Концепция сердечно-сосудистого континуума является основополагающей в современной кардиологии и ангионеврологии. Она отражает закономерный путь развития патологических процессов от факторов риска (ФР) вплоть до фатальных поражений жизненно важных органов — сердца и головного мозга [1, 2]. Включение ишемического инсульта (ИИ) в непрерывную цепь событий сердечно-сосудистого континуума закономерно и объясняется общностью основных ФР развития кардиальных и церебральных осложнений — артериальной гипертонии (АГ) и атеросклероза.
АГ по негативному влиянию на здоровье населения среди всех сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) играет ведущую роль. Несмотря на достижения мировой науки последних десятилетий в раскрытии механизмов развития и прогрессирования АГ, появление новых методов лечения этого заболевания, распространенность АГ сохраняется на стабильно высоком уровне и в России превышает 40% взрослого населения [3]. При этом АГ во многом определяет структуру общей заболеваемости и смертности населения, являясь ведущей причиной ССЗ, а лидирующие позиции среди основных причин смертности и инвалидности в последнее десятилетие принадлежат наиболее грозным ее осложнениям — инсульту и сосудистой деменции [4, 5]. Ситуация осложняется тем, что наряду с чрезвычайно высокой распространенностью АГ наблюдается низкая осведомленность больных о наличии у них заболевания, крайне недостаточный охват лекарственной терапией и неудовлетворительная ее эффективность. При этом патогенетическое значение АГ как причины инсульта намного превышает ее роль в развитии инфаркта миокарда (ИМ).
Повторяющееся острое повышение артериального давления (АД) сопровождается некрозом миоцитов сосудистой стенки, плазморрагией и ее фибриноидным некрозом, что может привести к формированию милиарных аневризм с развитием в дальнейшем кровоизлияния в мозг, а также к набуханию стенок, сужению или закрытию просветов артериол с последующим развитием малых глубинных (лакунарных) инфарктов мозга [6]. Кроме характерного повреждения внутримозговых артерий АГ способствует значительному ускорению развития и прогрессирования атеросклеротического поражения вне- и внутричерепных артерий. Гемодинамическая нагрузка в условиях повышения АД приводит к тому, что формирование атеросклеротической бляшки может осложниться как ее дестабилизацией вследствие нарушения целостности покрышки и появления изъязвлений поверхности с пристеночным тромбообразованием, так и развитием кровоизлияния в бляшку с увеличением ее объема, стенозом или закупоркой артерии, питающей мозг [6]. Кроме того, установлена сопряженность между увеличением риска развития ИИ и повышенным уровнем холестерина (ХС), концентрация которого в плазме крови, по данным российского исследования ЭССЕ, увеличена почти у 70% больных АГ [7]. Показано, что относительный риск (ОР) смерти при негеморрагическом инсульте прогрессивно нарастает по мере увеличения концентрации ХС. Отмечено также повышение риска развития ИИ при уровне общего ХС более 7,0 ммоль/л, при этом увеличение общего ХС на 1,0 ммоль/л сопровождается увеличением частоты развития ИИ на 25%.
Кардиогенная эмболия — другая важнейшая причина ИИ. В целом на долю кардиоэмболического инсульта приходится не менее 30%, а наиболее частыми причинами кардиоцеребральной эмболии являются неклапанная фибрилляция предсердий (ФП) и постинфарктные изменения левого желудочка (ЛЖ), обусловливающие почти 50% всех кардиогенных эмболий [8]. Причем неклапанная ФП в основном связана с ремоделированием сердца вследствие АГ. Развивающиеся при этом гипертрофия ЛЖ и диастолическая дисфункция вызывают перегрузку и расширение левого предсердия, растяжение зоны устьев легочных вен, что является морфологической предпосылкой развития ФП. Следует учитывать, что по эмбологенному потенциалу пароксизмальная форма ФП не уступает постоянной форме [9]. Обоснованно полагают, что адекватное лечение АГ, приводящее к обратному ремоделированию сердца, способствует снижению риска развития ФП и соответственно кардиоэмболического инсульта [10]. Кроме того, антигипертензивная терапия уменьшает риск развития ИМ и опосредованно – частоту связанных с постинфарктными изменениями церебральных эмболий.
Таким образом, механизмы острых церебральных осложнений при АГ многочисленны и разнообразны. Многочисленные исследования по профилактике инсульта помогли создать доказательную основу для клинических рекомендаций, которые включают следующие стратегические направления [11]:
- модификация поведенческих ФР и лечение сахарного диабета (СД);
- антигипертензивная терапия;
- гиполипидемическая терапия;
- антитромботическая терапия;
- реконструктивные операции на магистральных артериях головы.
Предметом нашего внимания явилась оптимизация медикаментозной профилактики ИИ у больных АГ.
Антигипертензивная терапия. В рамках профилактики ССЗ антигипертензивная терапия является основой всех рекомендаций для пациентов с АГ. Польза длительной антигипертензивной терапии у больных молодого, среднего и пожилого возраста не вызывает сомнений [3, 11, 12]. Оценка степени снижения риска развития инсульта в результате гипотензивной терапии несколько варьирует от одного клинического исследования к другому, но в целом они показывают, что умеренное снижение АД (на 10—12/5—6 мм рт.ст.) приводит к уменьшению ОР развития инсульта на 30—40% [13]. В европейских Рекомендациях по лечению АГ (версия 2013 г.) у всех больных молодого и среднего возраста предложено считать целевым систолическое АД менее 140/90 мм рт.ст., а у больных СД — менее 140/85 мм рт.ст. [14]. У пациентов пожилого возраста, но моложе 80 лет, снижение систолического АД ниже 140 мм рт.ст. может быть целесообразным при хорошей переносимости терапии, однако целевой диапазон АД у пожилых лиц в среднем несколько выше [15].
Польза антигипертензивной терапии в основном определяется степенью снижения АД и существенно не зависит от выбора препарата определенной группы. В настоящее время нет оснований распределять препараты первого ряда в каком-либо порядке, так как все они обладают сопоставимой или близкой эффективностью в профилактике сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Прогнозировать тип исхода у конкретного пациента невозможно, а любой препарат имеет как определенные преимущества, так и противопоказания к применению, которые и следует учитывать при выборе схемы терапии [14]. Тем не менее в ряде исследований были отмечены преимущества тех или иных групп антигипертензивных средств в отношении снижения риска развития инсульта.
Одним из крупных испытаний, в которых проводилось прямое сравнение антигипертензивных препаратов различных классов (амлодипин, лизиноприл и хлорталидон) и в качестве конечной точки был выбран инсульт, можно считать исследование ALLHAT [16]. Было установлено, что частота первичной конечной точки (нефатальный ИМ и смерть от ишемической болезни сердца — ИБС) достоверно не различалась между тремя группами, как и риск смерти от любых причин, что подтвердило сопоставимую эффективность лизиноприла и амлодипина. В то же время амлодипин снижал риск развития инсульта в большей степени, чем лизиноприл и диуретик хлорталидон. Однако при этом наблюдалась различная редукция АД в группах сравнения, поэтому окончательно выявить церебропротективные эффекты, кроме тех, которые опосредованы снижением АД, весьма затруднительно.
Сравнению эффективности амлодипина и валсартана в отношении кардиальной заболеваемости и летальности у пациентов с АГ и высоким риском развития кардиальных осложнений было посвящено крупное испытание VALUE [17]. Первичной конечной точкой явился комбинированный показатель кардиальной заболеваемости и летальности, одной из вторичных конечных точек — фатальный и нефатальный инсульт. По результатам проспективного наблюдения (4,2 года) частота главного комбинированного исхода в двух группах сравнения в итоге не различалась. Частота развития инсультов при лечении амлодипином была несколько ниже, однако в этой группе контроль АД был лучше на протяжении всего периода наблюдения. Особенно существенные различия по АД и ОР первичных и вторичных конечных точек отмечены в течение первых 6 мес наблюдения. Было установлено, что лица с быстрым снижением АД имеют весомые преимущества по исходам. В частности, в группе амлодипина ОР комбинированного показателя кардиальных осложнений был ниже на 12% (р=0,01), а инсульта — на 17% (р=0,031). Обращала на себя внимание разная динамика снижения ОР развития инсульта и ИМ в группах наблюдения: снижение риска развития ИМ запаздывало по сравнению с риском развития инсульта почти на год [18].
Результаты исследования ASCOT-BPLA показали, что лечение АГ с использованием «новых» режимов терапии в большей степени снижает общую смертность и частоту развития ССО, включая инсульт, по сравнению с «традиционной» антигипертензивной терапией [19]. Пациенты были рандомизированы для лечения амлодипином (при необходимости в комбинации с периндоприлом) или атенололом (при необходимости в комбинации с бендрофлуметиазидом). Первичной конечной точкой считали несмертельный ИМ и смерть от ИБС. Одним из компонентов вторичной точки был инсульт. Исследование было прекращено досрочно ввиду значительного опережающего уменьшения общей смертности в группе больных, получавших амлодипин, где нормализация АД достигалась раньше. В этой же группе зарегистрировано снижение на 23% частоты развития инсульта (р=0,0007).
По результатам исследований был сделан вывод, что у больных АГ быстрое достижение целевых уровней АД служит важнейшим фактором улучшения прогноза ССЗ. Еще раз подтверждено, что инсульты являются более зависимым от АД осложнением АГ, чем ИМ, и даже незначительные различия по уровню АД существенно влияют на церебральные исходы. Агрессивная стабильная ранняя нормализация повышенного АД, как считают исследователи, должна стать этической нормой последующих испытаний.
Можно назвать несколько возможных механизмов, определяющих высокую эффективность применения пролонгированных дигидропиридиновых антагонистов кальция для профилактики инсульта. Поскольку существует сильная связь между повышенным уровнем АД и риском развития инсульта, одним из протективных механизмов является выраженное гипотензивное действие препаратов данного класса [20]. Эффективность применения антагонистов кальция также может быть обусловлена и их антисклеротическим действием. Так, в исследовании ELSA применение лацидипина по сравнению с атенололом приводило к статистически значимому уменьшению прогрессирования атеросклероза сонных артерий, причем антиатеросклеротическое действие лацидипина не было связано с гипотензивным эффектом [21]. И наконец, положительное действие пролонгированных антагонистов кальция может быть объяснено предупреждением повышения АД в ранние утренние часы.
Антитромботическая терапия. Первичная профилактика инсульта преимущественно основывается на применении ацетилсалициловой кислоты (АСК), эффективность которой изучалась в ряде крупных рандомизированных исследований, объединивших в общей сложности 55 580 человек (в основном мужчин) без ССЗ [22]. Было продемонстрировано достоверное снижение ОР развития ИМ на 32%. При этом не наблюдалось существенного влияния на частоту сосудистой смерти, риск развития несмертельного инсульта, ИИ, но отмечена тенденция к увеличению частоты геморрагического инсульта. Клиническое исследование WHS («Здоровье женщин») включило 39 876 женщин в возрасте 45 лет и старше, не имевших в анамнезе коронарного или цереброваскулярного заболевания, онкологической и другой тяжелой патологии [23]. Через 10 лет на фоне ежедневного приема АСК (100 мг/сут) не было отмечено снижения риска развития ИМ, но уменьшился ОР развития инсульта на 17%. Это произошло за счет 24% уменьшения риска развития ИИ на фоне аналогичного статистически значимого увеличения на 24% риска развития геморрагического инсульта. При дальнейшем анализе оказалось, что профилактическое действие АСК в отношении риска развития ИИ проявляется у женщин в возрасте 65 лет и старше при наличии АГ, гиперлипидемии, СД, а также при 10-летнем риске сердечно-сосудистой смерти не менее 10% [24]. Причина различной гендерной эффективности АСК, заключающейся в способности предупреждать ИМ у мужчин (но не у женщин) и инфаркт мозга у женщин (но не у мужчин), окончательно не установлена [25].
Таким образом, результаты перечисленных исследований свидетельствуют, что широкое использование АСК в рамках первичной профилактики является дискутабельным. Низкие дозы АСК (75—150 мг) могут быть полезными для мужчин старше 55 лет и женщин старше 65 лет в случае очень высокого риска, оцененного с помощью шкалы SCORE, т.е. ≥10% смертельных ССО в ближайшее десятилетие [11]. Целесообразность назначения других антиагрегантов как в виде монотерапии, так и в сочетании с АСК, для первичной профилактики в специально спланированных исследованиях не изучалась.
Терапия пероральными антикоагулянтами в комплексе мероприятий по профилактике инсульта рекомендуется пациентам с ФП, ревматическим митральным стенозом, механическим аортальным или митральным клапаном, с острым ИМ в сочетании с тромбозом ЛЖ, хронической систолической сердечной недостаточностью [26].
Гиполипидемическая терапия (статины). В последние десятилетия XX века в клиническую практику были внедрены статины. Один из первых мета-анализов по влиянию терапии статинами на риск развития ИИ/геморрагического инсульта был опубликован в 1997 г. и объединил данные 16 исследований с участием 29 000 пациентов, которые получали лечение статинами на протяжении в среднем около 3,3 года. Было установлено достоверное снижение ОР развития инсульта (независимо от этиологии) на 29% наряду со снижением общей смертности на 22%. Снижение общей смертности было связано с убедительным снижением количества смертей от ССЗ на 28%, при этом не наблюдалось роста «несердечной» смертности [27]. Как в этом мета-анализе, так и в последующих не было отмечено увеличения смертности от онкологических заболеваний.
Гипотеза воспалительной теории прогрессирования атеросклероза и повышенного уровня С-реактивного белка (СРБ) как маркера этого процесса была положена в основу одного из исследований, посвященных эффективности статинов в первичной профилактике ССЗ. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании JUPITER участвовали клинически здоровые мужчины (в возрасте 50 лет и старше) и женщины (в возрасте 60 лет и старше), которые не имели ни ССЗ, ни выраженной гиперхолестеринемии (уровень ХС липопротеидов низкой плотности — ЛНП в среднем был ниже 3,4 ммоль/л), но характеризовались увеличением уровня СРБ до 2,0 мг/л и более [28]. После рандомизации участники получали розувастатин (20 мг/сут) или плацебо. В качестве первичного комбинированного исхода учитывали развитие нефатального ИМ, нефатального инсульта, госпитализацию в связи с нестабильной стенокардией, вмешательство по реваскуляризации артерий или документированную смерть вследствие ССЗ. В группе получавших розувастатин отмечено достоверное снижение частоты всех компонентов первичного комбинированного исхода. Так, частота развития нефатального ИМ уменьшилась на 65%, всех случаев ИМ — на 54%, нефатального инсульта и всех случаев инсульта — на 48% [28].
В одном из последних мета-анализов по первичной профилактике (19 исследований, 56 934 пациента) было показано, что лечение статинами сопровождается снижением общей смертности на 14%, фатальных и нефатальных ССО — на 27% и фатальных и нефатальных инсультов — на 22%. При этом увеличения риска развития геморрагического инсульта не отмечено [29].
Основное значение в предупреждении инсульта при лечении статинами имеет, по-видимому, замедление прогрессирования атеросклероза в артериях, кровоснабжающих головной мозг. Этот факт был доказан в наблюдениях, основанных на повторных ультразвуковых исследованиях сонных артерий. Использование статинов почти в 2 раза уменьшает потребность в каротидной эндартерэктомии, поскольку замедляет прогрессирование и стабилизирует атеросклеротическую бляшку [30]. Кроме прочего, отмечаются улучшение функции эндотелия, уменьшение агрегации тромбоцитов. Несомненно, значение имеет и противовоспалительный эффект статинов, поскольку в патогенезе и прогрессировании атеросклероза важная роль отводится процессам воспаления.
Начало гиполипидемической терапии в рамках первичной профилактики ИИ у лиц без ССЗ, СД и документированного атеросклероза напрямую зависит от риска, рассчитанного по шкалам SCORE, ASCVD [31], а также уровня ХС ЛНП. Гиполипидемическая терапия рекомендована пациентам, имеющим 10-летний риск сердечно-сосудистой смерти ≥5% (SCORE) или ССЗ ≥7,5% (ASCVD), а также с выраженной гиперхолестеринемией (ХС ЛНП ≥4,9 ммоль/л) [27, 32].
Оптимизация медикаментозной профилактики инсульта при АГ. Эффективная антигипертензивная терапия приводит к значительному снижению смертности от ССЗ и частоты развития других неблагоприятных исходов, однако добиться адекватного контроля АД удается не у всех пациентов, что нередко связано с низкой приверженностью к лечению. Причины недостаточно строгого выполнения рекомендаций врача разнообразны и включают низкую доступность медицинской помощи, высокую стоимость лекарственных средств, недостаточный уровень образования, бессимптомное течение заболевания и др. [33]. Большое значение имеет неудобство схемы терапии, в том числе необходимость принимать большое количество таблеток. Установлено, что назначение каждого дополнительного препарата для лечения ССЗ ассоциируется с ухудшением приверженности к терапии [34]. Однако для эффективного лечения АГ у пациентов с высоким риском развития ССЗ требуется назначение как минимум 2 препаратов, обладающих разными механизмами действия. Если целевой уровень АД не достигнут, несмотря на применение 2 препаратов с тщательной коррекцией дозы каждого из них, необходимо добавить третий препарат [14]. Одним из подходов к решению проблемы низкой приверженности является упрощение схемы терапии путем применения препаратов длительного действия, которые можно назначать 1 раз в сутки, а также комбинированных препаратов, содержащих 2—3 лекарственных средства [35]. Использование фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов позволило значительно улучшить приверженность к антигипертензивной терапии и ее результаты [35, 36]. Применение комбинированных препаратов рекомендовано в руководстве Европейского общества по изучению артериальной гипертонии и Европейского общества кардиологов [14].
В последние десятилетия обсуждается возможность применения более сложных фиксированных комбинаций (так называемые политаблетки, или polypills), в состав которых входят не только антигипертензивные препараты, но и средства для коррекции других ФР. Было предположено, что применение «политаблеток», содержащих 3 антигипертензивных препарата в низких дозах, статин и АСК, у всех лиц, достигших 55-летнего возраста, позволит снизить частоту развития ИБС на 88% и инсульта на 80% [37]. Однако, как указывалось выше, широкое использование АСК в рамках первичной профилактики является дискутабельным, может увеличить риск кровотечений и нивелировать пользу от назначения антигипертензивной и липидснижающей терапии. АСК целесообразно применять у больных АГ, сочетающейся с ИБС, перенесенным ИИ, со сниженной функцией почек или высоким риском развития ССО при условии адекватного контроля АД. В то же время назначение АСК не рекомендуется больным АГ с низким и средним риском развития ССО [14].
С позиции снижения общего риска развития ССО одними из наиболее востребованных могут быть фиксированные комбинации антигипертензивных и гиполипидемических средств, исходя из того, что АГ и дислипидемия относятся к числу наиболее распространенных в популяции состояний, часто сочетающихся друг с другом [38]. Целесообразность комбинированной терапии антигипертензивным препаратом и статином была продемонстрирована в исследовании ASCOT [19]. Примерно у 1000 пациентов имелась гиперхолестеринемия, и в этой выборке (ASCOT-LLA) была сопоставлена эффективность антигипертензивной терапии в сочетании с аторвастатином 10 мг или плацебо в профилактике коронарных и цереброваскулярных осложнений [39]. С учетом явных преимуществ статина перед плацебо, которые проявились уже в течение 1 года наблюдения, исследование было прекращено досрочно. Лечение аторвастатином на фоне адекватной антигипертензивной терапии и достижения целевых уровней АД привело к достоверному дополнительному снижению риска развития коронарных осложнений, фатального и нефатального инсульта и любых ССО.
Обеспечить приверженность к гиполипидемической терапии еще труднее, чем к антигипертензивной, поэтому включение статина в состав комбинированного препарата может улучшить приверженность к приему лекарственных средств. Повысить эффективность лечения дислипидемии можно путем не только увеличения доз статинов, но и широкого применения более активных статинов, таких как розувастатин и аторвастатин. В России в 2015 г. был зарегистрирован препарат эквамер, представляющий собой комбинацию лизиноприла, амлодипина и розувастатина [38]. Лизиноприл и амлодипин не только образуют рациональную комбинацию и хорошо исследованы в клинических испытаниях, но и оказывают длительный (более 24 ч) терапевтический эффект, поэтому их назначают 1 раз в сутки [35]. Розувастатин обладает самой высокой активностью (в расчете на 1 мг дозы) среди зарегистрированных в России гиполипидемических средств. Эквамер (лизиноприл/амлодипин/розувастатин) выпускается в различных дозах, соответственно 10/5/10 мг, 10/5/20 мг, 20/10/10 мг и 20/10/20 мг, поэтому при необходимости увеличения дозировки одного из компонентов эквамера можно перейти на прием другой формы препарата. Подбор и коррекция дозировок эквамера в зависимости от достигнутых значений АД и ХС продемонстрирована на рисунке (см. цветную вклейку).
Эффективность терапии эквамером была изучена в России в открытом наблюдательном исследовании ТРИУМВИРАТ у 1165 больных АГ в сочетании с гиперхолестеринемией [40]. Стартовые дозы лизиноприла и амлодипина выбирали с учетом степени АГ и ранее получаемого лечения с дальнейшей коррекцией. Доза розувастатина примерно у 50% больных составила 10 мг, у оставшихся пациентов — 20 мг. В результате лечения через 3 мес целевое АД (<140/90 мм рт.ст.) достигнуто у 80% пациентов, а снижение концентрации ХС ЛНП составило 38—50% в соответствии с дозировкой розувастатина. Переносимость комбинированной терапии была хорошей. Лечение было прекращено досрочно по разным причинам всего у 2,6% больных [40]. Сходные результаты были получены в открытом исследовании, проводимом в Венгрии. Лечение лизиноприлом, амлодипином и розувастатином пациентов с АГ и дислипидемией, относившихся к группе высокого или очень высокого риска, продолжалось полгода. На фоне терапии целевое АД достигнуто у 91% больных. У 89% пациентов отмечено значительное снижение уровня ХС ЛНП — до 2,5 ммоль/л и ниже. Частота нежелательных эффектов была низкой [41]. Кроме прочего, лечение амлодипином, лизиноприлом и розувастатином эффективно и безопасно у пациентов с АГ и метаболическим синдромом, так как не только позволяет нормализовать АД и уменьшить выраженность атерогенной дислипидемии, но и не усугубляет проявления стеатоза печени [42].
Заключение
Основой предупреждения сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертонией является обязательное долгосрочное соблюдение рекомендаций, базирующихся на данных доказательной медицины, что должно поддерживаться и контролироваться амбулаторным звеном здравоохранения. В настоящее время общепризнанна концепция, рассматривающая ишемический инсульт не как ишемическую болезнь головного мозга, а как синдром поражения головного мозга, являющийся, по существу, исходом различных заболеваний сосудов, сердца или крови. Оптимальная стратегия с применением антитромботических, антигипертензивных и гиполипидемических препаратов в сочетании с рациональной диетой и физической активностью может предотвратить большинство кардиоваскулярных осложнений у пациентов с факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений [43]. Однако подходы к оптимизации медикаментозной терапии должны заключаться не только в рациональных рекомендациях, но и в неукоснительном их соблюдении. Применение фиксированных комбинированных препаратов, содержащих антигипертензивные и гиполипидемические средства, значительно увеличивает приверженность терапии, что обосновывает широкое применение данной комбинации в клинической практике у лиц с артериальной гипертонией.
