Влияние аторвастатина на гемореологические параметры больных артериальной гипертонией с дислипидемией

Известно, что у больных артериальной гипертонией (АГ) имеются гемореологические нарушения, проявля­ющиеся повышением вязкости крови, усилением агре­гации эритроцитов и ухудшением их деформируемос­ти [1—4]. Имеются данные, свидетельствующие о том, что существенный вклад в нарушение реологических свойств крови у больных АГ вносит дислипидемия (ДЛП). Показано, что у больных АГ с ДЛП увеличена вязкость крови при высоких и средних скоростях сдви­га, определяющаяся преимущественно изменениями деформационных свойств эритроцитов [5, 6]. У паци­ентов с ДЛП зарегистрированы нарушения деформиру­емости эритроцитов, уменьшение числа клеток с нор­мальной цитоархитектоникой и увеличение предгемолитических (необратимо деформированных) форм, т.е. установлено преимущественное влияние гиперхолестеринемии на пластичность и способность к агрегации эритроцитов [7—8].

Результаты многочисленных контролируемых иссле­дований убедительно продемонстрировали возможнос­ти статинов в первичной и вторичной профилактике сер­дечно-сосудистых заболеваний [9—10]. Эффективность статинов связывают не только с подавлением синтеза холестерина (ХС), но и с их плейотропными эффекта­ми — уменьшением выраженности дисфункции эндо­телия, снижением синтеза фибриногена, влиянием на процессы тромбообразования, выраженность вос­паления и т.п. [11]. В то же время возможность статинов влиять на текучесть крови изучена недостаточно, хотя изменение реологических свойств крови при ДЛП признается многими исследователями. Симвастатин у больных ишемической болезнью сердца наряду с кор­рекцией нарушений липидного обмена улучшают пото­ковые свойства крови, микрореологические свойства эритроцитов за счет снижения степени агрегатообразования и повышения их пластичности, что относится к плейотропным эффектам статинов [12].

Целью данного исследования явилась оценка влия­ния 6-недельной терапии аторвастатином на состояние реологических свойств крови у больных эссенциальной АГ с сопутствующей ДЛП.

Материал и методы

В основную группу исследования были включены 27 пациентов (13 мужчин и 14 женщин) в возрасте от 25 до 54 лет (средний возраст 42,6±9,0 года) с АГ 1—2-й сте­пени без поражения органов-мишеней и ассоциирован­ных клинических состояний и уровнем ХС плазмы более 5,0 ммоль/л. В исследование не включали пациен­тов с вторичной АГ, повышением уровня общего белка плазмы и фибриногена, с сопутствующими хроничес­кими заболеваниями в стадии суб- и декомпенсации.

Исходные гемореологические показатели больных в связи с отсутствием общепринятых нормативов гемореологических параметров сопоставляли с таковыми у 29 здо­ровых лиц, составивших группу контроля, сопоставимых с пациентами основной группы по полу и возрасту.

Все больные АГ в качестве гипотензивной тера­пии получали монотерапию амлодипином (тенокс, KRKA) в дозе 5—10 мг/сут и имели целевой уровень АД. Гипотензивная терапия в течение исследования не менялась. Аторвастатин (аторис, KRKA) назнача­ли в дозе 10 мг/сут. Суточная доза не менялась в ходе исследования. Ранее ни один из пациентов не получал лечения статинами. Исходно и через 6 нед терапии аторвастатином в крови, взятой утром натощак, опре­деляли уровни общего ХС, липопротеидов высокой плотности (ЛВП), липопротеидов низкой плотности (ЛНП), триглицеридов (ТГ), общего белка, фибрино­гена, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, креатинфосфокиназы стандартными набо­рами на автоматическом анализаторе. Исследование гемореологических показателей включало определение гематокрита (Ht), вязкости плазмы (ВП) и вязкости крови (ВК) методом ротационной вискозиметрии при различных скоростях сдвига (10—200 с^-1) на вискозиметре АКР-2. Агрегацию эритроцитов изучали на авто­матическом эритроагрегометре МА-1 с определением показателя агрегации через 5 и 10 с после полной остановки кровотока (М₅ и М₁₀). За значение показа­теля агрегации принимали среднее арифметическое трех измерений. Дополнительно оценивали агрегацию эритроцитов при сохранении низкой скорости сдвига (3 с^-1), также через 5 и 10 с после остановки вращения (М1₅ и М1₁₀), при этом определяли динамический коэф­фициент агрегации ДК₅ и ДК₁₀ по формуле ДК₅=М1₅/М₅ и ДК₁₀=М1₁₀/М₁₀, а также временные коэффициенты ВpК, позволяющие оценить процесс агрегации во вре­мени — при полной остановке кровотока (ВpК₀) и при сохранении скорости сдвига 3 с^-1 (ВpК₃)по формулам: ВpК₀ = М₁₀/М₅ и ВpК₃= М1₁₀/М1₅.

Деформируемость эритроцитов оценивали фильтра­ционным методом на приборе ИДА-4 путем измерения начальной скорости свободного протекания суспензии эритроцитов через фильтр с порами диаметром 3 мкм под действием силы тяжести. Вычисляли индекс ригидности (ИР) — величину, обратную деформиру­емости, по формуле: ИР=(ts-tb)x100/(tb*Ht), где ts — время прохождения через фильтр 250 мкм суспензии эритроцитов, tb — усредненное время прохождения через фильтр 250 мкм ресуспендирующего раство­ра. Для оценки структурно-функциональных свойств мембраны эритроцитов исследовали их цитоархи­тектонику методом фазово-контрастной микроско­пии. Определяли процентное содержание дискоцитов и измененных форм эритроцитов.

Результаты, полученные через 6 нед лечения аторвастатином, сравнивали с таковыми до лечения.

Статистический анализ полученных данных прово­дили с использованием программы Statistica. Различия считали достоверными при р<0,05.

Результаты

Терапия аторвастатином привела к достоверному снижению уровней ХС плазмы на 40% и его наиболее атерогенной фракции — ЛНП — на 58%, что соответс­твует данным литературы. В меньшей степени снизил­ся уровень ТГ (на 21%) и практически не изменилось содержание ЛВП (табл. 1).

Таблица 1. Показатели липидного обмена у больных АГ с ДЛП на фоне лечения аторвастатином.

Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: АГ — артериальная гипертония; ДЛП — дислипидемия; ХС — холестерин; ЛВП — липопротеиды высокой плотности; ЛНП — липопротеиды низкой плотности; ТГ — триглицериды. * — достоверность различий (p<0,05).

Выраженные позитивные изменения липидного состава крови у пациентов за сравнительно короткий срок терапии (6 нед) позволяют характеризовать аторис как высококачественный генерический препарат аторвастатина. Уровни трансаминаз и креатинфосфокиназы у больных не превышали нормальных значений.

Исходно у больных АГ с ДЛП по сравнению с груп­пой контроля отмечалось ускорение сборки линейных агрегатов, о чем свидетельствует увеличение всех пока­зателей агрегации (М₅, М₁₅, М₁₀, М1₁₀). В то же время у этих больных агрегация во времени нарастала менее интенсивно, чем в норме, так как показатели ВpК₀ и ВpК₃, характеризующие прирост агрегации через 5 и 10 с после полной остановки кровотока, оказались меньше, чем в группе контроля. Динамические коэф­фициенты агрегации ДК₅ и ДК₁₀ оказались в группе пациентов с АГ и ДЛП также ниже, чем в контроле, свидетельствуя о том, что дополнительные силы сбли­жения, действующие при сохранении малой скорости сдвига после остановки вращения крови, не нивелиру­ют в этом случае действие факторов, задерживающих агрегацию эритроцитов.

Через 6 нед терапии аторвастатином у больных АГ с ДЛП достоверно уменьшились показатели агрегации М₅ и М₁₀, увеличились динамические коэффициенты агрегации ДК₅ и ДК₁₀, возросли и уже не отличались от контроля временные коэффициенты агрегации ВpК₀и ВpК₃). В то же время показатели М₁₅, М1₁₀ в результате лечения достоверно не изменились (табл. 2).

Таблица 2. Показатели агрегации эритроцитов у больных АГ с ДЛП до и после лечения аторвастатином.

Примечание. М₅ и М₁₀ — показатели агрегации через 5 и 10 с после полной остановки кровотока; М₁₅ и М1₁₀ — агрегация эритроцитов при сохранении низкой скорости сдвига (3 с^-1) через 5 и 10 с после остановки вращения; ВpК₀, ВpК₃— временные коэффициенты, позволяющие оценить процесс агрегации во времени при полной остановке кровотока и при сохранении скорости сдвига 3 с^-1 соответственно; ДК — динамический коэффициент агрегации. * — достоверность различий между группой контроля и основной группой, ** — достоверность различий до и после лечения аторвастатином (p<0,05).

Улучшение показателей агрегации эритроцитов сопровождалось достоверно значимым улучшением их цитоархитектоники. В результате терапии аторвастатином количество дискоцитов достоверно увеличилось с 70,0 (63,0—80,5) до 81,5 (74,0—87,0) % (p<0,05), достиг­нув такого же уровня, как и в контрольной группе — 81,0 (78,0—83,0)%. Уменьшилось количество необратимо деформированных эритроцитов с 10,5 (8,5—13,0) до 8,0 (6,0—9,0) % (p<0,05). Количество обратимо деформиро­ванных эритроцитов осталось прежним. Эти позитив­ные изменения цитоархитектоники привели к тому, что ИР эритроцитов достоверно снизился с 53,4 (46,5—72,2) до 44,8 (33,6—46,2) усл. ед. (p<0,05), практически достиг­нув значения в контрольной группе — 43,2 (38,4—55,5) усл. ед. Кроме того, достоверно уменьшился показа­тель кессонной вязкости с 5,80±1,01 до 4,79±0,78 мПа*с (p<0,05). Таким образом, в результате лечения аторвастатином у больных АГ с ДЛП наряду с нормализацией липидного состава крови произошли значимые изме­нения микрореологических свойств эритроцитов — их агрегационного потенциала и цитоархитектоники.

У пациентов с АГ и ДЛП по сравнению с контрольной группой исходно отмечалось повышение ВП и ВК при высоких скоростях сдвига (200 с^-1). Терапия аторвастатином привела к значимому снижению ВП на 17%, в то время как ВК имела лишь тенденцию к снижению (табл. 3).

Таблица 3. Макрореологические параметры больных АГ с ДЛП на фоне лечения аторвастатином.

Примечание. Hb — гемоглобин; Ht — гематокрит; ВП — вязкость плазмы; ВК — вязкость крови. * — достоверность различий между группами больных АГ и контролем (p<0,05), ** — достоверность различий между больными АГ до и после лечения (p<0,05).

Терапия амлодипином в дозе 5—10 мг позволила достичь целевого уровня АД у всех пациентов.

Обсуждение

Нами зарегистрирована тенденция к усилению агре­гации эритроцитов у больных АГ с ДЛП, особенностью которой является образование большего числа физио­логических эритроцитарных агрегатов при падении скорости кровотока. При этом у данной категории боль­ных зарегистрирован феномен отсутствия усиления агрегации во времени, характерный для здоровых лиц, что, вероятно, связано с наличием у больных АГ и ДЛП факторов, препятствующих сближению эритроцитов. В результате терапии аторвастатином наряду с досто­верным улучшением параметров липидного состава крови отмечена нормализация агрегации эритроцитов. Через 6 нед терапии аторвастатином у больных АГ с ДЛП статистически значимо уменьшились показа­тели агрегации М₅ и М₁₀, возросли и приблизились к значению контроля ВpК₀ и ВpК₃, повысились ДК₅ и ДК₁₀, свидетельствующие о нормализации образова­ния физиологических эритроцитарных агрегатов при падении скорости кровотока и интенсификации про­цесса прироста агрегации эритроцитов после остановки кровотока. Это, по нашему мнению, обусловлено улуч­шением деформационных способностей эритроцитов. Данное предположение подтвердилось выявленным нами в результате терапии аторвастатином улучше­нием цитоархитектоники и деформируемости эрит­роцитов. Через 6 нед приема препарата у больных АГ с ДЛП увеличилось количество физиологических форм эритроцитов и нормализовался ИР эритроцитов, что должно приводить к улучшению текучести эритроци­тов. Улучшение микрогемореологических параметров, вероятно, связано с оптимизацией липидного состава крови и, как следствие этого, с уменьшением накоп­ления ХС в мембранах эритроцитов. Взаимосвязь этих показателей была показана ранее [13, 14].

ВК и Ht при 6-недельной терапии аторвастатином не менялись, в то время как ВП достоверно снизилась за счет уменьшения концентрации ХС и ТГ. Проведенный нами корреляционный анализ показателей липидного состава плазмы и основных реологических характеристик продемонстрировал, как и в других исследованиях [1, 9, 11], умеренную, но достоверную связь между уровнем ТГ и показателями агрегации эритроцитов М₅ (r=0,42; р<0,05), М₁₅ (r=0,42; р<0,05), М₁₀ (r=0,40; р<0,05), М1₁₀ (r=0,32; р<0,05). Показатели автоматической агрегации также коррелировали с уровнем ХС, но связь была менее сильной: М₅ (r=0,28; р<0,05), М₁₅ (r=0,26; р<0,05), М₁₀ (r=0,23; р<0,05), М1₁₀ (r=0,22; р<0,05). Отмечены поло­жительные корреляции макреореологических параметров с уровнем липидов плазмы. ВК при высоких скоростях сдвига (200 с^-1) коррелировала с уровнем ХС (r=0,32; p<0,05) и уровнем ТГ (r=0,35; p<0,05).