Концентрация калия и магния в сыворотке — это баланс между поступлением, выделением и распределением ионов между внеи внутриклеточным пространствами. Соответственно дефицит элементов может быть вызван перераспределением калия и магния из сыворотки крови в клетки, уменьшением поступления с пищей либо чрезмерной потерей в желудочно-кишечном тракте или почках.
Клинические проявления низкой обеспеченности калием и магнием включают такие сходные симптомы, как мышечная слабость, утомляемость, снижение работоспособности, бессонница, судороги, болезненные сокращения и спазмы икроножных мышц, особенно в ночное время или при физической нагрузке, депрессия. В то же время известны симптомы, более характерные именно для дефицита калия — надпочечниковая недостаточность, артериальная гипотония, нарушения ритма сердца (брадикардия), запоры, язвенно-эрозивные поражения слизистых оболочек, угревая сыпь, замедление заживления ран, сухость кожи, истонченность, тусклость волос.
Хронический дефицит калия может приводить к снижению сывороточной концентрации калия менее 3,5 мэкв/л (МКБ-10 — E87.6 «Гипокалиемия»). Гипокалемия часто сочетается с дефицитом магния (Е61.2 «Недостаточность магния»). Сочетанный дефицит калия и магния систематически наблюдается у лиц, получающих терапию петлевыми и тиазидными диуретиками [1]. Среди других причин — диарея, алкоголизм, расстройства почечного канальцевого транспорта, такие как синдромы Бартера и Гительмана; повреждение канальцев нефротоксичными препаратами (аминогликозиды, амфотерицин B, цисплатин и др.). Гипокалиемия усугубляется сопутствующим дефицитом магния [2]. Дефицит калия встречается часто у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. По данным клинических исследований, концентрация калия и магния в сыворотке крови снижена в острую фазу инфаркта миокарда (ИМ) [3—5], при низком артериальном давлении и при гипонатриемии (E87.1).
В последнее время отмечается увеличение числа пациентов с гиперкалиемией, которая значительно опасней для жизни, чем гипокалиемия по следующим причинам: 1) избыток калия выводится из организма значительно медленнее, чем избыток натрия, магния или хлора; 2) превышение верхней границы нормы калия в плазме крови приводит к возрастанию риска тяжелых нарушений ритма сердца.
Одной из основных причин смерти пациентов, находящихся на гемодиализе, является именно неуправляемая гиперкалиемия [6]. У здорового человека с нормальным функционированием почек токсическая доза калия составляет 6 г (однократный прием), а летальная — 14 г. Смерть от тяжелого отравления алкоголем также сопровождается выраженной гиперкалиемией [7]. При длительном применении калийсодержащих препаратов нельзя недооценивать риски для здоровья пациента, связанные с развитием гиперкалиемии. В то же время токсическая и летальная дозы магния не установлены и пероральный прием препаратов магния гораздо более безопасен.
Механизм взаимосвязи гипокалиемии с дефицитом магния остается не вполне ясным. Еще в 60-х гг. XX века предположили, что вызванная дефицитом магния недостаточность Na+/K+-АТФазной активности снижает поглощение калия клетками и в сочетании с повышенным выведением обусловливает истощение запасов калия и развитие гипокалиемии [8, 9]. Однако, как показывают результаты молекулярно-биологических исследований, Na+/K+-АТФазы — не единственные магнийзависимые белки, влияющие на гомеостаз калия. В настоящей работе приведены результаты фундаментальных и клинических исследований, которые указывают на существование несомненного калийсберегающего эффекта магния.
Клинические проявления гиперкалиемии
Гиперкалиемия соответствует повышению содержания калия во внеклеточной жидкости до 5,5 мэкв/л и более [10] и встречается у 1—10% госпитализируемых пациентов. Особенно важным является проведение мониторинга содержания калия у пациентов с нарушениями функции щитовидной железы и гиподинамией.
Основными клиническими проявлениями избытка калия служат параличи скелетных мышц, аритмии вследствие ослабления сократительной способности миокарда, дегенеративные нервно-мышечные расстройства, повышенная возбудимость, раздражительность, беспокойство, потливость, учащенное мочеиспускание и спазмы кишечника.
Одной из основных причин повышения содержания калия в плазме является массированный выход его из клеток (цитолиз, гемолиз, рабдомиолиз, синдром раздавливания тканей, ушибы, травмы, распад опухоли, туберкулезного очага, реконвалесценция после крупозной, очаговой пневмоний, пневмоцистной пневмонии, СПИД, абсцесс почки, первичная или вторичная недостаточность надпочечников, печеночная кома, панкреатит, инсулинодефицитные состояния и т.п.).
Другой фундаментальной причиной гиперкалиемии является снижение экскреции калия при снижении гломерулярной фильтрации до 20 мл/мин и менее. Снижение гломерулярной фильтрации может быть обусловлено снижением активности минералокортикоидов, невосприимчивостью к альдостерону, хроническими заболеваниями почек, диабетической нефропатией, болезнью Аддисона, серповидно-клеточной анемией, системной красной волчанкой, амилоидозом, обструктивной нефропатией (уролитиаз, аденома простаты), а также снижением скорости доставки натрия к дистальным отделам нефрона при гиповолемии, некоторых генетических нарушениях (например, синдроме Гордона).
Нередко причинами гиперкалиемии являются избыточное парентеральное введение калия, особенно у больных хронической почечной недостаточностью (ХПН), длительный прием калийсодержащих препаратов, лечение антигипертензивными средствами из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (уменьшают образование ангиотензина II, альдостерона, снижая выведение калия из организма), блокаторов ангиотензиновых рецепторов (предупреждают эффекты ангиотензина II), β-адреноблокаторов (редко, но могут способствовать гиперкалиемии, обусловленной другими факторами), длительное применение калий-, магнийсберегающих диуретиков (снижают секрецию калия за счет уменьшения реабсорбции натрия в дистальных отделах нефрона), применение деполяризующих миорелаксантов, например суксаметония хлорида (особенно при травме, ожогах, нервно-мышечных заболеваниях), использование препаратов из группы нестероидных противовоспалительных препаратов (задерживают жидкость и электролиты в результате блокирования циклоосигеназы в канальцах почек, могут оказывать и прямое токсическое действие на паренхиму почек, вызывая интерстициальный нефрит; при использовании парацетамола возможен гемолиз эритроцитов при котором наблюдаeтся массивный выход калия из клеток). Гиперкалиемия наблюдается при тяжелой гликозидной интоксикации вследствие подавления активности Nа+/К+-АТФазы [6, 7, 10].
Чрезмерное поступление калия в организм также может способствовать гиперкалиемии, если параллельно снижается выделение калия с мочой. При нормальной функции почек весь избыточный калий должен выводиться. Повышение содержания калия в плазме возможно у пациентов с нарушениями функции почек при длительном употреблении заменителей поваренной соли и минеральной воды с высоким содержанием калия. К наиболее серьезным проблемам заменителей поваренной соли относится их безопасность. Решению проблемы способствуют, прежде всего, учет противопоказаний и точное дозирование калийсодержащих сользаменяющих смесей [11].
В то же время при нормальной функции почек употребление продуктов с высоким содержанием калия (финики, патока, отруби, злаки, ростки пшеницы, шпинат, томаты, морковь, картофель, брокколи, лимская фасоль, цветная капуста и грибы, сушеные фрукты, орехи, семечки, бананы, киви, апельсины, манго, дыня и др.) не представляет угрозы. Рекомендация пациентам придерживаться обогащенной калием диеты и одновременно дополнительно употреблять препараты калия оправдана лишь при наличии у пациента лабораторно подтверждаемой гипокалиемии.
Молекулярно-физиологические роли магния и калия
Магний играет важную роль в физиологии человека и влияет на такие функции сердечно-сосудистой системы (ССС), как тонус гладких мышц сосудов, проводимость, возбудимость и сократительная способность миокарда. Дефицит магния сопровождается нарушением проводимости, повышает риск развития аритмий и предрасполагает к спазму коронарных артерий [12, 13].
Магний является наиболее распространенным внутриклеточным катионом в организме, и только около 2% его находится во внеклеточной жидкости, в том числе в плазме. В цитозоле клетки магний в основном образует комплексы с АТФ и в меньшей степени – с ферментами; приблизительно 5% магния в цитозоле находится в несвязанном состоянии [14].
В отличие от калия степень обмена магния между тканями и плазмой сильно варьируется. Так, в почках и сердце 100% внутриклеточного магния может обмениваться с плазменным, поэтому количество внутриклеточного магния в клетках эпителия почечных канальцев легко снижается при дефиците магния [15, 16]. В связи с этим дефицит магния гораздо более распространен, чем дефицит калия.
Уровень магния достоверно снижается при проведении искусственного кровообращения (ИК) у детей [17], а также в течение и после операций на открытом сердце у детей [18]. Механизм гипомагниемии у детей, перенесших операции на сердце, является многофакторным. Значимым причинным фактором гипомагниемии может быть гемодилюция, так как объем вливаемых внутривенно растворов может быть очень большим и составлять значительную часть объема циркулирующей крови пациентов. Периоперационные потери магния через почки могут произойти после введения петлевых и тиазидных диуретиков [19]. Адекватный уровень магния во время процедуры и после ИК должен быть сохранен. Магний снижает агрегацию тромбоцитов [20], подавляет эффекты катехоламинов, связанные со стрессовыми событиями, такими как интубация трахеи, и уменьшает сопротивление коронарных сосудов [21].
В соответствии с довольно быстрым обменом магния между кариомиоцитами и плазмой крови истощение его запасов вызывает глубокое и неблагоприятное воздействие на миокард [22]. Недостатки калия и магния в плазме и, следовательно, в кардиомиоцитах являются существенным фактором риска развития аритмий.
Ассоциации уровней калия и магния в сыворотке крови с распространенностью ранних желудочковых комплексов (ventricular premature complexes) или частыми (>30 в час) повторяющимися ранними желудочковыми комплексами были определены у добровольцев без клинически выраженного заболевания сердца. В исследовании Фрамингемской когорты (n=3327, Framingham Offspring Study, средний возраст 44 года) экстрасистолы выявлены у 5,5% участников. При этом низкий уровень калия в плазме был достоверно ассоциирован с более высоким риском развития аритмии (р=0,002), а низкий уровень магния — с более высоким риском и с тяжестью аритмии (р=0,01). Эти ассоциации оставались значимыми и после учета поправок на массу левого желудочка [23].
Лечение аритмии должно включать индивидуально подобранные дозы калия и магния. Плацебоконтролируемое исследование с участием пациентов старше 50 лет с нарушениями ритма сердца показало, что значительно меньше желудочковых асистолий произошло после 3 нед лечения аспарагинатами калия и магния, даже когда в сыворотке крови содержание электролитов до начала лечения было в пределах нормы. Эти результаты подчеркивают ключевую роль калия и магния в лечении нарушений ритма сердца [24].
Клинические проявления дефицита калия и магния возникают вследствие нарушения активности определенных белков протеома человека, активность которых резко снижается при недостатке магния и калия в жидкостях организма. В настоящей работе приводится список белков, активность которых существенным образом зависит и от калия, и от магния (табл. 1 и 2).
К белкам, активность которых зависит и от калия, и от магния, относятся, прежде всего, калиевые выпрямляющие каналы, характеризующиеся широким спектром воздействия на физиологию человека. Эта группа каналов обеспечивает ток ионов калия в одном направлении — внутрь клетки. Выпрямительные свойства канала осуществляются за счет связывания иона магния [25] (рис. 1, см. цветную вклейку).
Калиевый выпрямляющий сердечный канал 2 (KCNJ2) участвует в создании потенциала действия сигнала и регулирует возбудимость мышечных тканей и нейронов. Дефекты гена KCNJ2 приводят к синдрому удлиненного интервала QT 7 [MIM: 170390]: заболеванию, характеризующемуся длительным интервалом QT на электрокардиограмме (ЭКГ) и полиморфными желудочковыми аритмиями. Последние вызывают обмороки и даже внезапную смерть в ответ на физические упражнения или эмоциональный стресс [26]. Семейная фибрилляция предсердий 9 (ATFB9) [MIM: 613980] представляет собой продолжительные нарушения ритма сердца, дезорганизованную электрическую активность предсердий и неэффективные сокращения предсердий, что уменьшает наполнение желудочков [27].
Активность АТФ-чувствительного калиевого выпрямляющего канала 8 (ген KCNJ8) контролируется магнийзависимыми G-белками. Дефекты гена KCNJ8 связаны с восприимчивостью к врожденным синдромам J-волны, группе заболеваний сердца, которые характеризуются ранней реполяризацией (на что указывает абнормальная форма J-волны на ЭКГ). Как известно, J обозначает точку пересечения комплекса QRS и сегмента ST на ЭКГ, отмечая конец деполяризации и начало реполяризации. Заболеваниями с нарушениями J-волны являются аритмии с характерной ранней реполяризацией в нижних, средних и боковых грудных отведениях; синдром Бругада, идиопатическая фибрилляция желудочков (ФЖ), а также аритмии, связанные с гипотермией [28].
Закрытие АТФ-зависимого калиевого канала KCNJ11 необходимо для секреции инсулина бета-клетками, а открытие этого канала для тока ионов калия ингибирует секрецию инсулина. У пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа выявляются особые варианты полиморфизмов гена. Например, вариант 23К полиморфизма Glu23Lys встречается у представителей европеиоидной расы с частотой в 34%. Данный вариант был ассоциирован с СД 2 типа в исследовании у 1187 пациентов+ 4791 пациент группы контроля и соответствовал повышению риска развития СД 2 типа на 19% (отношение шансов 1,9 при 95% доверительном интервале от 1,09 до 1,30; p=0,00020) [29, 30].
Калийсберегающие свойства магния: фундаментальные исследования
Ион магния является жизненно важным для регулирования гомеостаза калия [6, 10]. Прием препаратов магния увеличивает в сыворотке уровень калия у пациентов с синдромом Бартера, при которой сочетается и гипокалиемия и гипомагниемия [31]. Аналогичные изменения наблюдались у пациентов, получающих тиазидные диуретики: так, введение только магния приводило к восстановлению уровней калия в сыворотке крови [32] и снижению потерь калия с мочой [33]. Кроме того, магний снижает почечные потери калия с мочой у здоровых людей [1].
В почках калий фильтруется в клубочках, реабсорбируется в проксимальном канальце и петле Генле, секретируется в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках, что способствует элиминации калия с мочой [1]. Магний снижал мочевую экскрецию калия у 4 из 6 пациентов с синдромом Гительмана и гипокалиемией, гипомагниемией и метаболическим алкалозом. Таким образом, введение магния предотвращает почечные потери калия, частично уменьшая секрецию в дистальном отделе нефрона [34].
Методом оценки функциональных взаимосвязей установлены магнийзависимые белки [35], активность которых принципиально важна для поддержания гомеостаза калия. К ним можно отнести АТФ-чувствительные калиевые выпрямляющие каналы, Na+/K+-АТФазы и регулирующую их протеинкиназу SIK1, транспортер SLC12A3, WNK-киназы (см. табл. 2). Именно посредством этих белков уровни магния, по всей видимости, и осуществляют комплексную регуляцию уровней калия в плазме крови.
Калиевые выпрямляющие каналы различных типов играют важную роль в гомеостазе калия в почках. Калиевые выпрямляющие каналы облегчают приток калия внутрь клетки и останавливают потери калия клеткой. Этот эффект осуществляется за счет блокировки притока внешних ионов калия магнием. АТФ-чувствительные калиевые выпрямляющие каналы (KCNJ10, KCNJ1) активируются за счет гидролиза Mg2+-АТФ.
Регуляция каналов происходит через «выпрямляющий эффект» (т.е. увеличение притока калия именно внутрь, а не наружу клеток), который основан на блокировании магнием транспорта калия из клетки. Генетические дефекты в KCNJ2 и других калиевых выпрямляющих каналах являются причиной синдрома «длинный QT», периодического кариодиаритмического паралича. При дефиците магния блокировка транспорта магния из клетки уменьшена, «выпрямляющий эффект» значительно снижается, что также ведет к удлинению интервала QT на ЭКГ и к аритмиям соответствующего типа. Пространственная структура калиевых выпрямляющих каналов показана на рис. 2, А (см. цветную вклейку).
Активность G-белок-активируемого канала (ген KCNJ5) регулируется магнийзависимыми G-белками. Дефекты гена KCNJ5 приводят к семейному гиперальдостеронизму 3 [MIM: 613677], который характеризуется вторичной артериальной гипертонией (АГ) вследствие избыточного синтеза минералокортикоидов (гибридных стероидов 18-оксокортизола и 18-гидроксикортизола) в надпочечниках [36]. С дефектами KCNJ10 (калиевый выпрямляющий канал Kir4.1) связаны врожденные судороги, атаксия и электролитный дисбаланс [MIM: 612780], в том числе гипокалиемия, метаболический алкалоз и гипомагниемия [37].
Канал ROMK (АТФ-чувствительный калиевый выпрямляющий канал 1, ген KCNJ1), экспрессируемый в апикальной части дистальных канальцев, играет важную роль в регулировании потенциала мембраны [40]. Дефекты гена KCNJ1 связаны с синдромом Бартера [MIM: 241200] — врожденным заболеванием с нарушением реабсорбции электролитов в восходящей части петли Генле с выраженной потерей соли, гипокалиемическим метаболическим алкалозом и гиперкальциурией различной степени [38].
Внутриклеточный механизм регуляции секреции калия магнием опосредован каналом ROMK в дистальном отделе нефрона. При физиологических концентрациях внутриклеточного магния канал ROMK проводит больше ионов калия внутрь клетки, чем наружу. Это происходит потому, что магний связывает и блокирует поры канала изнутри, тем самым ограничивая внешний поток калия. Приток ионов калия вытесняет внутриклеточный магний, снимая блок. При дефиците магния внутри клетки ионы калия свободно выходят из эпителия канальцев в первичную мочу через каналы ROMK под воздействием градиента концентрации калия [39]. Таким образом, внутриклеточный магний является важнейшим фактором, определяющим ROMK-опосредованную секрецию калия в дистальном отделе нефрона [40, 41].
Na+/K+-транспортные АТФазы (ATP1A1, ATP1A2, ATP12A) катализируют гидролиз Mg-АТФ в сочетании с обменом ионов натрия и калия через плазматическую мембрану (см. табл. 2). Градиент натрий/калий необходим для транспорта питательных веществ и абсорбции калия в различных тканях. Нарушения активности Na/KАТФаз вследствие генетических дефектов связаны с нарушениями электролитного баланса и процессов вазодилатации. Например, дефекты гена ATP1A2 ассоциированы с семейной гемиплегической мигренью 2 [MIM: 602481], характеризующейся периодическими головными болями, которые часто сопровождаются раздражительностью, тошнотой, светобоязнью вследствие системного сужения артерий головного мозга. Аура может включать сочетание сенсорных нарушений, таких как нарушение зрения, галлюцинации, головокружение, онемение и трудности с концентрацией и разговорной речью [42].
Na+/K+-транспортные АТФазы регулируются рядом других Mg2+-зависимых белков. В частности, серин/ треонин протеинкиназа SIK1 («киназа, индуцируемая солью») необходима для регуляции клеточного цикла, глюконеогенеза и липогенеза. Фермент также участвует в контроле внутриклеточных уровней натрия и калия — повышение Na+ в клетке приводит к активации киназы SIK1, которая дефосфорилирует и повышает активность Na+/K+-транспортной АТФазы ATP1A1, увеличивая приток K+ в клетку и отток Na+ из клетки [43].
Транспортер растворов 12.3 (Na-Cl котранспортер, ген SLC12A3) — ключевой медиатор реабсорбции Na+ и Clв почечных канальцах. Дефекты гена SLC12A3 приводят к синдрому Гительмана [MIM: 263800], который характеризуется гипокалиемическим алкалозом в сочетании с гипомагниемией, низким содержанием кальция в моче и повышением активности ренина. У пациентов могут отмечаться периоды мышечной слабости и тетании, которые, как правило, сопровождаются болями в животе и повышенной температурой тела [44].
Mg2+-зависимые ферменты серин/треонинпротеинкиназы WNK1, WNK2, WNK3, WNK4 играют важную роль в регуляции электролитного гомеостаза посредством модулирования активности котранспортеров калия, натрия и хлорида. Киназа WNK1 активизирует ионные каналы-транспортеры (SCNN1A, SCNN1B, SCNN1D, SGK1) и контролирует транспорт ионов натрия и хлора путем ингибирования активности киназ WNK4, которая в свою очередь регулирует активность тиазидчувствительного Na+-Cl--котранспортера SLC12A3. Дефекты гена связаны с псевдогипоальдостеронизмом 2C [MIM: 614492] — врожденным заболеванием, которое характеризуется тяжелой АГ, гиперкалиемией, гиперхлоремией, гиперхлоремическим метаболическим ацидозом [45].
Киназа WNK4 играет важную роль в регуляции электролитного гомеостаза, клеточной сигнализации, выживании и делении клеток. Фермент модулирует активность котранспортеров калия, натрия и хлора, активируя ион-транспортеры SCNN1A, SCNN1B, SCNN1D, SGK1, TRPV5 и TRPV6. Киназа WNK4 ингибирует почечный калиевый канал, поддерживая баланс между реабсорбцией и секрецией Na/Cl [45]. Дефекты этого гена связаны с псевдогипоальдостеронизмом 2В [MIM: 614492] и также характеризуются АГ, гиперкалиемией, гиперхлоремией, гиперхлоремическим метаболическим ацидозом [45].
Таким образом, данные биохимических и молекулярно-генетических исследований показывают, что магний является комплексным регулятором гомеостаза калия в организме. С одной стороны, ионы магния необходимы для сохранения калия в организме и снижения потерь — эти процессы осуществляются АТФ-чувствительными калиевыми выпрямляющими каналами (KCNJ10, KCNJ1), Na+/K+-транспортными АТФазами (ATP1A1, ATP1A2, ATP12A), серин/треонин протеинкиназой SIK1, транспортером SLC12A3. С другой стороны, активируя такие модуляторы электролитного гомеостаза, как WNK-киназы, магний предотвращает гиперкалиемию и способствует поддержанию уровней калия в пределах физиологической нормы.
Калийсберегающие свойства магния: клинические исследования
Дефицит магния неизбежно приводит не только к усилению потерь калия, но и усугубляет клинические признаки гипокалиемии. Выявление сопутствующего гипокалиемии дефицита магния и заблаговременная коррекция этого дефицита — необходимая база для эффективного лечения и профилактики заболеваний, развивающихся вследствие нарушений электролитного баланса и минерального обмена.
У детей, перенесших операцию на открытом сердце, внутривенное введение сульфата магния предотвращает гипомагниемию во время проведения ИК и уменьшает потерю калия с мочой после процедуры ИК. Группа детей, перенесших операцию на сердце, была рандомизирована в 2 подгруппы, в которых выполнялось раннее введение либо магния сульфата (n=20; магний — 0,25 ммоль/кг), либо изотонического раствора натрия хлорида (плацебо, контрольная группа; n=20). Уровни магния в моче в группе магния сульфата были больше, чем в группе плацебо, что отражает степень насыщения организма элементом. При этом у детей в «магниевой» группе через 24 ч после операции на фоне ИК потери калия с мочой были существенно меньше (44,2±2,9 ммоль/л калия в группе магния сульфата и 60,9±2,6 ммоль/л калия в группе плацебо; р<0,01) [46].
В исследовании [5] показано влияние внутривенного введения магния на уровни калия, кальция и натрия в сыворотке и моче у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Все пациенты, доставленные в больницу с подозрением на острый инфаркт миокарда (ОИМ), были рандомизированы в группу внутривенного введения препаратов магния или группу плацебо, наблюдение проводилось в течение 6 дней. Диагноз ОИМ имели 123 пациента (из которых 43% получали препараты магния), 101 пациент был без ОИМ (из них 50% получали препараты магния). У больных ОИМ, получавших плацебо, было достигнуто незначительное снижение концентрации калия в сыворотке крови. Напротив, у пациентов с ОИМ, которые лечились магнием, уровни калия были существенно выше тех, которые были получены при поступлении и в течении первого 24-часового периода (р=0,016). Повышение концентрации калия в крови после инфузий магния было достигнуто за счет уменьшения почечной экскреции калия (с 71,3 до 49,4 ммоль/сут), что указывает на наличие двухвалентных-одновалентных катионых механизмов обмена в нефроне.
В рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании пациентам с нетяжелой АГ и желудочковой экстрасистолией на фоне диуретической терапии гидрохлоротиазидом был добавлен прием только калия или калия и магния в течение 8 нед. Добавление калия или сочетание калия с магнием привело к четкой тенденции подавления желудочковой эктопической активности. Однако только сочетанное использование калия и магния приводило к значительному увеличению содержания калия в сыворотке крови (р<0,01) [47].
О коррекции нарушений гомеостаза калия с помощью диеты и фармакологических препаратов
Для коррекции дефицита калия используются препараты калия, комбинированные калий-магниевые препараты и препараты магния. Последние особенно актуальны при использовании у пациентов с нарушением выделительной функции почек, при хронической почечной недостаточности, а также у пациентов, получающих калийсберегающие диуретики [10, 48, 49]. Информация о двух основных нарушениях гомеостаза калия, гипокалиемии и гиперкалиемии и о способах их коррекции, собранная нами по цитированным выше исследованиям, суммирована в табл. 3 и 4.
Гипокалиемия — понижение уровня калия в плазме, <3,5 мэкв/л. Симптомы:
- усталость, депрессия, мышечная слабость, гипотония мышц;
- парестезии, спазмы мышц нижних конечностей;
- гипорефлексия и адинамия;
- тошнота, рвота, атония кишечника, запор;
- повышение чувствительности сердца к экстрактам наперстянки;
- изменения на ЭКГ (снижение сегмента ST, уплощение зубца T, появление зубца U, широкой волны TU);
- развитие желудочковых тахиаритмий, вплоть до трепетания и мерцания;
- признаки метаболического алкалоза.
Причинами гипокалиемии являются:
- обедненная калием диета;
- усиленная экскреция калия почками, невосполняемая поступлением калия (выраженная полиурия, синдром Лиддля, прием калийи магнийвыводящих диуретиков, глюкокортикоидов, интоксикация сердечными гликозидами);
- потеря содержимого желудочно-кишечного тракта (рвота, диарея);
- гиперальдостеронизм и гиперкортицизм;
- инфузии растворов, содержащих мало калия;
- массированный переход калия в клетки (действие инсулина и адреналина, семейный периодический гипокалиемический паралич, алкалоз);
- отрицательный азотистый баланс;
- гипомагниемия.
Гиперкалиемия — повышение содержания калия во внеклеточной жидкости до 5,5 мэкв/л и выше. Угрожающая жизни гиперкалиемия возникает при повышении концентрации калия в плазме более 7,5 ммоль/л. Симптомы:
- боли в животе, диарея, спазмы и колики в животе, металлический привкус во рту;
- мышечная слабость, скованность и парестезии в руках и ногах;
- изменения на ЭКГ (брадиаритмия, высокий заостренный зубец Т, снижение амплитуды зубца Р, удлинение интервала РR, расширение QRS);
- в тяжелых случаях — асистолия.
Причинами гиперкалиемии являются:
- избыточное поступление калия, превышающее возможность экскреции (например, инфузии избытка калийсодержащих препаратов);
- ограничение выведения калия почками (ОПН в олигоанурическую фазу, тяжелая ХПН и некоторые тубулопатии, гипоальдостеронизм и гипокортицизм, действие спиронолактона);
- массированный выход калия из клеток (цитолиз, гемолиз, синдром длительного сдавливания и др. патологии).
При тяжелой гиперкалиемии показана неотложная помощь, которая включает прекращение поступления калия извне, отмену препаратов, нарушающих выведение калия (калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, β-адреноблокаторы), и специальные процедуры (см. табл. 4).
О терапевтическом применении органических солей магния
Как показывают приводимые выше результаты фундаментальных и клинических исследований, магний является комплексным регулятором уровня калия в ССС и во всем организме. С учетом того, что распространенность дефицита магния составляет 30—50% в различных популяциях, становится очевидным, что у большого числа пациентов с заболеваниями ССС будет наблюдаться та или иная степень дефицита магния и, следовательно, дефицита калия. Соответственно многие из описываемых выше молекулярных функций будут замедлены, деформированы, что приведет к большей восприимчивости к сердечно-сосудистым осложнениям, таким как ИМ, ИБС, аритмия.
Для компенсации дефицита магния необходимо использовать его препараты, характеризующиеся высокой биодоступностью. Конечно, наилучшей биодоступностью обладают натуральные источники магния — овощи, фрукты, орехи и т.д. Однако восполнение дефицита магния при заболеваниях ССС не может проводиться только за счет коррекции диеты. Необычайно важна фармакологическая поддержка органическими препаратами магния.
Препараты неорганического магния, такие как магний сульфат, обладают крайне низкой биодоступностью магния и оказывают ряд выраженных побочных эффектов [16, 50]. Использование препаратов второго поколения, основанных на органических солях магния и обладающих высокой биодоступностью, намного более перспективно в магниевой фармакотерапии. Одним из таких препаратов является магнерот — соль магния и оротовой кислоты. Оротовая кислота — один из продуктов биосинтеза пиримидинов. В организме человека оротовая кислота синтезируется в печени из аспартата и карбамоилфосфата при условии физиологического состояния гепатоцитов.
Соли оротовой кислоты используются в качестве переносчика минералов, так как оротовая кислота повышает направленный транспорт в миоциты скелетных мышц и кардиомиоциты, а также имеет ряд дополнительных преимуществ по сравнению с неорганическими солями. Например, препарат магнерот (оротат магния) не вступает в реакцию с соляной кислотой желудка и не оказывает слабительного действия. Показана эффективность применения оротата магния при состояниях, сопровождающихся дефицитом магния, в том числе у больных, подвергшихся коронарной хирургии [51—53]. Оротат оказывает антиаритмическое, сосудорасширяющее и кардиопротективное воздействия. Повышая устойчивость миоцитов к ишемии, оротат магния благоприятно влияет на клиническое течение ИМ и сердечной недостаточности [54].
Повышение концентрации оротата в результате приема солей оротовой кислоты значительно увеличивает концентрацию уридинмонофосфата, уридиндифосфата и уридинтрифосфата. Эти три уридинфосфата, наиболее вероятно, и являются сигнальными молекулами, опосредующими положительное воздействие оротата на ССС. Они оказывают выраженное кардиопротективное действие, особенно в течение раннего периода острой ишемии [55, 56]. Наиболее вероятно, что физиологическое действие уридинфосфатов осуществляется через пуринергические рецепторы, которые вовлечены в вазореактивные реакции, апоптоз и секрецию цитокинов. Подобно адренергическим и аденозиновым рецепторам пуринергические рецепторы активируют G-белки, а через них — внутриклеточные магнийзависимые аденилат-циклазы (рис. 3, см. цветную вклейку) [57, 58]. Аденилатциклазная активность может существенно повлиять на гомеостаз калия, так как цАМФ регулирует калиевые выпрямляющие каналы [50]. Таким образом, можно предположить, что оротат-анион может также обладать калийсберегающими свойствами.
Результаты исследований клинического применения препарата магнерот подтверждают данные фундаментальных исследований [59—62]. Исследование с участием 79 больных тяжелой сердечной недостаточностью, получавших лечение оротатом магния, показало, что годичная выживаемость составила 76% по сравнению с 52% в группе плацебо [60]. Использование оротата магния увеличивает продолжительность физических нагрузок у больных ИБС [61]. Прием препарата магнерот у пожилых пациентов с ИБС улучшал параметры качества жизни и психоэмоционального статуса [62]. Позитивное влияние оротата магния в этих случаях было связано с восстановлением баланса не только магния, но и калия.
Заключение
Многие пациенты месяцами и годами самостоятельно принимают калиевые и калий-магниевые препараты с «профилактической» целью — не допустить дефицита калия! Информированность о гипокалиемии и, соответственно, о необходимости приема препаратов калия значительно перекрывает информированность пациентов о существенных рисках при перегрузке организма калием — гиперкалиемии.
Поскольку настороженность и врачей, и пациентов по отношению к гиперкалиемии снижена, калиевые препараты пациенты рассматривают как некие безопасные «витамины для сердца» и т.п. Зачастую, решение о применении препаратов калия принимается пациентом самостоятельно. О способности магниевых препаратов предотвращать гипокалиемию, защищать от гиперкалиемии, т.е. оптимизировать обмен и магния, и калия пациенты, как правило, не информированы.
Использование калийсберегающих свойств магния крайне перспективно при ятрогенной гиперкалиемии и при гиперкалиемии, коморбидной патологическим состояниям. Ятрогенная гиперкалиемия отмечается у пациентов, получающих сердечные гликозиды, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, β-адреноблокаторы, нестероидные противовоспалительные средства, калийсберегающие диуретики и калийсодержащие солезаменители и, естественно, при избыточном употреблении препаратов калия (зачастую длительными курсами). Кроме того, гиперкалиемия коморбидна таким патологическим состояниям, как цитолиз, гемолиз, раздавливание тканей, травмы, распад опухоли или туберкулезного очага, пневмония, абсцессы, надпочечниковая недостаточность, почечная недостаточность, сахарный диабет и др. Не следует забывать и о том, что в России наблюдается достаточно большая популяция пациентов, регулярно употребляющих алкоголь, который способствует развитию гиперкалиемических состояний.
Однако максимальному риску развития гиперкалиемии подвержены пациенты, у которых сочетается сразу несколько факторов: калиевая диета, прием препаратов калия, β-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, ацетилсалициловой кислоты, калийсберегащих диуретиков на фоне любой из упомянутых выше патологий, связанных с нарушением выведения калия.
Пациентам, относящимся к перечисленным группам риска развития гиперкалиемических состояний, следует использовать альтернативную коррекцию калиевого баланса — посредством приема препаратов органического магния. Оротат магния является средством выбора для компенсации недостаточности и магния (прямое донорство магния), и калия (опосредованно, путем модуляции калиевого обмена по рассмотренным выше механизмам). Оротат-анион (помимо того, что является эффективным переносчиком магния внутрь клеток) имеет собственный калийсберегающий потенциал. Необходимо помнить о том, что пероральные препараты органического магния характеризуются широким терапевтическим окном и по безопасности многократно превосходят препараты калия. Коррекция магнием приводит к физиологической модуляции обмена калия, постепенно восстанавливая механизм удержания в почках необходимого количества калия из поступающей пищи и выпитой воды, и не провоцирует гиперкалиемию.
