Ассоциация полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6 с эффектами аторвастатина и симвастатина у больных с ранней ишемической болезнью сердца

Несмотря на существенное продвижение в понима­нии патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и совершенствовании терапии для снижения риска их развития, смертность от ССЗ до сих пор состав­ляет около 30% всех смертей во всем мире. Применение статинов позволило не только снизить заболеваемость и смертность от ССЗ более чем на 30% и риск развития ССЗ на 70% как при первичной (WOSCOPS, AFCAPS/ TexCAPS, ASCOT), так и при вторичной (4S, CARE, LIPID) профилактике [1—5], но и обнаружить различия в их эффективности (4S, HPS) [6].

В последние годы активно ведется поиск генетичес­ких причин ССЗ и эффективности сердечно-сосудистой терапии посредством проведения так называемых общегеномных исследований ассоциаций — GWAS (Genomic-Wide Assotiation study) [7]. В 3 подобных генетических исследованиях, включивших более 6200 человек была выявлена ассоциация полиморф­ного маркера Trp719Arg гена KIF6 с эффективностью терапии статинами.

В исследованиях CARE, WOSCOPS и PROVE-IT TIMI-22 [8] у носителей аллеля 719Arg применение ста- тинов достоверно снижало риск смерти или основных сердечно-сосудистых исходов по сравнению с таковым у лиц, не имевших в генотипе этого аллеля.

Повышенный риск развития коронарных осложне­ний у носителей аллеля 719Arg полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6и его снижение на фоне тера­пии статинами не зависел от традиционных факто­ров риска (ФР), что подтверждает гипотезу, согласнокоторой аллель 719Arg гена KIF6может быть новым независимым предиктором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и клинической эффективности статинов. Это означает, что в соответствии с приведенными данными статины воздействуют не на всех больных, а лишь на тех, у которых риск развития осложнений атеросклероза ассоциирован с носительством аллеля 719Arg полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6.

Кинезин 6 (KIF6) является членом суперсемейства универсальных и самых простых моторных белков, экспрессирующихся почти во всех тканях. Уровень экспрессии KIF6 относительно низок в органах, играющих неизвестную роль в восприимчивости к атеросклерозу [9]. Ген, отвечающий за синтез KIF6, локализуется на 6-й хромосоме. Полиморфизм Trp719Arg (rs20455) является структурной мутацией с заменой триптофана на аргинин в положении 719, что может влиять на связывание кинезинами специфических грузов [10], внутриклеточный транспорт и непосредственно на транспорт и метаболизм липидов.

Целью настоящей работы было изучение взаимосвязи полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6 с липидными и нелипидными эффектами аторвастатина и симвастатина у мужчин с ИБС, манифестировавшей в возрасте до 55 лет.

Материал и методы

В исследование были включены 60 мужчин в возрасте от 36 до 58 лет с ранним развитием подтвержденной ИБС, поступивших в городскую клиническую больницу № 51 и городскую больницу №17 Москвы в период с сентября 2002 г. по декабрь 2008 г. и в дальнейшем обследовавшиеся и наблюдавшиеся на кафедре кардиологии и общей терапии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ.

Критериями включения больных в исследование были манифестация ИБС в возрасте моложе 55 лет, давность последнего обострения ИБС в течение не менее 3 мес до включения, максимально стандартизированная фоновая терапия, отсутствие терапии, влияющей на уровень липидов крови в течение не менее 2 нед до включения, уровень общего холестерина >3,5 ммоль/л.

Диагноз ИБС считали достоверным при наличии документированного перенесенного инфаркта миокарда (ИМ), а также типичной клинической картины стенокардии напряжения или эпизодов нестабильной стенокардии в сочетании с коронарным атероскле­розом по данным коронарографии. Перенесенный ИМ диагностировали при наличии нового патоло­гического зубца Q в 2 соседних отведениях элект­рокардиограммы и более, отражающих одну из зон кровоснабжения миокарда при анализе серии элек­трокардиограмм, в сочетании с наличием типичной клинической картины в анамнезе и/или наличием зоны нарушения локальной сократимости по данным эхокардиографии. Кроме того, учитывали докумен­тированный в другом стационаре ИМ (по данным выписного эпикриза).

В исследование не включали больных с противопо­казаниями к терапии статинами, гиперчувствитель­ностью к статинам и их компонентам, наличием кли­нически значимой сопутствующей экстракардиальной патологии: онкологические заболевания, тяжелые забо­левания внутренних органов, нервно-психические рас­стройства, наркотическая зависимость, эндокринные заболевания, кроме сахарного диабета, системные забо­левания соединительной ткани; больные, не способные следовать требованиям протокола.

Средний возраст больных составил 48,1±0,6 года, первые клинические признаки ИБС развились в 44,7±0,6 года. Всего ИМ перенесли 55 (91,7%) паци­ентов, повторный ИМ — 10 (16,7%). Артериальная гипертония имелась у 57 (95,0%) больных, сахарный диабет 2-го типа — у 7 (11,7%), гиперлипидемия — у 52 (86,7%), курили 55 (91,70%) пациентов, злоупотреб­ляли алкоголем 9 (15,0%). Индекс массы тела составил 28,6±0,63 кг/м², ожирением страдали 18 (30,0%) боль­ных, причем абдоминальное ожирение наблюдалось у 58 (96,7%). Отягощенный семейный анамнез по ран­нему развитию ИБС был зарегистрирован у 31 (51,7%) пациента. Клиническая характеристика обследован­ных больных представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика обследованных больных (n=60).

Больным назначали прием статинов по представлен­ной ниже схеме.

Терапия аторвастатином. Не ранее чем через 3 мес после последнего обострения ИБС случайным методом больные были разделены на 2 группы, каждая из кото­рых получала по две дозы аторвастатина (липримар, Pfizer): 10 мг/сут, затем 80 мг/сут или 80 мг/сут, затем 10 мг/сут, по 5 дней, с «отмывочным» периодом между ними более 10 периодов полувыведения препарата, что составляло 14 дней и более. Аторвастатин назначали 1 раз в сутки в 21:00, независимо от приема пищи. Обе группы не отличались по клиническим характеристи­кам. До и после каждого из 5-дневных курсов приема аторвастатина брали образцы крови для определения лабораторных параметров.

Терапия симвастатином. После «отмывочного» перио­да больные получали симвастатин (симгал, Галена А.С.) в дозе 40 мг 1 раз в сутки в 21:00, независимо от при­ема пищи в течение 42 дней (6 нед). До и после 5 дней, а также после 6 нед приема симвастатина брали образцы крови для определения лабораторных параметров.

Период наблюдения составил минимум 5 мес. У каж­дого больного суммарно было взято 7 проб крови для определения лабораторных параметров и 1 проба для генетического анализа. Достоверных различий исход­ных лабораторных показателей перед началом приема каждого из статинов не получено.

В течение всего периода наблюдения больные полу­чали базовую стандартную терапию антиагрегантами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента β-адреноблокаторами и/или антагонистами кальция, по показаниям — антикоагулянты, диуретики, нит­раты, антиаритмические и гипогликемические препа­раты. На момент первичного обследования больные не получали терапию, влияющую на уровень липидов крови.

Образцы крови брали для определения мочевой кис­лоты (МК), общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), липопротеинов высокой плотности (ЛВП), липо­протеинов низкой плотности (ЛНП), аполипопротеина А₁ (апоА₁), аполипопротеина В (апоВ), высокочувстви­тельного С-реактивного белка (вч-СРБ) и малонового диальдегида (МДА).

Определение уровня МК, ОХС, ЛВП, ТГ сыворот­ки крови осуществляли в Лаборатории клинической биохимии ЦКБ УД Президента РФ, где уровень ОХС, ЛВП и ТГ определяли с помощью наборов CHOL, HDL-C, TG (Boehringer Mannheim, Roche Diagnostics GmbH, Германия), уровень ЛНП рассчитывали по фор­муле W.T. Friedewald: ЛНП (ммоль/л) = ОХС — ЛВП — ТГ / 2, при уровне ТГ≤ 4,6 ммоль/л и в Клинико­диагностической лаборатории ГБ №17 Москвы с помо­щью наборов CHOL HDL DIRECT, CHOL LDL DIRECT, CHOL, TG, URIC ACID (BioSystems S.A., Испания). В обеих лабораториях повышенным считался уровень МК >420 мкмоль/л (согласно лабораторным нормам).

Определение уровня АпоА1, АпоВ и вч-СРБ сыворот­ки проводили в коммерческой лаборатории «Юнимед лабораториз» иммуно-турбодиметрическим мето­дом с антилипидным фактором с помощью реаген­тов «HUMAN», Германия; уровень вч-СРБ определяли также в Клинико-диагностической лаборатории ГБ №17 Москвы с помощью набора CRP-hs (BioSystems S.A., Испания). Нормальными считали уровни апоА₁ 1,04—2,02 г/л, апоВ 0,66—1,33 г/л и вч-СРБ < 1,1 мг/дл (согласно лабораторным нормам). Исследование окис­лительной устойчивости плазмы проводилось в лабо­ратории биофизических основ патологии Научно-­исследовательского института физико-химической медицины по уровню накопления вторичного продукта перекисного окисления липидов в плазме — МДА после инкубации в течение 24 ч с 20 мкМ сульфата меди.

На первом визите у всех больных брали образцы крови для генетического анализа. Аллели и генотипы полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6 определяли в лаборатории молекулярной диагностики и геном­ной дактилоскопии Государственного научного центра РФ ФГУП «ГосНИИгенетика». Выделение геномной ДНК осуществляли методом фенолхлороформной экс­тракции. Амплификацию участка ДНК, содержащего полиморфный маркер Trp719Arg гена KIF6, проводили с помощью полимеразной цепной реакции в реаль­ном времени на термоциклере ABI 7500 Fast (Applied Biosystems). Продукты амплификации анализировали методом детекции флуоресценции по конечной точке с помощью встроенных средств программного обеспе­чения версии SDS 1.4.

Статистическую обработку данных выполняли с использованием стандартного статистического паке­та программ SPSS 17.0. Оценку нормальности распре­деления проводили с помощью гистограммы и теста Колмогорова—Смирнова. Сравнение дисперсии рас­пределения между группами осуществляли с помощью теста Левена. Для непрерывных переменных рассчиты­вали средние величины и их ошибки (M±m) при помо­щи T-теста. Для оценки достоверности их различия использовали непараметрические критерии Манна— Уитни и Крускала—Уоллиса. Сравнение изменений непрерывных величин на фоне терапии проводили при помощи критерия Вилкоксона. Дискретные величины сравнивали с помощью критерия χ² Пирсона и точного критерия Фишера. Правильность распределения час­тот генотипов определяли по соответствию равновесию Харди—Вайнберга (p_i²+2p_ip_j+p_j²=1) и рассчитывали при помощи программного калькулятора Knud Christensen. Влияние клинических и генетических показателей на особенности ответа на терапию статинами у боль­ных ИБС оценивали с помощью логистической рег­рессии. Показатели, связь которых с положительным и отрицательным ответом на терапию статинами носи­ла достоверный характер в однофакторном регресси­онном анализе (p<0,05), включали в многофакторный регрессионный анализ. В качестве многофакторного анализа использовали бинарный логистический рег­рессионный анализ, который проводили с использова­нием метода Wilks. Для всех видов анализа статистичес­ки значимыми считали значения р<0,05.

Результаты

Распределение частот генотипов соответствова­ло равновесию Харди—Вайнберга: TrpTrp у 30 (50,0%), ArgTrp у 25 (41,7%), ArgArg у 5 (8,3%) больных. Учитывая, что гомозигот по аллелю 719Arg оказалось всего 5, всех больных, содержащих в генотипе аллель 719Arg, объ­единили в одну группу (ArgTrp и ArgArg).

У носителей генотипа ArgTrp+ArgArg чаще встречался облитерирующий атеросклероз артерий нижних конеч­ностей (р=0,015). Носители генотипа TrpTrp имели боль­ший ИМТ, чаще страдали ожирением, в том числе абдо­минальным, и атеросклерозом сонных артерий, но эти различия не были достоверными. Другие отличия по исследованным признакам не выявлены (табл. 2).

Таблица 2. Клиническая характеристика больных с генотипами TrpTrp и ArgTrp+ArgArg полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6.

Примечание. Данные представлены в виде частот (n) или среднего значения и ошибки среднего (M±m). ЛКА — левая коронарная артерия; АКШ — аортокоронарное шунтирование. * — р=0,015.

Динамика лабораторных показателей на фоне лече­ния аторвастатином в дозе 10 и 80 мг/сут и симвастатином в дозе 40 мг/сут у больных с разными генотипами полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6 представле­на в табл. 3 и 4.

Таблица 3. Динамика лабораторных показателей у больных с генотипами TrpTrp и ArgTrp+ArgArg полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6 на фоне терапии аторвастатином.

Примечание. Здесь и в табл. 4: р* — критерий достоверности для дисперсии динамики показателей.

Таблица 4. Динамика лабораторных показателей у больных с генотипами TrpTrp и ArgTrp+ArgArg полиморфного маркераTrp719Arg гена KIF6 на фоне терапии симвастатином 40 мг/сут.

У носителей генотипа TrpTrp отмечалось статистичес­ки значимое повышение уровня апоА1 на фоне лечения аторвастатином в дозе 10 мг/сут на 0,05+0,03 г/л, в то время как у носителей генотипа ArgTrp+ArgArg уровень апоА1 снижался на 0,12+0,06 г/л (р=0,043).

В то время как исходные уровни МК в общей груп­пе больных достоверно не отличались, перед при­емом 80 мг/сут аторвастатина исходный уровень МК у носителей генотипа ArgTrp+ArgArg был достоверно выше, чем у носителей генотипа TrpTrp (470,52+22,16 и 399,55+27,09 мкмоль/л соответственно; p=0,025). Кроме того, у носителей генотипа ArgTrp+ArgArg про­слеживалась более выраженная динамика снижения уровня МК на фоне приема 80 мг/сут аторвастатина, однако показатели достоверно не различались.

Через 5 дней терапии симвастатином стали досто­верно различаться уровни ЛНП: у носителей гено­типа TrpTrp он оставался более высоким, чем у боль­ных с генотипом ArgTrp+ArgArg (3,24+0,32 ммоль/л и 2,63+0,32 ммоль/л соответственно; р=0,048). Достоверных различий по динамике остальных иссле­дованных показателей у больных с разными генотипа­ми не выявлено.

Проведено сравнение дисперсии динамики лабора­торных показателей на фоне терапии аторвастатином в дозе 10 мг/сут, 80 мг/сут и симвастатином в дозе 40 мг/сут у больных с разными генотипами полимор­фного маркера Trp719Arg гена KIF6. На фоне терапии аторвастатином в дозе 10 мг/сут у больных с генотипом ArgTrp+ArgArg дисперсия динамики ЛВП оказалась достоверно меньше, чем у больных с генотипом TrpTrp. В то же время на фоне терапии аторвастатином в дозе 80 мг/сут дисперсия динамики вч-СРБ была достовер­но больше (см. рисунок).

Рисунок. Дисперсия динамики уровней ЛВП на фоне терапии аторвастатином 10 мг/сут и вч-СРБ на фоне терапии аторвастатином 80 мг/сут у больных с разными генотипами полиморфного маркераTrp719Arg гена KIF6.

ЛВП - липопротеины высокой плотности; вч-СРБ - высокочувствительный С-реактивный белок.

На фоне приема симвастатина в дозе 40 мг/сут дис­персия динамики измеренных показателей достовер­но не различалась у больных с разными генотипами как через 5, так и через 42 дня лечения.

Таким образом, у больных с генотипом TrpTrp полимор­фного маркера Trp719Arg гена KIF6, терапия аторвастатином в дозе 10 мг/сут более эффективно влияла на динами­ку изменения уровня апоА1, а также отмечалась большая дисперсия в отношении изменения уровня ЛВП, чем у носителей генотипа ArgTrp+ArgArg. Однако при увеличе­нии дозы аторвастатина до максимальной (80 мг/сут) у больных с генотипом TrpTrpотмечалась меньшая дисперсия изменения уровня вч-СРБ. На фоне терапии симвастатином в дозе 40 мг/сут влияние генотипов поли­морфного маркера Trp719Arg гена KIF6 не проявилось.

C помощью однофакторного бинарного регрес­сионного анализа изучали влияние ряда факторов на изменение лабораторных показателей в ответ на терапию аторвастатином и симвастатином. Было выявлено, что на фоне терапии аторвастатином в дозе 10 мг/сут изменение уровня вч-СРБ зависело толь­ко от носительства генотипа TrpTrp полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6 (отношение шансов 0,15 при 95% доверительном интервале от 0,03 до 0,87; p=0,044).

Обсуждение

Необходимость в изучении полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6 связана с тем, что в ряде крупных многоцентровых исследований выявлена его ассоциа­ция с риском развития ИБС и ИМ, а также эффектив­ностью терапии статинами. Так, в исследовании ARIC в результате 15-летнего наблюдения за 15 792 участ­никами в возрасте 45—64 лет исходно не имевших при­знаков ИБС и инсульта в анамнезе, у 13 907 отмечены сердечно-сосудистые осложнения, такие как ИМ, пот­ребность в коронарной реваскуляризации и сердечно­сосудистая смерть. Средний период развития ослож­нений составил 13 лет. Генетический анализ позволил выявить, что из 116 генотипированных полиморфизмов в 98 генах, потенциально связанных с риском развития ИБС, только полиморфный маркер Trp719Arg гена KIF6 оказался достоверно связан с повышенным риском раз­вития ИБС и не зависел от традиционных ФР (р<0,01) [11, 12]. Такая же ассоциация выявлена в генетической части исследования WOSCOPS, в котором изучалось применение правастатина для профилактики развития ИБС среди 2913 мужчин (p=0,04) [13].

В исследовании CARE в течение 5 лет изучалось применение правастатина в дозе 40 мг/сут для профи­лактики повторного ИМ у 4159 пациентов, преиму­щественно мужчин и лишь небольшой части женщин с ИМ и гиперлипидемией. У 3847 пациентов через 1,5 года от начала исследования были взяты образцы крови для генетического анализа. В группе пациентов, у которых анализ ДНК не проводился, фатальные ИМ развивались чаще, чем у больных, прошедших такой анализ, однако это существенно не влияло на конеч­ные точки в указанных группах пациентов. Конечные точки были такие же, как в исследовании ARIC. Носительство аллеля 719Arg полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6ассоциировалось с развитием ИМ в группе плацебо (p=0,04) и не зависело от традицион­ных ФР, а лишь дополняло их. Кроме того, правастатин снижал относительный риск развития ИМ на 37% у носителей аллеля 719Arg (p=0,39) в исследовании CARE и на 50% — относительный риск развития ИБС в исследовании WOSCOPS (p=0,01). У лиц без аллеля 719Arg в генотипе правастатин не влиял на риск разви­тия ИБС и ИМ [13, 14].

В исследовании CHS изучались ФР развития ССЗ у 5888 мужчин и женщин старше 65 лет [15]. Средний возраст участников составил 72,8 года. Генетический анализ выполнялся у 5244 человек, из них у 517 в анам­незе имелся ИМ, а у 222 — ишемический инсульт. За 13 лет наблюдения у 539 (12%) участников развился новый ИМ. Средний срок до его развития составил 11,3 года (12,7 года для представителей европеоидной расы и 10,1 для афроамериканцев). Всего определялось 74 полиморфизма раздельно для обеих рас, но высоко достоверная ассоциация наличия в генотипе аллеля 719Arg полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6 с раз­витием ИМ обнаружилась только у представителей европеоидной расы (р=0,0005) [16].

Еще в одном исследовании — PROVE-IT TIMI-22, наблюдались 4162 больных с острым коронарным синдромом (ОКС) давностью от 1 до 10 дней. Средний возраст участников составил 58 лет. Больных, ранее получавших статины в дозе 80 мг/сут, а также полу­чавших лекарства, метаболизирующиеся посредством цитохрома CYP3А4, в исследование не включали. С первых дней ОКС 2063 больных получали стандар­тную дозу правастатина 40 мг/сут и 2099 — высокую дозу аторвастатина 80 мг/сут. Группы были полно­стью сопоставимы по всем основным клиническим характеристикам, за исключением распространен­ности периферического атеросклероза, который чаще отмечался в группе правастатина (р=0,03). Больных обследовали через 30 дней после включения и затем каждые 4 мес. Срок наблюдения составил в среднем 24 мес. Оценивали частоту комбинированной конеч­ной точки, включавшей смерть от любых причин или основные сердечно-сосудистые осложнения (неста­бильная стенокардия, при которой требовалась гос­питализация, инсульт и коронарная реваскуляризация). При анализе отдельных конечных точек в груп­пе аторвастатина достоверно меньшей была частота развития нестабильной стенокардии, при которой требовалась госпитализация (на 29%; р=0,02), а также необходимость проведения реваскуляризации (на 14%; р=0,04). Риск смерти от любых причин снижался на 28% (р=0,07). Инсульт в обеих группах встречался редко, его частота достоверно не различалась.

В генетической части исследования PROVE IT-TIMI22 принимали участие 1778 представителей европеоидной расы. Конечные точки были такие же, как и в основном исследовании. Целью было изуче­ние влияния аллеля 719Arg полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6 на риск коронарных осложне­ний и эффективность терапии статинами. Исходные основные клинические характеристики, включающие традиционные ФР, не различались у носителей данно­го аллеля и у лиц без него, за исключением меньшего числа курильщиков среди носителей (р=0,042).

Целевые уровни ЛНП были достигнуты в обеих группах, однако лечение аторвастатином, обеспечи­вающее более выраженное снижение уровня ЛНП, по сравнению с правастатином привело к достоверно­му уменьшению частоты комбинированной конечной точки на 16% (р=0,005). Различия между группа­ми проявились на 30-й день лечения и сохранялись на всем протяжении исследования.

У носителей аллеля 719Argвысокая доза аторвастатина по сравнению со стандартной дозой правастатина достоверно снижала риск смерти или основных сер­дечно-сосудистых осложнений на 41% (p<0,001), тогда как у лиц, не имевших в генотипе этого варианта, раз­личий между действием аторвастатина и правастатина не было (p=0,70). Следовательно, интенсивная тера­пия статинами достоверно более эффективна для сни­жения риска смерти и основных сердечно-сосудистых осложнений у 59% носителей и у 41% неносителей. Эффективность такой ранней интенсивной терапии статинами у носителей аллеля 719Arg, скорее всего, объясняется их плейотропным эффектом (стабилиза­ция атеросклеротической бляшки), который наступа­ет раньше, чем действие на липиды крови [17].

Больные в нашей группе составляли исключи­тельно мужскую популяцию и исходно имели ИБС, к тому же манифестировавшую в молодом возрасте. Таким образом, мы считали, что генетические фак­торы у обследованных нами больных были выражены в большей мере и имели особое значение. При ана­лизе частот генотипов в нашей группе с доказанной ИБС носителей «опасного» аллеля 719Arg оказалось ровно 50%, что может косвенно подтверждать гипоте­зу о связи аллеля 719Arg с развитием ИБС.

Исследования, направленные на изучение влия­ния генотипа полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6 на липидные и нелипидные действия статинов ранее не проводились. Лишь в исследовании PROVE IT-TIMI22 было выявлено, что наличие или отсутствие аллеля 719Arg полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6 не влияло на степень снижения липидов [8].

В нашем исследовании терапия аторвастатином в дозе 10 мг/сут у больных с генотипом TrpTrp полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6 была более эффективной, чем у носителей генотипа ArgTrp+ArgArg, по влиянию на динамику уровня апоА1; у них также отмечалась более существенная вариабельность изменения уровня ЛВП. Однако при увеличении дозы аторвастатина до мак­симальной (80 мг/сут) у больных с генотипом TrpTrp вариабельность ответа сужалась в отношении изменения уровня вч-СРБ. На фоне терапии симвастатином в дозе 40 мг/сут влияние генотипов полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6 не проявилось.

АпоА1 является основным структурным белком ЛВП. Он принимает участие в процессе обратного транспорта холестерина — удалении избытка холес­терина из клеток и других циркулирующих липо­протеиновых комплексов для возвращения в печень. Соответственно повышение уровня апоА1 должно ассоциироваться с повышением уровня ЛВП, однако в нашем исследовании такой корреляции не отмечено, что, вероятнее всего, не успело проявиться за корот­кий курс терапии. Следовательно, апоА1 можно рас­сматривать в качестве маркера «быстрого ответа» на терапию статинами.

Из всех изученных лабораторных показателей от носительства генотипа TrpTrp полиморфного мар­кера Trp719Arg гена KIF6 зависело только изменение уровня вч-СРБ (отношение шансов 0,15 при 95% дове­рительном интервале от 0,03 до 0,87; p=0,044) и только на фоне терапии аторвастатином в дозе 10 мг/сут. При увеличении дозы аторвастатина до 80 мг/сут и на фоне терапии симвастатином в дозе 40 мг/сут такое влияние генотипа не проявилось.

На основании полученных данных можно предпо­лагать, что для каждого отдельного статина сущест­вуют свои конкретные генетические маркеры эффек­тивности, связанные с влиянием на изменение того или иного лабораторного параметра и не отражающие влияние генотипов на эффективность терапии этой группы препаратов в целом, т.е. не являющихся уни­версальными.

Ограничениями нашего исследования являются мало­численная группа больных, ограниченная по половому и возрастному признакам, а также использование всего лишь двух статинов с коротким сроком лечения.

Заключение

Терапия аторвастатином в дозе 10 мг/сут оказа­лась более эффективной у носителей генотипа TrpTrp полиморфного маркера Trp719Arg гена KIF6по вли­янию на динамику изменения уровня аполипопро- теина А1 и вариабельность изменения уровней липопротеинов высокой плотности, носительство такого генотипа может также влиять на изменение уров­ня высокочувствительного С-реактивного белка. Полиморфный маркер Trp719Arg гена KIF6 не влияет на динамику липидных и нелипидных параметров на фоне симвастатина.

Дальнейшее исследование Trp719Arg(KIF6) может помочь в оценке индивидуальной эффективности тера­пии, особенно у пациентов с наличием «опасного» варианта. В то же время наличие «опасного» варианта может быть поводом для назначения более агрессивной терапии модифицируемых факторов риска.