Артериальная гипертензия (АГ) по-прежнему остается одной из ведущих причин смертности и инвалидизации в большинстве развитых стран мира [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения, распространенность АГ среди лиц в возрасте старше 65 лет составляет 70% [2].
Россия относится к регионам с наивысшей распространенностью АГ [3]. Согласно прогнозу, число больных АГ в мире среди взрослого населения к 2025 г. составит 1,5 млрд [4]. Доказано, что АГ является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), таких как инфаркт миокарда (ИМ) и нестабильная стенокардия, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) или транзиторная ишемическая атака (ТИА), сердечная недостаточность, заболевания периферических сосудов, а также прогрессирование почечной недостаточности [5–8].
В многоцентровых клинических рандомизированных исследованиях продемонстрировано, что риск смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) и ОНМК у лиц в возрасте от 40 до 89 лет линейно увеличивается с повышением уровней систолического артериального давления (САД) на каждые 20 мм рт.ст. и диастолического артериального давления (ДАД) на каждые 10 мм рт.ст [9, 10]. При этом, несмотря на новые достижения в терапии АГ, а также повышение осведомленности врачей и самих пациентов, у большинства больных АГ не достигают целевых уровней артериального давления (АД) [11]. Контроль АД и достижение его целевых уровней — наиболее важные проблемы управления АГ, они редко достигаются с помощью одного препарата. При этом доказано, что при использовании монотерапии целевые уровни АД достигаются лишь у 20—30% пациентов [12].
В исследованиях ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack) [13] и LIFE (Losartan Intervention For Endpoint) [14] продемонстрировано, что у пациентов с АГ целевые уровни АД были достигнуты в 70 и 90 % соответственно при использовании комбинированной терапии.
Комбинированная схема применения антигипертензивных препаратов (АГП) как инструмент в достижении целевого уровня АД всегда используется в фармакотерапевтической практике. Однако концепции относительно места комбинированной терапии в лечении АГ неоднократно пересматривались [15]. По данным мета-анализа 42 рандомизированных клинических исследований, доказано, что комбинированная терапия двумя препаратами разных классов в 5 раз эффективнее, чем удвоение дозы одного препарата [16]. Кроме того, доказано, что антигипертензивная терапия (АГТ) с использованием фиксированных комбинаций по сравнению с монотерапией или свободной комбинированной терапией дает более высокую эффективность в снижении АД и приверженности пациентов лечению, а также лучшую переносимость за счет уменьшения числа побочных эффектов [17].
Однако, несмотря на достаточно хорошую изученность данного направления в лечении АГ, актуальной проблемой является поиск наиболее эффективных комбинаций лекарственных препаратов.
Цель данного исследования — сравнительная оценка эффективности применения фиксированной комбинации небиволола и амлодипина у больных АГ умеренной и высокой степени.
Материал и методы
В исследование последовательно включены 124 пациента с диагнозом первичной АГ. Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practive) и принципами Хельсинской Декларации. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом учреждения.
Критерии включения:
Мужчины или женщины в возрасте ≥18 лет с установленным диагнозом первичной АГ без предшествующей АГТ, а также находящиеся на моно- или комбинированной (двухкомпонентной) терапии.
Пациенты с умеренной и высокой степенью АГ в анамнезе длительностью, по крайней мере, 2 мес и со средними значениями АД:
- больные без предшествующей АГТ АГ: САД, измеренное в положении сидя ≥160 мм рт.ст. и/или ДАД≥95 мм рт.ст.;
- пациенты, получающие монотерапию АГ: САД≥150 мм рт.ст. и ДАД≥90 мм рт.ст.;
- пациентыв, получающиех комбинированную терапию (не более 2 АГП): САД≥140 мм рт.ст. и ДАД≥90 мм рт. ст;
- письменное информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения:
- любая вторичная форма АГ;
- непереносимость хотя бы одного из препаратов исследования;
- для женщин — беременность или ее планирование в период исследования и в течение 1-го месяца после его окончания, кормление грудью;
- острый коронарный синдром, ОНМК или ТИА в течение 3 мес до начала участия в исследовании;
- хроническая сердечная недостаточность III—IV функционального класса по классификации NYHA;
- наличие клинически значимой сопутствующей патологии (хронической или острой почечной, печеночной недостаточности, хронической обструктивной болезни легких, острого инфекционного заболевания или обострения хронических, психических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, заболеваний щитовидной железы, надпочечников).
После исходной оценки критериев включения и исключения подходящие пациенты методом простой случайной выборки были разделены на 2 равные по численности группы. Пациенты 1-й группы (n=62) получали фиксированную комбинацию небиволола и амлодипина (небилонг АМ), пациенты 2-й группы (n=62) получали свободную комбинацию небиволола и амлодипина. Исследуемые препараты назначали в качестве начальной терапии, а также замены ранее предшествующей терапии. Для пациентов, которые до включения в исследование не принимали АГТ или находились на монотерапии, дозы амлодипина и небиволола составили 2,5 мг, в то время как для пациентов с предшествующей двухкомпонентной схемой лечения дозы амлодипина и небиволола составили 5,0 мг. Схема дозирования препаратов исследования представлена в табл. 1.
Период наблюдения за пациентами составил 3 мес с частотой визитов в клинику через первые 2 нед, а также через 1, 2 и 3 мес после включения в исследование (рис. 1).
На каждом визите оценивали уровень АД и частоту сердечных сокращений (ЧСС). Оценку АД проводили автоматическим тонометром Omron M3 Expert для измерения АД и пульса на плече c использованием универсальной манжеты длиной 22—42 см. В соответствии с рекомендацией ВНОК (2010) измерение АД выполняли в положении больного сидя после 5-минутного отдыха трехкратно на каждой руке с интервалом 1 мин и последующим расчетом средних значений АД.
Для последующего контроля АД использовали руку с более высокими значениями САД. На каждом визите осмотр пациента врачом проводился до очередного приема АГП.
На визитах «Исходная оценка», «Месяц 1, 2 и 3» пациенты заполняли анкеты оценки качества жизни EuroQol-5 Dimensions utility scores (EQ-5D) с визуальной аналоговой шкалой с градацией от 0 до 100 баллов, она представляет собой индивидуальную оценку собственного здоровья пациента, связанную с его качеством жизни [18].
Начиная с визита «Неделя 2», проводилась оценка приверженности больного назначенной АГТ с помощью шкалы Мориски—Грина. При анализе результатов тестирования по данной шкале приверженными лечению считали пациентов, набравших 4 балла. Пациенты, набравшие 3 балла, считались недостаточно приверженными и находящимися в группе риска развития отсутствия приверженности лечению. Пациенты, набравшие 2 балла и менее, считались неприверженными лечению [19].
Критерием эффективности АГТ считали снижение САД<140 мм рт.ст. и/или ДАД<90 мм рт.ст; или со снижением САД более чем на 20 мм рт.ст. или ДАД более чем на 10 мм рт.ст.
В исследовании оценивались следующие неблагоприятные симптомы: желудочная или кишечная диспепсия, головная боль, приливы жара, отеки в области голеней, бессонница, брадикардия, эректильная дисфункция, а также общие расстройства в виде усталости, головокружения.
Статистическую обработку данных осуществляли с помощью программы Statistica версии 7.0. Применяли стандартные методы описательной статистики. Результаты представлены в виде среднего и ошибки среднего значения или медианы и интерквартильного размаха (25-й процентиль; 75-й процентиль). При распределении данных, отличных от нормальных, две независимые группы по количественному признаку сравнивали с помощью U-критерия Манна—Уитни. Оценку значимости динамики количественных показателей в исследуемой выборке проводили с помощью критерия Вилкоксона. Во всех случаях нулевую гипотезу отвергали при р<0,05.
Результаты
Средний возраст пациентов в обеих группах статистически значимо не различался. Группы были сопоставимы по половому признаку, при этом в обеих группа большинство составляли мужчины. Превалирующими анамнестическими факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и ССО явились абдоминальное ожирение и дислипидемия. Сахарный диабет (СД) 2-го типа встречался у 2 (3,2%) больных в 1-й группе и 3 (4,8%) – во 2-й. Стенокардия в анамнезе в 1-й группе имелась у 22 (35,5%) пациентов, во 2-й группе — у 27 (43,5%), ранее перенесли ИМ 3 пациента 1-й группы и 1 пациент 2-й группы (табл. 2). При сравнительном анализе двух групп по длительности АГ установлено, что в 1-й группе пациенты имели достоверно бóльшую продолжительность АГ (8,3±1,2 и 4,5±0,8 года соответственно). По сопутствующим заболеваниям достоверных различий между группами не было. Не выявлено различий по факторам риска и степени поражения органов-мишеней.
При анализе предшествующей терапии у пациентов двух групп определено, что как в 1-й, так и во 2-й группе в качестве предшествующей терапии преобладала однокомпонент-ная схема лечения АГ (см. табл. 2). При этом ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) назначали чаще всего как в качестве монотерапии, так и в составе двухкомпонентной комбинированной терапии. У пациентов, которые принимали 2 АГП, наиболее распространенными комбинациями были ингибитор АПФ+тиазидный диуретик, блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА)+диуретики, β-адреноблокатор+ингибитор АПФ. Частота применения комбинации антагонистов кальция и β-адреноблокаторов составляла 10% у пациентов 1-й группы и 8% пациентов 2-й группы (рис. 2).
При сравнении двух групп по динамике снижения как САД, так и ДАД определено, что больные, находившиеся на фиксированной комбинации небиволола и амлодипина, по результатам самоконтроля АД в домашних условиях, отмечали более быструю динамику снижения САД и ДАД. Вместе с тем такая же тенденция отмечена и на визитах в клинику. Уже через 2 нед комбинированной двухкомпонентной терапии 60% пациентов с АГ в 1-й группе и 52% больных во 2-й группе достигли целевого уровня АД. К концу 1-го месяца наблюдения целевой уровень АД был достигнут в 1-й группе у 86% пациентов, во 2-й группе — у 71%. В тех случаях, когда пациенты не достигали целевого уровня АД к концу 1-го месяца наблюдения, при этом принимали дозы амлодипина 2,5 мг и небиволола 2,5 мг как в свободной, так и фиксированной комбинациях, проводилась титрация доз исследуемых препаратов до 5,0 мг. К концу 2-го месяца наблюдения 93% пациентов 1-й группы и 78% пациентов 2-й группы достигли целевого уровня АД. Через 3 мес наблюдения почти у всех больных был достигнут целевой уровень АД, однако у 1,6% пациентов 1-й группы и у 2,3% пациентов 2-й группы целевой уровень АД был достигнут посредством дополнительного назначения тиазидного диуретика. При сравнительном анализе двух групп по уровням САД и ДАД определено, что пациенты 1-й группы, начиная с визита «Неделя 2», имели достоверно более низкие уровни как САД, так и ДАД (рис. 3).
По результатам измерения ЧСС на каждом визите пациента в центр определено, что пациенты, принимающие фиксированную комбинацию амодипина и небиволола, быстрее достигают нормосистолии, чем те, кто принимал свободную комбинацию амодипина и небиволола, при этом как в 1-й, так и во 2-й группе брадикардии на визитах не отмечено (рис. 4).
По частоте развития неблагоприятных симптомов в обеих группах превалирующим являлось развитие усталости и отеков голени. Так, в 1-й группе отеки лодыжек отмечались в 9,7% случаев, во 2-й группе — в 11,3%, при этом различия между группами были статистически незначимыми. Кроме того, вне зависимости от вида комбинированной терапии небивололом и амлодипином (фиксированной или свободной), не выявлено развития брадикардии. Головная боль встречалась у 4 (6,5%) пациентов 1-й группы, а также у 6 (9,7%) пациентов 2-й группы. Желудочная или кишечная диспепсия встречалась не более чем в 9,7% случаев (табл. 3).
При сравнительном анализе двух групп по уровню приверженности больных терапии, согласно шкале Мориски—Грина определено, что приверженность лечению у пациентов обеих групп достоверно (p<0,05) увеличивалась в течение всего периода наблюдения. Однако пациенты, получавшие фиксированную комбинацию небиволола и амлодипина, имели достоверно более высокую приверженность лечению (рис. 5).
По результатам анализа качества жизни по опроснику EQ-5D, пациенты обеих групп имели положительную динамику средней оценки (в баллах) от исходного визита до визита окончания исследования (Месяц 3). Однако обращает на себя внимание, что у пациентов 2-й группы исходно имелась достоверно более высокая средняя оценка по опроснику качества жизни — 40,1 против 34,8 балла (р=0,03). Дальнейший анализ показал, что в динамике у пациентов 1-й группы отмечались достоверно более высокие средние оценки на визитах в 1-й, 2 и 3-й месяцы (p<0,05).
Обсуждение
Многочисленные клинические испытания показали важность раннего агрессивного подхода к лечению АГ, особенно у пациентов с высоким риском развития ССО [20].
Тем не менее одна из трудностей в достижении целевого уровня АД — недостаточная эффективность монотерапии. При этом эффективность монотерапии разных классов АГП в целом сопоставима и не превышает 40—50% [15]. Многие крупные рандомизированные исследования, такие как HOT, MARPHY, SHEP, STOP, показали, что 2 АГП или более часто необходимы для достижения целевого уровня АД. Данные этих исследований позволяют предположить, что использование комбинированной терапии у пациентов с АГ может быть наиболее эффективным в лечении, снижении риска развития ССО, а также в уменьшении частоты побочных эффектов [15, 20, 21]. Однако комбинированная терапия не всегда дает усиление гипотензивного эффекта, зачастую неверный подбор комбинаций используемых препаратов может привести к усилению нежелательных побочных явлений. Имеются данные и о том, что свободные комбинации АГП могут привести к снижению у больных приверженности лечению и как следствие – к низкой его эффективности [16]. В связи с этим одним из перспективных направлений современной фармакоиндустрии является создание фиксированных комбинаций лекарственных средств.
Одна из наиболее эффективных комбинаций как свободных, так и фиксированных — сочетание кардиоселективного β-адреноблокатора и селективного дигидропиридинового антагониста кальция. Рациональность данной комбинации основана на метаболическом и гемодинамическом взаимодействии [22].
Компоненты данной комбинации хорошо изучены в многоцентровых плацебо-контролирумых исследованиях: HAPPY, MAFITY, HOT, V-HeFT, STOP- HYPERTENSTON-2 [15].
В этих исследованиях доказаны высокие эффективность, безопасность лечения , достоверное снижение общей и сердечно-сосудистой смертности, а также значимое улучшение качества жизни больных.
Однако в последнее время все большее внимание уделяется новым поколениям АГП, к их числу относятся селективные β-адреноблокаторы метопролола сукцинат, бисопролол, небиволол, а также α- и β-адреноблокатор карведилол. Одним из наиболее кардиоселективных препаратов является небиволол, который представляет собой третье поколение β-адреноблокаторов. Он сочетает в себе β-блокирующую активность с сосудорасширяющим эффектом, обусловленным влиянием на систему L-аргинин—оксид азота (NO) с последующим повышением в эндотелии сосудов концентрации NO, играет важную роль в регуляции жесткости артериальной стенки, повышение которой служит одним из факторов риска развития ССО. В исследовании, проведенном T.J. Cleophas в 2006 г. [23], в которое вошли 6356 пациентов с мягкой АГ, выявлена бóльшая эффективность небиволола в лечении пациентов с мягкой и умеренной степенью АГ по сравнению с другими β-адреноблокаторами, при этом частота и тяжесть побочных эффектов были либо сопоставимы, или ниже. Кроме того, в исследовании SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors) доказана эффективность небиволола в снижении частоты развития ССО и смертности у пожилых пациентов с сердечной недостаточностью [24].
Многие клинические исследования посвящены изучению эффективности амлодипина в лечении АГ [25, 26]. Амлодипин относится к дигидропиридиновым антагонистам кальция третьего поколения, характеризующимися высокой биодоступностью, достигающей 90%, и длительным периодом полувыведения. Эффективность и безопасность амлодипина доказаны во многих рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. В одном из многоцентровых исследований ALLHAT, в которое вошли более 40 тыс. больных АГ, доказана высокая эффективность амлодипина в снижении общей смертности, а также частоты возникновения ИБС и инсультов. При этом его эффективность была сопоставима с эффективностью ингибиторов АПФ [27]. В исследовании, проведенном J. Bisognano [28], в котором приняли участие 1175 пациентов с АГ, доказана высокая эффективность амлодипина в достижении целевых уровней АД.
В другом исследовании, в которое были включены 4277 пациентов, Y. Valcarcel [29] доказал, что пациенты, которые принимали амлодипин в качестве монотерапии (n=2982), достигали целевых уровней АД в меньшей степени, чем те, которые находились на комбинированной терапии амлодипином с другими АГП.
Однако исследований, посвященных комбинации β-адреноблокатора и дигидропиридинового антоганиста кальция, немного. Одним из таких исследований явилась программа M-FACT, которая посвящена оценке эффективности и безопасности свободной комбинации метопролола и фелодипина. В данном исследовании доказана высокая эффективность изучаемой комбинации в достижении целевого уровня АД, а также в снижении числа ССО [30, 31].
В настоящем исследовании получены убедительные данные о высокой эффективности фиксированной комбинации небиволола и амлодипина (небилонг АМ) в достижении целевых уровней АД, улучшении качества жизни и значительно большей приверженности лечению по сравнению со свободной комбинацией небиволола и амлодипина.
При этом частота возникновения неблагоприятных симптомов статистически достоверно не различалась между группами с фиксированной и свободной комбинациями небиволола и амлодипина. Согласно результатам анализа опросника Мориски—Грина, в группе больных, которые принимали небилонг АМ, наблюдалась бóльшая приверженность лечению. Кроме того, определено, что пациенты, находившиеся на фиксированной комбинации небиволола и амлодипина, быстрее достигали целевых уровней АД, а также нормосистолии.
Заключение
Комбинированная терапия в виде фиксированной комбинации небиволола и амлодипина (небилонга АМ) является одним из эффективных подходов к лечению пациентов с умеренной и высокой степенью артериальной гипертензии.
