Сердечная недостаточность (СН) по праву считается одной из главных эпидемий XXI века. За последние годы достигнут значительный прогресс в лечении больных с СН, однако прогноз у таких пациентов по-прежнему остается неблагоприятным ввиду неизбежного снижения сократительной способности и увеличения объема левого желудочка (ЛЖ) [1].
В настоящее время главной целью медикаментозной терапии является подавление активации нейрогуморальных систем. Тем не менее в последнее время появляются данные, что подобная концепция не может полностью объяснить всю сложность патогенеза СН. Дополнительные механизмы, такие как активация воспаления и нарушение метаболических процессов, привлекают к себе все большее внимание [2].
Обеспечение работы сердца является одним из самых энергоемких процессов в организме. Сердце затрачивает около 1 mM АТФ/с, т.е. весь запас АТФ и креатинфофата должен обновляться каждые 20 с. Миокард производит более 90% энергии за счет митохондриального дыхания, вследствие чего существует четкая взаимосвязь между потреблением кислорода и работой сердца [3]. Для выработки энергии сердце метаболизирует целый ряд веществ, включая свободные жирные кислоты (СЖК), глюкозу и в меньшей степени лактат. В то время как сердце эмбриона использует глюкозу для энергетических потребностей, повышение уровня СЖК в сыворотке после рождения ассоциировано с переключением метаболизма кардиомиоцита (КМЦ) на СЖК в качестве основного источника энергии [4]. В основе СН лежит несоответствие между потребностью организма и возможностью сердца выполнять свою насосную функцию, что может быть результатом снижения доставки кислорода и питательных веществ вследствие хронической гипоксии, атеросклероза, ишемической болезни сердца (ИБС) или дефектов самого митохондриального аппарата по причине генетических нарушений или воздействия токсичных факторов. Кроме того, причиной этому может послужить повышение нагрузки на миокард, например, на фоне повышения давления вследствие повреждения самой сердечной мышцы или неэффективной утилизации АТФ; это в свою очередь влечет за собой снижение продуктивности усвоения энергии. Как следствие снижения насосной функции сердца кислород и питательные вещества не могут быть адекватно доставлены на периферию, а продукты метаболизма удалены должным образом. В итоге можно утверждать, что одним из главных последствий СН является снижение поступления и доступности кислорода и питательных веществ для всего организма. Воздействие хронического стресса на сердечную мышцу инициирует процесс адаптации, приводя к гипертрофии ЛЖ, функциональному и метаболическому ремоделированию. В случае слишком длительного воздействия или превышения адаптивных возможностей происходят чрезмерная гипертрофия, прогрессирование дилатации и снижения сократительной функции ЛЖ и в конечном счете СН. Все эти факторы приумножают и без того увеличенную потребность в энергии, усиливая дисбаланс между образованием и потреблением энергии. Возникающее вследствие всего перечисленного энергетическое «голодание» является одним из центральных и потенциально важных факторов развития СН [5, 6].
Уже на ранних стадиях адаптивной фазы гипертрофии энергетический обмен в миокарде переключается с СЖК на окисление глюкозы. На ранних стадиях СН утилизация СЖК поддерживается на нормальном или слегка повышенном уровне. Однако по мере нарастания тяжести СН происходит прогрессивное снижение митохондриального окислительного метаболизма, увеличение гликолиза с одномоментным снижением окисления СЖК и глюкозы [7]. По данным Р. Di Napoli и соавт., переключение окисления со СЖК на углеводы может улучшить сократительную функцию и таким образом замедлить прогрессирование СН и улучшить прогноз у этих больных [8].
Дисфункция митохондрий и нарушение выработки энергии наблюдались при самых разных заболеваниях сердца, включая СН, ИБС и диабетическую кардиомиопатию (КМП). При всех этих формах патологии сердца может нарушаться зависимость между окислением жирных кислот (ЖК) и окислением глюкозы на митохондриях. В частности, при этом может увеличиваться пропорция окисленных на митохондриях ЖК по отношению к окисленным углеводам [9]. Увеличение количества окисленных митохондриями ЖК относительно количества окисленных углеводов способно снизить эффективность работы сердца и может вносить вклад в ухудшение функции сердца, наблюдаемое при СН, ИБС и диабетической КМП. Накоплены доказательства того, что регуляция энергетического метаболизма в митохондриях путем повышения активности окисления глюкозы напрямую или косвенно за счет подавления окисления ЖК позволяет улучшить функцию сердца. Некоторые подходы, которые использовались в фундаментальных и клинических исследованиях для достижения указанного метаболического эффекта, включают применение ингибиторов окисления ЖК, таких как триметазидин [10].
В снижении функции сердца при СН играют роль как дефицит выработки энергии, так и происходящие сдвиги в использовании энергетических субстратов.
При СН митохондриальный окислительный метаболизм снижается, что приводит к падению уровня АТФ на 30—40% и значительному снижению уровня креатинфосфата в миокарде [11]. Основными причинами являются дисфункция митохондрий и ассоциированное с этим снижение митохондриального дыхания. Выраженность такого ухудшения функции митохондрий зависит на определенной стадии от наличия и тяжести СН и от причины, ее вызвавшей. В попытке компенсировать снижение окислительного метаболизма в митохондриях уровни гликолиза возрастают. Подобные метаболические сдвиги согласуются с возвратом к эмбриональной модели метаболизма в «слабеющем» сердце, который характеризуется низкими уровнями окислительного метаболизма в митохондриях и повышенным гликолизом [12].
В сердце, гипертрофированном в связи с перегрузкой, эти общие изменения уровней метаболизма сопровождаются изменением экспрессии и активности транскрипционных белков, таких как гипоксия-индуцируемый фактор 1α (повышаются), PPARα (снижаются) и коактиватор-1 PPARγ (PGC-1)α (повышаются) [10, 13, 14]. В совокупности это благоприятствует повышению активности гликолиза и снижению активности окислительного метаболизма в митохондриях. Сниженный окислительный метаболизм в митохондриях ассоциируется со снижением уровней не только окисления ЖК, но и окисления глюкозы и лактата [15—17]. Высокие уровни гликолиза и низкие уровни окисления глюкозы могут привести к увеличению разобщения гликолиза от окисления глюкозы, приводящему к выработке протонов [18]. В результате может запуститься цепочка реакций, приводящих к расстройству ионного гомеостаза и тому, что часть АТФ идет не на поддержание сократительной функции, а на восстановление, что снижает эффективность работы сердца. Подавление окисления ЖК в митохондриях обоснованно считается одной из перспективных мишеней в лечении больных с СН. Окисление ЖК можно подавить напрямую, т.е. путем уменьшения поступления ЖК в митохондрии или подавления их окисления в митохондриях либо косвенно путем стимуляции окисления глюкозы. Благоприятным оказывается фармакологическое подавление окисления ЖК с помощью таких препаратов, как ингибиторы малонил КоА-декарбоксилазы, ингибиторы карнитинпальмитоилтрансферазы-1 и ингибиторы митохондриального окисления ЖК (триметазидин).
Подавление окисления ЖК обладает значительным потенциалом в лечении заболеваний сердца. Одним из препаратов, который направленно воздействует на ферменты окисления ЖК в митохондриях, является триметазидин. Он улучшает функцию сердца и уменьшает уровни гликолиза и/или увеличивает уровни окисления глюкозы, что приводит к снижению количества протонов [10].
Особенностью триметазидина является то, что он одновременно решает две проблемы: тормозит окисление СЖК в митохондриях и усиливает метаболизм пирувата. Препарат избирательно ингибирует длинноцепочечную 3-кетоацил-КоА-тиолазу (3-КАТ) — ключевой фермент β-окисления СЖК, тем самым обеспечивает увеличение активности ключевого фермента окисления глюкозы — пируватдегидрогеназы, что приводит к метаболическому сдвигу от окисления СЖК к окислению глюкозы. В результате повышается ресинтез АТФ в условиях ишемии, восстанавливается сопряжение гликолиза и окислительного декарбоксилирования [19]. Цитопротективные эффекты ТМЗ обусловлены также его способностью уменьшать содержание СЖК в цитоплазме вследствие их встраивания в фосфолипиды плазматической мембраны КМЦ, что приводит к ее стабилизации. Это происходит за счет того, что ТМЗ стимулирует фермент фосфатидилинозитолсинтазу и ускоряет процессы фосфатидилинозитольно-инозитолфосфатного цикла [20]. Следует отметить, что препарат не воздействует на центральную гемодинамику, в частности, не меняет частоту сердечных сокращений, пред- и посленагрузку, коронарный кровоток [21].
Помимо прямого влияния на энергетический метаболизм миокарда положительные эффекты триметазидина могут быть обусловлены и другими механизмами. В частности, ТМЗ может уменьшать окислительный стресс. Есть свидетельства того, что добавление ТМЗ in vitro не только блокировало образование радикалов кислорода фагоцитами крови пациентов с СН II и III функционального класса по NYHA [22], но и подавляло секрецию α-фактора некроза опухоли макрофагами [23]. Другие авторы полагают, что триметазидин является еще и антиоксидантом непрямого действия [24].
Снижение выраженности окислительного стресса может быть также обусловлено снижением интенсивности перекисного окисления липидов, что определяется по уменьшению уровня малонового диальдегида [25]. Снижение интенсивности перекисного окисления липидов в цитоплазме в присутствии ионов железа и других двухвалентных металлов, возможно, связано с удалением ЖК из цитоплазмы и их встраиванием в плазматическую мембрану под влиянием триметазидина [19]. Согласно другому предположению, ТМЗ является комплексоном, который связывает металлы с переменной валентностью и тем самым подавляет генерацию гидроксил-радикалов из пероксида водорода в реакции Фентона [26]. В то же время триметазидин может повышать активность эндогенных антиоксидантных систем, в частности супероксиддисмутазы [25, 27].
Хорошо известно, что триметазидин оказывает антиангинальное и противоишемическое действие как при монотерапии, так и в комбинации с другими антиангинальными препаратами [28—35]. Результаты исследований убедительно продемонстрировали снижение частоты приступов стенокардии, уменьшение потребности в приеме короткодействующих нитратов и увеличение нагрузки до возникновения болевого приступа и ишемических изменений на электрокардиограмме (ЭКГ) [29, 36—38]. Следует отметить, что добавление триметазидина к β-адреноблокаторам дает более выраженный эффект, чем добавление нитратов [28, 34, 39].
Особого внимания заслуживают положительные эффекты терапии триметазидином у больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом (СД). Помимо уменьшения частоты приступов стенокардии, увеличения толерантности к нагрузке, снижения потребности в нитратах [40, 41] терапия триметазидином приводила к достоверному уменьшению эпизодов безболевой ишемии и предупреждению дезадаптивного ремоделирования сердца [41], улучшению функции эндотелия.
Большое количество проведенных исследований демонстрируют наличие защитного действия триметазидина при хирургических вмешательствах на коронарных артериях, например, в целом ряде исследований показано, что терапия триметазидином приводила к уменьшению уровня маркеров повреждения миокарда [42—44]. При чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике (ЧТКА) применение триметазидина позволяло уменьшить выраженность ишемического повреждения. Так, уменьшалась степень отклонения сегмента ST на ЭКГ при раздувании баллона и введении стентов, наблюдалось меньшее число эпизодов нарушений ритма и болевых приступов, большим был временной интервал от момента раздувания баллона до приступа стенокардии [45]. J. Chen и соавт. изучали влияние триметазидина на частоту возникновения рестенозов стентов с лекарственным покрытием и частоту возникновения главных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений через год после эндоваскулярного вмешательства [46]. В исследование были включены 312 больных в группу триметазидина, 323 пациента составили группу контроля. Терапия триметазидина приводила к достоверно более низкой частоте возникновения рестеноза в имплантированном стенте по сравнению с группой контроля (4,2% против 11,1%; p=0,001), частота главных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений также была достоверно ниже в группе триметазидина (6,1% против 10,8%; p=0,032). Х. Xu и соавт. [47] на протяжении 2 лет наблюдали пациентов в возрасте 65 лет и старше с ишемической КМП в сочетании с СД, подвергнутых эндоваскулярному вмешательству (плацебо-контролируемое исследование, группа триметазидина — 255 больных, группа контроля — 255). Исследователи пришли к выводу, что терапия триметазидином позволяет добиться значительного улучшения, достигая уменьшения частоты приступов стенокардии (р=0,024) и их тяжести по сравнению с группой контроля, так же как и эпизодов безболевой ишемии (p=0,009), и увеличить выживаемость пациентов без приступов стенокардии (р=0,011). Функция ЛЖ при этом оставалась стабильной, в то время как в контрольной группе наблюдалось снижение фракции выброса (ФВ), достоверность различий между группами оказалась статистически значимой (р<0,01).
Применение триметазидина способно предупреждать развитие контраст-индуцированной нефропатии у пациентов с СД и нарушенной функцией почек при выполнении чрескожных вмешательств на коронарных артериях. Так, М. Shehata и соавт. [48] на основании оценки функции почек до, по прошествии 72 ч и 10 дней после процедуры у 100 пациентов с СД и средним уровнем скорости клубочковой фильтрации 48±16 мл/мин/1,73 м² (50 — группа триметазидина, 50 — контроль) пришли к выводу, что назначение триметазидина за 72 ч до эндоваскулярной процедуры достоверно позволяет снизить риск развития контраст-индуцированной нефропатии у больных СД и нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (12% против 28%; р=0,05). Исследователи также проанализировали изменение уровня тропонина I до процедуры, через 6, 12 и 24 ч после нее. В результате в группе триметазидина уровень маркера повреждения миокарда был достоверно ниже, чем в группе сравнения.
С тех пор как идея о возможности коррекции метаболических нарушений «слабеющего» сердца стала представлять научный интерес, проведено несколько исследований по оценке эффективности триметазидина у больных с СН. В частности, описана способность триметазидина улучшать эндотелийзависимую вазодилатацию у пациентов с СН и ишемической КМП [49], повышать сократительную способность и демонстрировать метаболические эффекты у больных с СН на фоне дилатационной КМП [50]. Исследования, проведенные с использованием методик позитронно-эмиссионной томографии, магнитно-резонансной томографии и позитронно-эмиссионной компьютерной томографии, показали позитивное действие препарата на метаболизм КМЦ, сопровождавшееся значительным увеличением ФВ [50]. Благотворное влияние триметазидина на функцию ЛЖ может объясняться сохранением внутри-клеточных уровней АТФ и креатинфосфата [51]. Отношение креатинфосфат/АТФ (КФ/АТФ) является величиной, определяющей энергетический баланс миокарда, ее снижение может зависеть от дисбаланса между поступлением и потреблением кислорода миокардом [52] и снижения общего запаса креатина, что встречается при СН [53]. В одном из исследований, выполненных группой G. Fragasso у пациентов с СН различной этиологии, находящихся на фармакологической медикаментозной терапии, терапия триметазидином улучшала функциональный статус и функцию ЛЖ в сочетании с улучшением показателя КФ/АТФ на 33%. Это служит косвенным подтверждением способности триметазидина поддерживать уровень внутриклеточного высокоэнергетического фосфата. Полученные данные приобретают еще большую ценность в свете того, что КФ/АТФ проявился как прогностически значимый фактор смерти [54].
Не менее важно и то, что ТМЗ у больных с СН может положительно влиять на состояние оглушения и гибернации миокарда, играющих важную роль в его сократимости. И.В. Персияновым-Дубровым и соавт. при проведении острого лекарственного теста было показано, что триметазидин предупреждает или уменьшает степень оглушения миокарда, оцененного при ультразвуковом исследовании, вызванного динамической нагрузкой у больных со стабильной стенокардией [55]. При проведении нагрузочного теста через 2 ч после приема триметазидина в дозе 60 мг увеличивалось количество сегментов, сохранявших нормальную сократимость при нагрузке, уменьшалось число гипо- и дискинетичных сегментов. При этом выраженность нарушений сократимости уменьшалась достоверно и в среднем по группе составила 15% [55]. Есть данные, что лечение этим препаратом приводило к повышению ФВ ЛЖ, сопоставимому с результатами хирургического восстановления кровотока у пациентов с ишемической кардиопатией и СН за счет уменьшения выраженности гибернации [56]. Аналогичные результаты были получены в исследовании R. Belardinelli и соавт. [57], показавших, что применение ТМЗ в дозе 60 мг в течение 3 мес приводило к увеличению толерантности к физической нагрузке в сочетании с уменьшением степени нарушения сократимости при проведении нагрузочного теста с добутамином: уменьшался индекс нарушения локальной сократимости как в покое, так и на высоте теста, увеличивалось время до наступления нарушений сократимости. Следует отметить, что при этом происходили достоверное уменьшение конечного систолического объема и увеличение ФВ. При лечении триметазидином наблюдалось достоверное уменьшение числа гипокинетичных сегментов как в состоянии покоя, так и при нагрузочной пробе. Не менее важно, что у пациентов, получавших данный препарат, не просто уменьшалось число гибернированных сегментов среди сегментов с гипокинезией, но и достоверно увеличивалось число сегментов без признаков гибернации при добутаминовом тесте.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что применение триметазидина в комплексной терапии пациентов с СН ишемического генеза может оказывать благоприятное влияние на клиническую картину и функциональный статус пациентов за счет улучшения сократительной способности миокарда. Подтверждением этого утверждения служат результаты исследования ПРИМА [58]. У пациентов с постинфарктным кардиосклерозом лечение триметазидином с модифицированным высвобождением (триметазадином-МВ) уменьшало число пациентов с симптомами СН, а также выраженность самих симптомов. Сходные результаты были получены в исследовании ПРЕАМБУЛА, в котором лечение триметазидином-МВ у пациентов с выраженной клинической симптоматикой СН увеличивало переносимость физических нагрузок, снижало ФК СН по NYHA и увеличивало качество жизни [59].
Три мета-анализа продемонстрировали положительное влияние триметазидина на ремоделирование ЛЖ у пациентов с сиcтолической дисфункцией и значительное улучшение толерантности к нагрузке [60—62]. В. Hu и соавт. включили в свой мета-анализ 545 пациентов со стабильной стенокардией из 11 исследований и показали достоверное снижение ФВ (на 6,9%), конечного систолического объема (на 11,6 мл) и улучшение сокращения стенок ЛЖ, основным критерием оценки был выбран метод эхорадионуклидной вентрикулографии [60].
В мета-анализе D. Gao и соавт. было проанализировано 17 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (РКИ), включивших данные о 955 пациентах с СН [61], комплексная терапия которых включала триметазидин. Критериями оценки были выбраны клинические (ФК по NYHA) и эхокардиографические параметры, смертность от всех причин. В результате было показано уменьшение конечного систолического объема (на 10,4 мл), увеличение ФВ ЛЖ (на 7,4% при СН ишемической этиологии; на 8,7% при СН неишемической этиологии) и толерантности к физическим нагрузкам (+30 с) и ФК СН (–0,4), значительное снижение риска смерти по всем причинам (71%), а также сердечно-сосудистых осложнений и госпитализаций (на 58%). Полученные данные были подтверждены в работе L. Zhang и соавт. [62].
В ретроспективном анализе G. Fragasso и соавт. нескольких многоцентровых исследований, включившем 669 пациентов с СН, из которых 362 были на терапии ТМЗ в связи с сохранявшейся симптоматикой СН, несмотря на оптимально подобранную терапию СН, одной из главных задач была оценка влияния на прогноз [63]. Согласно полученным результатам в группе лечения триметазидином снижение общей смертности составило 11% (кривые Каплана—Мейера; р=0,015), смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 8,5%, частоты госпитализации на 10,4% за 5 лет и увеличилась выживаемость пациентов без госпитализации на 7,8 мес (р<0,005).
Учитывая полученные данные о влиянии триметазидина на прогноз у больных СН в работе G. Fragasso и соавт. [63], группа исследователей во главе с S. Grajek провела еще один более глубокий мета-анализ [64]. Было включено 3 РКИ, чтобы определить влияние триметазидина в добавлении к оптимальной медикаментозной терапии на общую смертность и изучить возможность мета-анализа для подтверждения полученных результатов в РКИ и большого когортного исследования. Общее число пациентов с СН, попавших в анализ, составило 326: 200 из исследования Т. El-Kady и соавт. [65], 61 из исследования Р. Di Napoli и соавт. [66] и 65 из работы G. Fragasso и соавт. [10]. Средний возраст больных составил 58 лет (57,5±7,9 года у пациентов, получавших триметазидин, и 58,5±8,1 года в группе контроля). Средняя продолжительность наблюдения в изучаемых исследованиях достигала 28 мес, варьируя при этом от 12 до 48 мес. Все 3 работы проводились с назначением 60 мг триметазидина ежедневно. Пациенты, включенные в анализ, имели II—IV ФК СН по NYHA, средняя ФВ ЛЖ в пределах 31—36%, в 2 работах СН была ишемической этиологии, в исследовании G. Fragasso [19] 54% пациентов также имели СН ишемической этиологии. Согласно проведенным подсчетам исследования оказались гомогенными (p=0,436; I²=0). Из 3 рандомизированных исследований одна работа, выполненная Т. El-Kadyи соавт., продемонстрировала значительное влияние на снижение общей смертности (относительный риск 0,211; p<0,0001), при этом снижение общей смертности в остальных 2 работах было статистически незначимым. Однако объединенный анализ результатов всех 3 исследований показал статически значимое влияние триметазидина на снижение общей смертности (относительный риск 0,283; p<0,0001).
Таким образом, результаты мета-анализа S. Grajek [1] согласуются с выводами большого международного многоцентрового ретроспективного когортного исследования G. Fragasso и соавт. [10], подтвердившими эффективность триметазидина в снижении общей смертности. Обладая такими важными свойствами, как возможность улучшать ремоделирование желудочков, замедлять прогрессирование СН и улучшать прогноз, триметазидин мог бы стать эффективным и полезным дополнением к имеющемуся арсеналу для лечения СН. Полученные результаты создают предпосылки для проведения крупного проспективного исследования, целью которого станет определение места ТМЗ в лечении СН.
В заключение следует отметить, что метаболическая стратегия в лечении СН является одной из наиболее обсуждаемых в последнее время. Из числа лекарственных препаратов с доказанным влиянием не только на симптомы, но и на жесткие конечные точки в этой группе несомненным лидером является триметазидин. Применение данного средства является обоснованным выбором специалистов, что подтверждается его включением в отечественные рекомендации по лечению пациентов с хронической сердечной недостаточностью.
