Несмотря на прогресс, достигнутый в области антигипертензивной терапии (АГТ), артериальная гипертония (АГ) остается одним из главных факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), причем распространенность неконтролируемой АГ остается высокой [1—3]. По данным российского многоцентрового эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ (15 300 участников в возрасте 25—64 лет, обследованных в 2012—2013 гг.), распространенность АГ в России составляет 44%. Несмотря на высокую осведомленность о наличии АГ (73,1%), регулярную терапию получают лишь 50,5% пациентов (39,5% мужчин и 60,9% женщин), эффективно лечатся лишь 49,2%, а контролируют АД только 22,7% пациентов с АГ [4]. По данным федерального мониторинга 2003—2010 гг., распространенность АГ в Российской Федерации составила в среднем 39%, осведомленность о наличии АГ — 81%, частота приема АГТ — 66%, эффективность лечения — 24% и контроль АД — лишь 15% [5]. Мировые данные варьируют в широком диапазоне: по данным американского регистра NHANES, 74,9% пациентов с АГ получают АГТ, а целевого АД достигают 52% [6], а по данным международного исследования PURE, целевого АД достигают только 15% [7]. Это обусловлено рядом факторов: применением низких доз препаратов в многокомпонентных свободных комбинациях, терапевтической инертностью, разобщенностью амбулаторного и стационарного звеньев здравоохранения, непопулярностью фармакологических мер и, соответственно, низкой приверженностью пациентов к лечению. Согласно результатам крупного анализа данных пациентов с АГ, потребность в трехкомпонентной терапии составляет около 30% [8].
Одной из стратегий повышения эффективности АГТ является назначение фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов [9—12]. Необходимость более частого назначения комбинированной АГТ у пациентов с высоким риском развития ССО подчеркивается в международных [13, 14] и национальных [15] рекомендациях по АГ. Эффективность трехкомпонентной АГТ впервые была продемонстрирована еще в 50—60-х годах XX века в исследовании Veterans Affairs Cooperative Study (комбинация резерпина, гидралазина и гидрохлоротиазида) [16]. В последующие несколько десятилетий на первое место вышла концепция монотерапии, однако в настоящее время очевидно, что пациентам с АГ 2—3-й степени для достижения целевого АД необходима комбинация 2-х и более и часто 3-х и более препаратов с различными механизмами действия [13, 15]. К рациональным трехкомпонентным комбинациям относят комбинацию блокатора ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (БКК) и β-адреноблокаторами, с БКК и диуретиком, диуретиком и β-адреноблокаторами, а также БКК с диуретиком и β-адреноблокаторами [13]. При этом ни в европейских, ни в отечественных рекомендациях не содержится четких указаний на порядок назначения трехкомпонентных комбинаций в силу отсутствия к моменту их публикации завершенных, специально спланированных исследований по изучению эффективности и безопасности такой терапии. С момента публикации рекомендаций Российского кардиологического общества и Европейского общества по артериальной гипертензии/Европейского общества кардиологов обнародованы результаты ряда исследований, посвященных изучению трехкомпонентной АГТ, позволяющие конкретизировать показания и тактику для ее назначения. В обзоре проанализированы основные факторы, определяющие потребность в трехкомпонентной АГТ, и подробно представлена доказательная база новой фиксированной трехкомпонентной комбинации амлодипина, индапамида и периндоприла (трипликсам, оригинальная комбинация «Лаборатории Сервье», Франция).
Трехкомпонентная АГТ: регуляторные требования и реальная практика. Несомненными преимуществами трехкомпонентной АГТ являются повышение эффективности каждого компонента за счет комплементарного механизма действия, улучшение контроля АД, снижение частоты нежелательных реакций (клинических и метаболических), увеличение продолжительности действия, более широкий спектр благоприятных эффектов [16]. Требования к созданию фиксированной трехкомпонентной комбинации четко регламентированы в регуляторных документах. Основными требованиями Европейского медицинского агентства являются комплементарность свойств отдельных компонентов, доказанность эффективности и безопасности отдельных компонентов и собственно фиксированной комбинации и эквивалентность доз, исследованных для свободных комбинаций, дозам фиксированной комбинации [17]. Схожие требования к фиксированным комбинациям предъявляет и Управление США по контролю за качеством пищевых продуктов, лекарственных препаратов: эффективность, безопасность, переносимость и соотношение пользы и риска для комбинации должны превышать таковые для отдельных компонентов. Комбинация в целом должна обладать улучшенными органопротективными свойствами, а ее компоненты — быть сбалансированными по биодоступности и продолжительности действия. Следует подчеркнуть, что основанием для одобрения трехкомпонентной комбинации в Управлении США по контролю за качеством пищевых продуктов, лекарственных препаратов является снижение систолического АД (САД) >3 мм рт.ст. по сравнению с эффектами всех возможных двухкомпонентных комбинаций в максимальных дозах [18].
В клинической практике переход на трехкомпонентную комбинацию часто воспринимается как крайний вариант, до которого доходят путем поэтапного назначения и увеличения дозировок отдельных препаратов. В официальных инструкциях к зарегистрированным в Российской Федерации фиксированным комбинациям амлодипина, индапамида и периндоприла (трипликсам, оригинальный препарат «Лаборатории Сервье») в качестве основного показания к назначению приводится «лечение АГ у пациентов, которым необходимо лечение периндоприлом, индапамидом и амлодипином в дозах, имеющихся в фиксированной комбинации» [19, 20]. Таким образом, как концепция перехода с двухкомпонентной терапии сразу на фиксированную трехкомпонентную терапию, так и назначение фиксированной трехкомпонентной комбинации на старте, в настоящее время плохо знакомы специалистам.
Факторы, определяющие потребность в трехкомпонентной АГТ. По данным эпидемиологических исследований, от 40 до 75% пациентов c АГ нуждаются в назначении комбинированной терапии, причем около 1/3 испытывают потребность в трехкомпонентной АГТ [9, 21—23]. Потребность в трехкомпонентной АГТ определяется многими факторами, среди которых целевой уровень АД, наличие сопутствующих заболеваний, позиции врача и пациента.
Влияние более низких целевых уровней АД на исходы заболевания изучалось в нескольких крупных исследованиях. ACCORD (10 251 пациент с сахарным диабетом 2-го типа из группы высокого риска) и SPS3 (3020 пациентов, недавно перенесших лакунарный инсульт) не продемонстрировали преимуществ интенсивного режима АГТ в отношении снижения частоты первичной конечной точки [24, 25], в то время как в исследовании SPRINT (9361 пациент из группы высокого риска развития ССО) достижение САД <120 мм рт.ст. по сравнению со стандартным подходом привело к статистически значимому снижению частоты развития тяжелых ССО и смерти от любых причин [26]. В дальнейшем мета-анализ 16 рандомизированных клинических исследований, включая SPRINT, показал, что снижение САД <130 мм рт.ст. уменьшает риск развития инсульта, коронарных осложнений и сердечно-сосудистой смерти [27]. Полученные результаты могут привести к переоценке взглядов на целевые уровни АД, что, возможно, увеличит потребность в трехкомпонентной АГТ.
Дизайн исследования — еще один принципиальный фактор, определяющий потребность в трехкомпонентной АГТ. Отмечено, что в открытых наблюдательных исследованиях из клинической практики, в которых отсутствует отмывочный период и высока неоднородность популяции, доля пациентов, нуждающихся в трехкомпонентной терапии, относительно невысока, а переход с любой исходной АГТ на фиксированную комбинацию двух препаратов сопровождается достижением контроля АД более чем в 70% случаев. В ряде случаев оценить истинную потребность в трехкомпонентной АГТ представляется затруднительным, так как исследуемая комбинация могла назначаться в качестве как полной замены исходной терапии, так и дополнения к каким-либо препаратам (табл. 1).
В качестве примеров можно привести результаты крупных исследований КОНСТАНТА и ФОРТИССИМО. В первом фиксированная комбинация периндоприла А и амлодипина назначалась пациентам с неконтролируемой АГ в качестве стартовой терапии, замены исходной двухкомпонентной комбинированной или монотерапии либо модификации исходной трехкомпонентной терапии. Перед включением в исследование 33,9% пациентов получали монотерапию, 51,4% —двухкомпонентную комбинированную АГТ. Назначение фиксированной комбинации привело к достижению целевых уровней АД в 83% случаев, а дополнительное назначение третьего препарата потребовалось в 21,5% [28]. В исследовании ФОРТИССИМО назначение той же фиксированной комбинации пациентам с неконтролируемой АГ позволило достичь контроля АД в 84% случаев, при этом потребность в трехкомпонентной терапии составила 27% [30].
В то же время в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях фиксированных комбинаций с более строгими критериями включения потребность в трехкомпонентной АГТ может оказаться существенно выше. Примером является исследование по оценке эффективности и безопасности трехкомпонентной комбинации амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида в сравнении с тремя вариантами двухкомпонентных комбинаций у 4285 пациентов с АГ. Частота достижения целевого уровня АД на фоне двухкомпонентных комбинаций составила 44,8% для комбинации амлодипина и гидрохлоротиазида, 48,3% — для валсартана и гидрохлоротиазида, 54,1% для амлодипина и валсартана. Назначение трехкомпонентной комбинации привело к достижению целевого АД в 70,8% случаев [34].
Патофизиологическое обоснование комбинации амлодипина, индапамида и периндоприла. Известно, что представители различных классов АГТ имеют преимущества и недостатки, поэтому основной целью назначения комбинированной терапии является комплексное воздействие на патофизиологические звенья АГ с максимально возможным нивелированием побочных эффектов. Основными патофизиологическими звеньями, определяющими течение АГ, являются активность РААС, задержка натрия в организме и активность симпатической части вегетативной нервной системы. Известно, что фенотипы АГ в зависимости от доминирующих патофизиологических звеньев варьируют не только у разных пациентов, но и у каждого пациента с АГ в разные периоды жизни. Это определяется образом жизни пациента и наличием сопутствующих заболеваний, и характером принимаемых препаратов.
Комбинация антигипертензивных препаратов позволяет подействовать сразу на несколько механизмов, тем самым уменьшая гетерогенность ответа на лечение. В настоящий момент известны органопротективные свойства отдельных препаратов в отношении специфических исходов. Так, согласно крупному мета-анализу 123 исследований эффектов снижения АД на исходы (n=613 815), β-адреноблокаторы менее эффективны для профилактики тяжелых ССО, инсульта и почечной недостаточности; БКК менее эффективны для профилактики сердечной недостаточности, но более эффективны в отношении профилактики инсульта, а диуретики более эффективны для профилактики сердечной недостаточности [35]. Однако мы не можем прогнозировать исход у конкретного пациента, поэтому назначение комбинированной терапии по сути представляет собой реализацию принципа «круговой обороны».
Фиксированная комбинация амлодипина, индапамида и периндоприла представляет собой препарат, способный полностью реализовать данный принцип. Препараты, входящие в состав комбинации, по сути являются наиболее изученными представителями своих классов, эффективность которых в отношении жестких конечных точек доказана в крупнейших исследованиях. Так, периндоприл дает плейотропные эффекты и, помимо влияния на периферическое АД, способствует снижению центрального систолического и пульсового давления [36], ригидности артериальной стенки [37], уменьшает размеры некальцинированных бляшек [38] и улучшает состояние эндотелия [39]. Амлодипин — наиболее изученный БКК, эффективность которого в отношении ССО подтверждена в исследованиях PREVENT [40], ASCOT-BPLA [41], CAFE [36] и ALLHAT [42]. Индапамид — тиазидоподобный диуретик, созданный специально для лечения АГ, обладающий положительными метаболическими свойствами, благоприятные эффекты которого в отношении ССО подтверждены в крупных исследованиях [43, 44]. Кроме того, имеется обширная доказательная база для благоприятных эффектов двухкомпонентных комбинаций отдельных компонентов трипликсама. Благодаря сочетанию плейотропных эффектов отдельных компонентов комбинации значительно расширяется спектр показаний, по которым она может быть назначена. Так, известно, что дополнительными показаниями к назначению комбинации блокатор РААС/БКК могут быть распространенный атеросклероз, стенокардия напряжения, наличие легочной гипертонии и подагры, а дополнительными показаниями к назначению комбинации блокатор РААС/тиазидоподобный диуретик — сердечная недостаточность, систолическая дисфункция левого желудочка, протеинурия и высокий риск развития остеопороза. Сочетание данных свойств в одном препарате позволяет назначать его большой популяции пациентов. Важной фармакокинетической особенностью препарата трипликсам является его равномерная эффективность в течение суток, которая обусловлена различным временем достижения пиковых концентраций компонентов в крови. Препарат обеспечивает достаточно быстрое (в течение 7 дней) достижение стабильной концентрации всех трех действующих веществ в крови.
Фиксированная комбинация амлодипин + индапамид + периндоприл: научное досье. Имеющиеся к настоящему моменту исследования трехкомпонентной комбинации амлодипина, индапамида и периндоприла суммированы в табл. 2.
Впервые улучшение исходов при добавлении амлодипина к фиксированной комбинации периндоприл + индапамид продемонстрировано в дополнительном анализе исследования ADVANCE [45]. В нем 11 140 пациентов с СД 2-го типа были рандомизированы в группу комбинации периндоприл 4 мг + индапамид 1,25 мг или группу плацебо. В дополнительном анализе исследования проводилось сравнение жестких конечных точек в подгруппах, выделенных в зависимости от назначения БКК. В группе амлодипина, исходно характеризовавшейся более высоким риском развития ССО, отмечалось достоверное снижение общей смертности (относительный риск — ОР 28% при 95% доверительном интервале — ДИ от 10 до 43%) по сравнению с группой двойной терапии (ОР 5% при 95% ДИ от 12 до 20%; р=0,02) [45] (рис. 1 и 2).
Результаты анализа свидетельствуют, что комбинация амлодипина, индапамида и периндоприла является рациональным выбором для снижения смертности.
Следующим этапом изучения антигипертензивной эффективности данной трехкомпонентной комбинации стали два открытых проспективных наблюдательных исследования со схожим дизайном — PIANIST и PAINT (табл. 3) [46, 47].
Из 10 163 пациентов, исходно включенных в исследование PIANIST, 5432 были исключены из анализа по различным причинам (недокументированная или отличная от планируемой доза амлодипина, отсутствие подтверждения высокого риска, отсутствие данных по уровню АД и частоты сердечных сокращений и др.); 75,1% пациентов получали ≥2 препаратов. Через 4 мес от начала терапии снижение клинического АД в среднем составило 28,3±13,5/13,8±9,4 мм рт.ст. (p<0,0001). Причем изменение АД практически не зависело ни от степени АГ, ни от состава предшествующей двойной АГТ (рис. 3 и 4). Целевые уровни АД в общей группе были достигнуты у 72% пациентов. Среди пациентов с АГ 3-й степени контроль АД был достигнут у 46,3% [46].
Частота достижения целевого АД практически не зависела ни от исходного количества антигипертензивных препаратов (68,2% у нелеченых, 73,8% при исходной монотерапии, 73,3% при исходной двухкомпонентной терапии и 71,2% при исходной терапии ≥3 препаратами), ни от состава исходной АГТ. В частности, у пациентов, ранее получавших комбинацию ингибитор АПФ/ГХТ, она составила 91%, а у пациентов, получавших БРА/ГХТ, — 81%. У 104 пациентов исследования изучалось влияние трехкомпонентной АГТ на суточный профиль АД. Установлено, что комбинация позволяла достичь статистически значимого снижения среднесуточного АД со 147,4±13,8/82,1±11,9 мм рт.ст. до 122,6±9,1/72,8±7,4 мм рт.ст. (p<0,0001). Следует отметить, что наиболее выраженное снижение суточного АД отмечено у пациентов с АГ 3-й степени (рис. 3). При этом частота достижения целевого среднесуточного АД практически не зависела от степени АГ: 79% для АГ 1-й степени, 75% — для 2-й степени и 57,1% — для 3-й степени [46].
Помимо антигипертензивной эффективности исследование PIANIST продемонстрировало благоприятное влияние комбинации на метаболические параметры: отмечено снижение уровня общего холестерина на 9,5%, триглицеридов на 11,5%, глюкозы на 4,9%, гликированного гемоглобина на 0,3%, мочевой кислоты на 3,5%, креатинина на 2,3% (р<0,0001 для всех сравнений). Комбинация хорошо переносилась: частота отеков лодыжек составила 0,2%, кашля — лишь 0,08%. К основным ограничениям исследования относятся открытый дизайн и отсутствие оценки долгосрочных исходов. Метаболические улучшения можно объяснить как прямым эффектом препаратов, так и эффектом отмены препарата с менее благоприятными свойствами [46].
В исследование PAINT были включены 6088 пациентов, не достигших целевых уровней АД на фоне предшествующей терапии [47]. Более 2/3 пациентов исходно получали ≥2 препаратов. По прошествии 4 мес терапии с применением фиксированной комбинации периндоприл/амлодипин в дозировках 5/5, 5/10, 10/5 и 10/10 мг + индапамид SR 1,5 мг было достигнуто снижение АД на 26,7±13,3/12,9±9,4 мм рт.ст. (p<0,001). Целевое АД достигнуто у 76% пациентов. Следует отметить, что у пациентов с сопутствующими клиническими проявлениями атеросклероза и СД 2-го типа в качестве критерия эффективности рассматривали снижение АД <130/80 мм рт.ст. Как и в исследовании PIANIST, выраженный антигипертензивный эффект наблюдался независимо от степени контроля АД на момент включения в исследование. Доля пациентов, достигших целевых уровней АД, не зависела ни от состава терапии, ни от количества исходно принимаемых препаратов (рис. 5) [47].
Примечательно, что степень снижения АД определялась его исходным уровнем: у пациентов с АГ 2-й и 3-й степени отмечено более выраженное снижение АД, что привело к сходным итоговым значениям. Данный результат можно объяснить тем, что пациенты получали 4 различных дозовых режима периндоприла/амлодипина. Соответственно пациентам с АГ 3-й степени чаще назначались максимальные дозы препарата. В целом целевое АД было достигнуто у 80% больных, получавших периндоприл/амлодипин 5/5 мг, у 77% — получавших дозу 5/10 мг, у 73% на дозе 10/5 мг и у 71% на дозе 10/10 мг.
У 62 пациентов оценивалось влияние комбинации на параметры суточного профиля АД. Назначение исследуемой комбинации привело к снижению среднесуточного АД на 13,2±13,7/7,1±9,0 мм рт.ст. (р<0,0001). Целевой уровень среднесуточного АД был достигнут у 74% пациентов, ранее получавших фиксированную комбинацию блокатор РААС/амлодипин, и у 80%, ранее получавших комбинацию блокатор РААС/ГХТ. Комбинация характеризовалась стабильным антигипертензивным эффектом в течение 24 ч. Как и в исследовании PIANIST, трехкомпонентная терапия характеризовалась хорошей переносимостью и безопасностью [47].
Следующим этапом изучения данной трехкомпонентной комбинации стало рандомизированное клиническое исследование III фазы, в котором фиксированная комбинация амлодипин 5 мг/индапамид 1,25 мг/периндоприл 5 мг сравнивалась с фиксированной комбинацией периндоприл 5 мг/индапамид 1,25 мг с отдельным назначением амлодипина 5 мг [49]. В исследование включали пациентов, не достигших целевого АД на фоне исходной АГТ, с уровнем САД менее 160 и/или ДАД менее 100 мм рт.ст. Критериями эффективности являлись уровень АД в положении лежа через 12 нед, частота достижения контроля АД и ответа на терапию, а также безопасность лечения. Уже через 1 мес от рандомизации был достигнут высокий уровень контроля АД в обеих группах (89,2% в группе трехкомпонентной АГТ и 82,9% в контрольной группе). К 12-й неделе АД снизилось на 21,5/15,3 мм рт.ст. в группе трехкомпонентной АГТ и на 20/14,8 мм рт.ст. в контрольной группе. К 12-й неделе наблюдения различия по показателям эффективности терапии между группами исчезли, составив 89,2% и 87,1% для уровня ответа на лечение и 81,1% против 80% для частоты контроля АД соответственно. Профиль безопасности был удовлетворительным в обеих группах; в группе фиксированной трехкомпонентной комбинации отмечалась более низкая частота нежелательных явлений [49]. Таким образом, оба режима эффективно снижали АД и обладали хорошей переносимостью и безопасностью, однако фиксированная комбинация ассоциирована с лучшим ответом на терапию и более высоким процентом достижения контроля АД (рис. 6).
Недавно опубликованы результаты постмаркетингового исследования препарата трипликсам, проведенного на Украине [50] и состоявшего из двух частей: на первом этапе были оценены результаты контроля АД в общей популяции больных с АГ в зависимости от количества принимаемых антигипертензивных препаратов; на втором — изучен профиль пациентов с неконтролируемой АГ, принимающих 2 или 3 препарата. При этом первичной конечной точкой являлось число таких пациентов в реальной практике, а вторичными — снижение АД и процент достижения целевого АД через 2 мес терапии трипликсамом. В процессе скринингового обследования 3953 пациентов с АГ были отобраны 1207, не достигших целевых уровней АД на фоне двух- или трехкомпонентной АГТ, у которых впоследствии был осуществлен переход на трипликсам. Через 2 мес терапии целевые уровни АД были достигнуты у 94% пациентов. Клиническое САД в исследуемой группе статистически значимо снизилось со 169,27 до 133,15 мм рт.ст. (р<0,001), ДАД — с 97,87 до 82,78 мм рт.ст. (р<0,001). Существенное снижение АД было достигнуто вне зависимости от его исходного уровня и от характера АГТ на момент включения в исследование. АД снизилось на 23,74±8,70/10,37±7,10 мм рт.ст. у пациентов с исходной АГ 1-й степени; на 30,94±9,23/12,43±8,60 мм рт.ст. — у больных с АГ 2-й степени и на 48,6±16,0/21,01±11,90 мм рт.ст. — у пациентов с исходным АД >180/110 мм рт.ст. (р<0,0001). Выраженное снижение АД было характерно для всех вариантов дозировок трипликсама, независимо от исходной степени АГ как в группе исходной двухкомпонентной, так и в группе трехкомпонентной терапии. При уровне АД, соответствующем 1-й степени АГ, наиболее часто применяли дозу 5/1,25/5 мг (частота назначения 62,6% при исходной двухкомпонентной и 37,1% — при исходной трехкомпонентной терапии), при 3-й степени — дозу 10/2,5/10 мг (частота назначения 40,1 и 60% соответственно) (рис. 7) [50].
Заключение
Трехкомпонентная антигипертензивная терапия — одна из возможных стратегий достижения целевого уровня артериального давления и снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертонией. Фиксированная трехкомпонентная комбинация амлодипин/индапамид/периндоприл (трипликсам), компонентами которой являются препараты с широкой доказательной базой, обладает высокой антигипертензивной эффективностью, способствуя достижению целевого уровня артериального давления у большинства пациентов за счет одновременного действия на разные патофизиологические звенья артериальной гипертонии. Фармакокинетические свойства препарата обеспечивают стабильное поддержание целевого уровня артериального давления в течение 24 ч. Препарат характеризуется хорошей переносимостью и высокой безопасностью. Эффективность комбинации подтверждена в международных открытых исследованиях клинической практики и в рандомизированном клиническом исследовании III фазы. Таким образом, высокая антигипертензивная эффективность трипликсама, его благоприятное воздействие на вариабельность артериального давления в течение суток и органопротективные свойства делают его эффективной альтернативой для лечения больных с неконтролируемой артериальной гипертонией.
