тенденция к снижению частоты выявления повышенной утомляемости, отражающей гипоперфузию периферических тканей, характерную для ХСН. Добавление к стандартной терапии триметазидина МВ в основной группе уже через 3 мес привело к достоверному снижению этого важного клинического проявления ХСН. Через 6 мес лечения триметазидином МВ повышенная утомляемость и немотивированная слабость в этой группе снизились в 2,5 раза в сравнении с исходным состоянием, что привело к возникновению статистически значимых различий между сравниваемыми группами.
Повышенная утомляемость в исходном состоянии у женщин также была несколько более выражена, чем у мужчин. Однако ее регресс у мужчин и женщин в группе триметазидина МВ имел аналогичную направленность и был существенно более выраженным, чем в группе стандартной терапии. Это привело к появлению достоверных различий между группами по этому проявлению ХСН уже через 3 мес терапии. А через 6 мес лечения различия между группами стали еще более выраженными.
Выраженность одышки, также являющейся важным компонентом клинической картины ХСН, в процессе лечения триметазидином МВ в сочетании с ингибиторами АПФ, β-адреноблокаторами и при необходимости диуретиками, заметно уменьшилась уже через 3 мес (19,1% больных отметили ее исчезновение), в то время как в контрольной группе исчезновение одышки отмечено лишь у 4,5% больных. Это привело к появлению достоверных различий между сравниваемыми группами. А через 6 мес лечения эти различия стали еще более выраженными и высокодостоверными, поскольку в группе триметазидина МВ уже у 27,5% пациентов с застойными явлениями в малом круге кровообращения отмечено исчезновение одышки, в то время как в группе контроля выявление одышки даже несколько возросло в сравнении с 3-месячным этапом наблюдения.
В исходном состоянии одышка у женщин встречалась несколько чаще, чем у мужчин, однако в процессе лечения в группе триметазидина МВ независимо от половых различий число больных с этим важным проявлением ХСН прогрессивно уменьшалось, а в группе сравнения практически не изменялось. Это привело к возникновению достоверных различий между группами уже через 3 мес лечения как у мужчин, так и у женщин, а к окончанию 6-месячного лечения эти различия приобрели выраженный и высокодостоверный характер.
Изменения выраженности отеков нижних конечностей в сравниваемых группах носили аналогичную направленность. Так, если в группе триметазидина МВ уже через 3 мес лечения число больных с периферическими отеками уменьшилось более чем в 3 раза, то в контрольной группе — на 64%. Это привело к возникновению достоверных различий между группами уже на данном этапе наблюдения. К окончанию 6-месячного лечения число пациентов с застойными явлениями в большом круге кровообращения уменьшилось более чем в 5 раз, а в контрольной группе — менее чем в 2 раза.
Периферические отеки в исходном состоянии у женщин выявлялись в 2 раза чаще, чем у мужчин. Однако в процессе стандартного лечения ингибиторами АПФ, β-адреноблокаторами и диуретиками в сочетании с триметазидином МВ число больных как среди мужчин, так и среди женщин с этим важным клиническим проявлением ХСН уменьшалось гораздо более выраженно, чем в группе сравнения. Это привело к появлению значимых различий уже через 3 мес лечения. У женщин эти различия сохранялись, а у мужчин даже нарастали к окончанию 6-месячного периода терапии.
В исследовании ПРИМА в качестве одного из методов оценки состояния пациентов использовался широко известный специализированный опросник качества жизни (КЖ) больных с сердечной недостаточностью MLHF (Minnesota Living with Heart Failure). Этот опросник состоит из 21 вопроса. При интерпретации результатов используется как единая общая шкала данного опросника, так и ряд вспомогательных шкал, из которых мы в данном исследовании использовали только шкалы физического и эмоционального состояния. Все пациенты должны были дважды заполнить рассматриваемый опросник: на визите включения до начала терапии и на заключительном визите после 6 мес лечения. В данном опроснике улучшение состояния сопровождается уменьшением величины оценок пациентов.
По результатам исследования оценки по всем шкалам специализированного опросника MLHF в группе триметазидина МВ статистически достоверно снизились через 6 мес терапии; кроме того, они стало достоверно ниже, чем в контрольной группе (p<0,00001). Так, суммарная оценка КЖ в группе триметазидина МВ снизилась с 49,5±20,0 до 32,9±17,5 балла, в то время как в контрольной группе этот показатель КЖ имел лишь тенденцию к снижению (с 47,2±18,3 до 43,5±18,6 балла).
КЖ у женщин в исходном состоянии было снижено несколько больше, чем у мужчин. В процессе стандартной терапии в сочетании с триметазидином МВ КЖ существенно возросло как у мужчин, так и у женщин. В то же время в группе сравнения этот важный показатель физического и психоэмоционального функционирования больных ИБС независимо от половой принадлежности имел лишь тенденцию к улучшению (рис. 3).
Снижение суммарной оценки КЖ происходило за счет улучшения физического состояния пациентов с 19,5±8,3 до 12,4±7,2 балла (p<0,00001), а также улучшения эмоционального состояния пациентов с 10,5±6,0 до 6,4±4,9 балла (p<0,00001).
В группе триметазидина МВ врачи оценили эффективность терапии как очень хорошую в 41,9% случаев, а в контрольной группе — лишь в 7,1%. В 41,4% случаев в группе триметазидина МВ врачи оценили эффективность терапии как хорошую, а в контрольной группе — в 15,2%. Удовлетворительная оценка эффективности лечения в группе триметазидина МВ была отмечена врачами в 10,0% случаев, в контрольной группе — в 41,6%.
При оценке эффективности лечения пациентами констатирована по сути аналогичная ситуация. Так, в группе триметазидина МВ пациенты оценили эффективность терапии как очень хорошую в 42,3% случаев, а в контрольной группе — лишь в 6,6%. Хорошая, по мнению пациентов, эффективность лечения в группе триметазидина МВ была отмечена в 43,1% случаев, а в контрольной группе — в 26,9%. Удовлетворительная оценка лечения в группе триметазидина МВ была констатирована пациентами в 7,7% случаев, а в контрольной группе — в 30,5%.
Заключение
Назначение триметазидина (предуктала) МВ сопровождалось существенным улучшением клинического течения заболевания, что проявлялось уменьшением среднего числа приступов стенокардии в неделю, сокращением среднего потребления короткодействующих нитратов в неделю, улучшением качества жизни, уменьшением выраженности основных клинических проявлений хронической сердечной недостаточности и снижением ее функционального класса.
Необходимо подчеркнуть, что анализ результатов исследования ПРИМА выявил сходную эффективность триметазидина МВ у мужчин и женщин, а это позволяет рекомендовать данный метаболический миокардиальный цитопротектор всем больным ишемической болезнью сердца, в том числе осложненной хронической сердечной недостаточностью, независимо от половых различий.
