Общепринятые долговременные программы кардиологической реабилитации, используя системный подход к заболеванию, характеризуются доказанным влиянием на заболеваемость и смертность, а также снижением затрат на лечение больных [1]. Центральным компонентом таких программ традиционно являются физические тренировки (ФТ), эффективность которых у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) сопоставима с базовой лекарственной терапией [2]. ФТ, оказывая протективное влияние на патогенетические факторы развития ИБС, способствуют замедлению прогрессирования атеросклероза, снижению числа сердечно-сосудистых осложнений и потребности в повторной реваскуляризации [3, 4]. Наряду с этим доступность комплексных реабилитационно-профилактических программ остается недостаточной во всем мире, а доля участия в них пациентов с ИБС — постоянно низкой [5]; к этому следует добавить отсутствие необходимой преемственности восстановительного лечения в нашей стране.
Известно, что наличие остаточного ишемического бремени при многососудистом поражении в отдаленном периоде наблюдения пациентов после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) приводит к увеличению частоты развития сердечно-сосудистых осложнений и повторных вмешательств [6, 7]. Следовательно, клинические исходы у таких пациентов во многом определяются агрессивностью терапевтических лекарственных и немедикаментозных методов вторичной профилактики. Это диктует необходимость поиска новых решений, направленных на совершенствование реабилитационных методов, повышение их эффективности и безопасности у групп пациентов с ИБС тяжелого течения.
В качестве фармакологического фактора, дополняющего системное воздействие кардиологической реабилитации, успешно позиционируется группа современных миокардиальных цитопротекторов с их доказанно высокой клинической и биологической эффективностью и отсутствием влияния на параметры гемодинамики [8—11]. Улучшение функционального состояния пациентов с ИБС при выполнении ФТ с применением некоторых миокардиальных цитопротекторов обосновывает использование триметазидина в реабилитационно-профилактических программах [8].
Устранение дефицита внутриклеточного АТФ, возникающего в условиях ишемии миокарда, составляет основу антиишемического кардиопротективного действия препарата. Кроме того, триметазидин активно участвует в утилизации жирных кислот, стимулируя обмен фосфолипидов в сарколемме. Следствием этого являются уменьшение содержания свободных жирных кислот (СЖК) и создание благоприятных условий для восстановления структурной целостности клеточных мембран [9]. У больных ИБС это способствует снижению потребности в приеме антиангинальных препаратов, возрастанию продолжительности, объема выполненной работы и увеличению времени до появления депрессии сегмента ST при проведении пробы с физической нагрузкой (ПФН) [10, 11]. Кроме того, протективное действие триметазидина в отношении кардиомиоцитов и эндотелиальных клеток проявляется в снижении механической дисфункции эндотелия, характерной для ишемии, что обеспечивает защиту миокарда от некроза и апоптоза.
Цель исследования: оценить кардиопротективную и антиишемическую эффективность триметазидина (предизин, «Гедеон Рихтер», Венгрия) 70 мг/сут при использовании его в комплексе внестационарных реабилитационных мероприятий с телемедицинским контролем у пациентов, имеющих остаточную ишемию миокарда после коронарного стентирования при многососудистом поражении.
Материал и методы
Исследование организовано как проспективное, открытое, контролируемое, продолжительностью 24 нед (6 мес). Протокол исследования одобрен локальным Этическим комитетом ФГБУ «СарНИИК» Минздрава России.
Критериями отбора являлись возраст ≤65 лет, стабильная ИБС, неполная анатомическая реваскуляризация как результат планового ЧКВ, положительный результат ПФН, наличие у пациента персонального компьютера и тредмила для домашних ФТ.
Критерии исключения: неконтролируемая артериальная гипертония, хроническая сердечная недостаточность III—IV функционального класса по классификации NYHA, фракция выброса менее 45%, нарушения ритма сердца III—IV классов (Lown B., Wolf M., 1971), сахарный диабет, тяжелые цереброваскулярные и сопутствующие заболевания, поражение опорно-двигательного аппарата, сниженная когнитивная функция.
В исследование включали пациентов c ИБС после выполнения коронарного стентирования, имеющих ангиографические признаки анатомически неполной реваскуляризации (НАР) миокарда и электрокардиографические признаки ишемии по результатам ПФН, выполненной перед выпиской из стационара и через 3—7 дней после ЧКВ.
ПФН на тредмиле (протокол Bruce) проводили с целью оценки наличия/отсутствия ишемии миокарда и толерантности к физической нагрузке (ТФН) перед проведением программы физической реабилитации. Оценивали продолжительность нагрузки (мин), максимальный уровень потребления О2 — МПК (мл/кг/мин), максимальную частоту сердечных сокращений — ЧСС (уд/мин), уровень снижения сегмента ST (мВ), количество отведений электрокардиограммы (ЭКГ) со снижением сегмента ST ≥0,1 мВ. Положительным результатом ПФН считали снижение сегмента ST ≥0,1 мВ при наличии или отсутствии симптомов дискомфорта в грудной клетке.
В соответствии с современными рекомендациями по ведению пациентов после ЧКВ все участники исследования получали оптимальную лекарственную терапию [12]. После получения информированного согласия пациентов (n=36) дополнительно к лекарственным и немедикаментозным рекомендациям назначали программу физической реабилитации с использованием контролируемых ФТ (КФТ) средней (60%) интенсивности в домашних условиях.
Было сформировано 2 группы физической реабилитации: 1-я (n=17; средний возраст 51,5±1,6 года; наличие симптомов стенокардии) и 2-я (n=19; средний возраст 53,4±1,08 года; бессимптомная ишемия миокарда). Программа домашней физической реабилитации пациентов 1-й группы включала КФТ средней интенсивности (60%) 3 раза в неделю на тредмиле; лекарственная схема дополнительно включала препарат триметазидин (предизин, «Гедеон Рихтер», Венгрия) в дозе 70 мг/сут (по 35 мг 2 раза в сутки). Пациенты 2-й группы выполняли аналогичную программу КФТ без дополнительного приема триметазидина.
Безопасность проведения домашних ФТ в обеих группах обеспечивалась телемедицинским мониторингом основных параметров: ЭКГ, артериальное давление (АД) и ЧСС до и после ФТ, переносимость физических нагрузок по шкале Борга CR10 (нормальная переносимость 4—6 баллов из 10). Возможности аппаратно-программного комплекса пациента, включающие телеметрию основных показателей, систему электронных напоминаний и отчетов, позволяли по принципу обратной связи пациент—врач осуществлять контроль своевременного приема препаратов и проведения ФТ, регистрировать побочные эффекты и уровень переносимости ФТ. Итоговый электронный отчет пациента формировался из всех перечисленных показателей и автоматически включался в раздел «Домашний мониторинг» электронной истории болезни и был доступен врачу. В соответствии с данными электронного отчета пациента проводилась необходимая коррекция выбранного режима ФТ и лекарственных назначений, результаты отправлялись пациенту в виде новых врачебных назначений. В случае необходимости планировался визит к врачу или госпитализация пациента.
Эффективность ФТ оценивалась через 6, 12 и 24 нед домашних ФТ по динамике показателей ПФН, характеризующих уровень адаптации к физической нагрузке: МПК (мл/кг/мин), продолжительности нагрузки, максимальной ЧСС на пике нагрузки. МПК рассчитывали по формуле Карпмана: МПК= (1,7 × пороговая мощность × 6 + 1240)/масса тела [12]. По данным контрольных ПФН на тредмиле оценивали продолжительность нагрузки (мин), МПК (мл/кг/мин), максимальную ЧСС (уд/мин), уровень снижения сегмента ST (мВ), количество отведений ЭКГ со снижением сегмента ST ≥0,1 мВ.
Динамическую оценку диастолической функции (ДФ) сердца проводили с помощью импульсного допплер-эхокардиографа трансмитрального кровотока и тканевой допплеровской эхокардиографии (ЭхоКГ) диастолического подъема основания левого желудочка (ЛЖ). При допплер-ЭхоКГ трансмитрального кровотока определяли максимальные скорости раннего диастолического наполнения (Е) и наполнения в систолу предсердий (А), их отношение (Е/А); время изоволюмического расслабления (IVRT). При тканевой допплеровской ЭхоКГ определяли максимальную скорость диастолического подъема основания ЛЖ по септальной (Е´med) и латеральной (Е´lat) частям и соотношения E/Е´med и E/Е´lat.
Эффективность комбинированного вмешательства (ФТ 60% + триметазидин 70 мг/сут) наряду с клинико-инструментальными оценками включала динамику биохимических маркеров: уровень СЖК (диагностический набор DiaSys Diagnostic Systems GmbH, Германия) до и после ПФН исходно, после 6, 12 и 24 нед домашних ФТ.
Статистический анализ данных проводили с использованием пакета статистических программ Statistiса 6.0. Рассчитывали средние величины (М) и стандартную ошибку средних (m). Сравнение средних величин проводилось с использованием критерия t Стьюдента. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты
Проведение ранней ПФН после коронарного стентирования у пациентов с исходно многососудистым поражением в нашем исследовании было оправдано как с точки зрения выявления ишемии при НАР после ЧКВ, так и с целью выбора режима ФТ в рамках программы физической реабилитации [13]. Пациенты, включенные в исследование, имели сходные ангиографические характеристики при наличии признаков НАР [14] в результате проведенного планового многососудистого стентирования в рамках первичного ЧКВ или поэтапного подхода (табл. 1).
Исходный уровень ТФН в обеих группах находился в диапазоне средней физической работоспособности. Показатель МПК, используемый как критерий аэробной мощности пороговой нагрузки, составил 18,5±1,20 и 18,7±1,21 мл/кг/мин соответственно в 1-й и 2-й группах при продолжительности фазы нагрузки 394±12 и 348±18 с и длительном периоде восстановления 335±29 и 342±31 с в 1-й и 2-й группах соответственно. Выраженность электрокардиографических маркеров ишемии также не различалась исходно. Симптомы дискомфорта в грудной клетке, индуцированные ПФН, имелись у 15 пациентов; эти пациенты составили 1-ю группу с целью дополнительной оценки антиангинального эффекта триметазидина.
Анализ сравнительной эффективности 24-недельной домашней программы ФТ умеренной интенсивности в группах показал преимущество комбинированного воздействия ФТ 60% + триметазидин 70 мг/сут (табл. 2). Это относилось, прежде всего, к показателю МПК, достоверное повышение которого в 1-й группе по сравнению с исходным уровнем (21,9±1,19 мл/кг/мин против 18,5±1,20 мл/кг/мин; р<0,05) и уровнем в контрольной группе (19,6±1,14 мл/кг/мин; р<0,05) свидетельствовало об увеличении функциональных возможностей пациентов, связанных с использованием умеренных КФТ на фоне метаболической цитопротективной терапии триметазидином 70 мг/сут.
Следует отметить, что достоверный прирост ТФН до 10,1±0,7 МЕ в 1-й группе отмечен уже через 12 нед наряду с возрастанием продолжительности нагрузки до 511±10 с и снижением сегмента ST до –0,11 мВ. Последующее продолжение домашних ФТ позволило удержать и даже несколько увеличить достигнутый уровень ТФН до 11,7±0,5 МЕ при оптимальных показателях ишемии миокарда. При увеличении уровня МПК к концу 24-недельной программы ФТ на 18,4% получен достоверный антиишемический эффект в виде динамики электрокардиографических маркеров: уменьшение максимального снижения сегмента ST с –0,16±0,2 до –0,08±0,3 мкВ, т.е. вдвое, сопровождающееся увеличением продолжительности времени нагрузки на 148 с и повышением пороговой ЧСС на 15 уд/мин. Эти показатели достоверно отличались через 12 нед от результатов ПФН у пациентов 2-й группы (см. табл. 2).
При оценке диастолической функции левого желудочка (ДФЛЖ) через 12 нед у пациентов 1-й группы получено улучшение ее показателей в виде достоверного увеличения Е/А, увеличения диастолических скоростей движения фиброзного кольца митрального клапана Е´lat и Е´med, уменьшения изоволюмического расслабления (ИВР) у 17,6% пациентов с релаксационным типом диастолической дисфункции – ДД (табл. 3). У пациентов с псевдонормальным типом значимого изменения показателей ДФ не произошло. Во 2-й группе за тот же период КФТ улучшение показателей ДФЛЖ отмечалось лишь у 7% пациентов с релаксационным типом ДД и не сопровождалось достоверными изменениями показателей ДФ (см. табл. 3). По окончании программы КФТ (24 нед) среди пациентов 1-й группы, принимающих триметазидин в дозе 70 мг/сут,
нормализация ДФЛЖ определялась уже у 29,4% с релаксационным типом ДД и выражалась в дальнейшем увеличении отношения Е/А, увеличении скоростей Е´lat, Е´med с, уменьшении ИВР (см. табл. 3). Прогрессирование ДД у пациентов 1-й группы не отмечалось. Среди больных 2-й группы с релаксационным типом ДД нормализация показателей ДФ через 24 нед определялась у 10,5%. У одного пациента 2-й группы отмечалось прогрессирование диастолических нарушений по трансмитральному кровотоку: увеличение Е/А от 0,87 до 1,3, уменьшение скоростей Е´lat с 11 до 8 см/с, Е´med с 7,4 до 6,5 см/с, увеличение ВИР с 82 до 101 мс, что объяснялось длительным (7 нед) перерывом в ФТ.
Анализ уровней биохимических маркеров транзиторной ишемии после 24 нед ФТ показал снижение уровня СЖК в обеих группах физической реабилитации: в 1-й группе тенденция к снижению отмечалась уже после 12 нед ФТ (0,219±0,058 ммоль/л против исходных 0,324±0,032 ммоль/л; р>0,05) и через 24 нед достигла статистически значимых различий с исходным уровнем (0,152±0,026 ммоль/л; р<0,05). Кроме того, уровень СЖК после 24 нед комбинированного воздействия ФТ 60% + триметазидина 70 мг/сут отличался от аналогичного показателя у пациентов 2-й группы, выполнявшей ФТ средней интенсивности (0,152±0,030 ммоль/л против 0,198±0,031 ммоль/л; различия недостоверны). Побочных эффектов, непосредственно связанных с приемом триметазидина 70 мг/сут, у пациентов 1-й группы не зарегистрировано.
В рамках телемедицинского мониторинга по данным электронных отчетов пациентов у обследуемых 1-й группы отмечалось снижение частоты симптомов стенокардии к окончанию программы ФТ (табл. 4). При анализе безопасности домашних ФТ и лекарственной терапии за весь период наблюдения не зарегистрировано клинически значимых нарушений ритма сердца, сердечно-сосудистых осложнений. Результаты телемониторинга показали в целом хороший уровень контроля основных функциональных параметров домашних ФТ. При субъективной оценке интенсивности выполняемой нагрузки в обеих группах наблюдалась удовлетворительная переносимость домашних умеренных ФТ по шкале Борга CR10: 5,2±0,08 в 1-й группе и 5,6±0,09 во 2-й группе. Однако в первые 6 нед домашних ФТ потребовалось значительное число онлайн-консультаций (в среднем 3—5 раз в неделю); после 12 нед ФТ число их снизилось (2—3 раза в неделю), составив в среднем в 1-й и 2-й группах 40±5 и 43±3 онлайн-консультаций за весь период домашней реабилитации. Содержание консультаций в основном касалось вопросов приверженности лекарственным и немедикаментозным назначениям, коррекции показателей гемодинамики. Несколько большее число консультаций потребовалось пациентам 2-й группы. Причинами коррекции дозы лекарственных препаратов во 2-й группе были повышенное АД и тахикардическая реакция на ФТ у 2 пациентов и наличие редкой желудочковой экстрасистолии у 1 пациента. В итоге приверженность лекарственной терапии составила в 1-й группе 89%, во 2-й группе — 82%, приверженность ФТ, по данным электронных отчетов пациентов, оказалась неожиданно высокой для домашней реабилитации, составив 81 и 84% соответственно в 1-й и 2-й группах.
Обсуждение
Актуальность результатов проведенного исследования, организованного с целью изучения возможностей эффективного использования ФТ на внестационарном этапе ведения пациентов с резидуальной ишемией миокарда после неполной анатомической реваскуляризации (НАР), представляется значимой по нескольким причинам: 1) возможность сокращения продолжительности «офисных» врачебно-контролируемых программ физической реабилитации; 2) поиск современных методов обеспечения безопасности домашних реабилитационных программ; 3) использование дополнительных методов, потенцирующих кардиопротективное действие ФТ; 4) возможность использования домашних ФТ у тяжелых пациентов (в нашем исследовании — при многососудистом поражении коронарных артерий).
Даже при описанной невысокой чувствительности ранних электрокардиографических проб после ЧКВ ишемия миокарда, выявленная при ПФН, ухудшает прогноз у пациентов с НАР [15]. С учетом того что распространенность НАР после стентирования при многососудистом поражении может составлять от 45 до 89% [16], в рамках повседневного выполнения ЧКВ мы вправе ожидать значительную долю таких больных в популяции пациентов с ИБС после эндоваскулярной реваскуляризации. Рекомендуемые в таких ситуациях программы вторичной профилактики и реабилитации в условиях специализированных лечебных учреждений обеспечивают необходимый уровень безопасности и мотивацию для формирования высокой приверженности ФТ [17], но требуют значительных временны'х вложений, сил и средств.
В качестве системы мер, сопоставимых по уровню контроля с «офисными» врачебно-контролируемыми ФТ, в исследовании было использовано дистанционное врачебное наблюдение на основе отечественных информационных и телемедицинских разработок. Вместе с этим потребовалось значительное количество врачебных онлайн-консультаций, связанных с коррекцией АД и ЧСС, особенно в первые недели телемедицинского наблюдения, что положительно сказалось на приверженности пациентов терапевтическим рекомендациям.
По данным R. Belardinelli и соавт., повышение ТФН у пациентов с ИБС можно ожидать в среднем через 20 нед (5 мес) ФТ средней интенсивности; при этом показатель физической работоспособности у больных со стенокардией может увеличиться в среднем на 65—70%, а через 12 мес ФТ возрасти еще на 10% [18]. Включение метаболической цитопротекции (триметазидин) в 24-недельную реабилитационную программу умеренных КФТ позволило существенно увеличить ТФН. По данным контрольной ПФН, выполненной пациентам через 12 нед, в группе комбинированного воздействия ФТ 60% + триметазидина 70 мг/сут удалось достичь повышения ТФН на 48,5%, а через 24 нед — на 72,1%. Полученные результаты вполне соответствуют приведенным данным по эффективности реабилитации больных ИБС. Однако особо следует отметить, что участниками представленного исследования являлись пациенты с документированной ишемией, и динамику ТФН в этой клинической ситуации невозможно оценивать без маркеров ишемии миокарда.
Известно, что наличие симптомов стенокардии, связанных с физической нагрузкой, усугубляет гиподинамию у пациентов с ИБС; в этой связи правильно подобранная антиангинальная терапия является одним из условий проведения ФТ [19]. Полученный клинический эффект применения комбинации ФТ 60% + триметазидина по данным телемедицинского мониторинга жалоб пациентов характеризовался снижением симптомов стенокардии к концу периода наблюдения и формированием стойкого кардиопротективного эффекта. Инструментальное подтверждение антиишемического и кардиопротективного эффектов получено с помощью показателей динамики электрокардиографических маркеров ишемии по результатам ПФН (максимальная депрессия сегментов ST, продолжительность нагрузки и периода восстановления при проведении ПФН); данных визуализирующих методик (показатели ДФЛЖ); биохимических показателей (уровень СЖК).
Положительное влияние длительных ФТ у больных ИБС на кровоснабжение миокарда на уровне микроциркуляции проявляется улучшением его сократимости, главным образом, за счет сокращения зон гипокинезии [20, 21]. Включение триметазидина 70 мг/сут в схему терапевтических мероприятий, использующих ФТ, достоверно улучшает систолическую и ДФ сердца [22, 23]. В проведенном исследовании через 6 нед комбинированного воздействия ФТ 60% + триметазидина возрастание МПК сопровождалось улучшением ДФЛЖ за счет увеличения числа больных с нормальной ДФ и за счет уменьшения доли пациентов с релаксационным типом ДД.
Полученный антиишемический и цитопротективный эффект ФТ 60% + триметазидина подтвержден динамикой концентрации СЖК как одного из надежных маркеров транзиторной ишемии миокарда [24]. Уже к 12-недельному сроку ФТ отмечалась тенденция к снижению уровня СЖК у пациентов в 1-й группе, максимальное снижение зафиксировано после окончания 24-недельной программы ФТ и более достоверно выражено, чем у пациентов 2-й группы, что можно расценивать как позитивный эффект комбинированного (ФТ 60% + триметазидин) вмешательства.
Заключение
Внестационарные программы физической реабилитации больных ишемической болезнью сердца с неполной анатомической реваскуляризацией миокарда после чрескожного коронарного вмешательства требуют использования программ длительных физических нагрузок умеренной интенсивности. Дистанционное врачебное наблюдение с использованием телекоммуникационных систем за больными по принципу обратной связи пациент—врач—пациент значимо повышает приверженность врачебным медикаментозным и немедикаментозным назначениям, что благоприятно отражается на уровне формировании кардиопротекции, особенно у пациентов с клиническими проявлениями ишемии миокарда. Для успешного потенцирования кардиопротективного и антиишемического эффекта системного воздействия реабилитационно-профилактических мероприятий у пациентов с ишемической болезнью сердца после чрескожного коронарного вмешательства с многососудистым поражением целесообразно рекомендовать длительный (24 нед) прием миокардиальных цитопротекторов в комбинации с физическими тренировками умеренной интенсивности. Выбранный в исследовании терапевтический подход, включающий дополнительный 24-недельный прием триметазидина (предизина) 70 мг/сут в сочетании с физическими тренировками умеренной интенсивности (60%) на основе оптимальной лекарственной терапии, обеспечил значительное увеличение толерантности к физическим нагрузкам, улучшение диастолической функции. Таким образом, совместно с улучшением функционального состояния, положительной динамикой электрокардиографических показателей и биохимических маркеров ишемии миокарда комбинированное применение умеренных физических тренировок (60%) + триметазидина (предизина) 70 мг/сут может служить доказательством цитопротективного влияния на состояние миокарда в условиях ишемии у больных ишемической болезнью сердца с многососудистым поражением.
