Современные руководства содержат рекомендацию начинать применение статинов во время пребывания больных в стационаре по поводу острого коронарного синдрома (ОКС) без подъемов сегмента ST (БПST) [1, 2]. Эта рекомендация основывается преимущественно на данных исследований аторвастатина [3, 4]. Соответственно эффекты статинов, действие которых при ОКСБПST еще не исследовано, следует сравнивать с эффектами аторвастатина.
В настоящей работе представлены результаты сравнения у больных с ОКСБПST аторвастатина и розувастатина. Последний является наиболее активным из существующих гиполипидемических средств и, согласно результатам испытаний с суррогатными конечными точками, оказывает выраженное антиатеросклеротическое действие. Мы изучали влияние краткосрочного применения розувастатина и аторвастатина на уровни липидов и общепринятых маркеров воспаления — С-реактивного белка (СРБ), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и фактора некроза опухоли (ФНО).
Материал и методы
Критерии включения и невключения. Включали больных моложе 90 лет с диагнозом ОКСБПST на электрокардиограмме (ЭКГ), с затяжным болевым приступом продолжительностью не менее 10 мин и снижением сегмента ST ≥1 мм (0,1 мВ) на ЭКГ в момент боли и/или уровнями биомаркеров некроза миокарда (фракция МВ креатинфосфокиназы — КФК, или кардиоспецифичный тропонин Т), хотя бы однократно превышавшими верхнюю границу нормы (ВГН). Промежуток времени с момента последнего болевого приступа, предшествующего госпитализации, до момента рандомизации не должен был превышать 36 ч.
У всех больных до включения в исследование в цельной крови или в сыворотке с помощью аппарата NycoCard READER II определяли содержание СРБ. При содержании СРБ в крови более 10 мг/л больного не включали в исследования. Кроме того, в той же пробе крови (сыворотки) с помощью анализатора Cholestech LDX методом фотометрии определяли содержание общего холестерина (ОХC), холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности (ЛВП) и триглицеридов (ТГ).
Не включали в исследование больных с тяжелой гиперлипидемией: уровень ОХC более 8 ммоль/л или ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП) >6 ммоль/л или ТГ >4,5 ммоль/л, а также больных, перенесших в последние 3 мес крупноочаговый инфаркт миокарда (ИМ), получавших лечение гиполипидемическими препаратами в последние 3 мес, и больных, нуждающихся в систематическом приеме противовоспалительных препаратов. Больных с недостаточностью кровообращения, нуждающихся в лечении мочегонными средствами, с явными онкологическими заболеваниями, анемией (гемоглобин 100 г/л и менее), почечной недостаточностью (креатинин 176 мкмоль/л и более при двух последовательных измерениях), с известным активным заболеванием печени с повышением уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) более чем в 2 раза по сравнению с ВГН по результатам двукратного измерения, с противопоказаниями к аспирину, препаратам группы статинов также не включали в исследование.
Исследуемое лечение. Больных рандомизировали методом конвертов (блоками 2×2×2) в 3 группы: 1) принимавших аторвастатин в дозе 40 мг/сут однократно в течение 14 сут; 2) принимавших розувастатин в дозе 10 мг/сут однократно в течение 14 сут; 3) не принимавших в это время никакого гиполипидемического лечения (группа контроля). Первую дозу исследуемых препаратов принимали сразу после включения, последующие дозы — после вечернего приема пищи. По истечении 14 сут всем больным дана рекомендация продолжить или начать прием статинов.
Кровь из вены предплечья брали системой Vacutainer c 9.00 до 10.00 натощак не менее чем через 12 ч после приема пищи. Для получения сыворотки кровь отстаивали до образования сгустка, центрифугировали в течение 15 мин при 800 g при комнатной температуре. Полученную сыворотку замораживали и хранили при температуре –70 °С до определения биомаркеров воспаления. Пробирки с кровью и консервантом (ЭДТА) для получения плазмы центрифугировали немедленно, плазму замораживали и хранили в тех же условиях до определения уровня липидов. По ходу исследования взятие крови осуществляли 2 раза — до начала лечения, в день включения больного в исследование и после его окончания — через 14 дней.
Определение биомаркеров воспаления и липидов. Скрининговое определение липидов крови (ОХС, ТГ, ХС ЛВП) проводили с использованием принципа фотометрии на анализаторе Cholestech LDX (Cholestech Corporation) в отцентрифугированной ЭДТА-плазме.
Основное определение липидов проводили на биохимическом анализаторе BTS 370 Plus СЕ (Galen) методом фотометрии в плазме с ЭДТА.
Концентрацию ХС ЛНП рассчитывали по формуле Фридвальда: ХС ЛНП = ОХС — ХС ЛВП — ТГ/2,2 ммоль/л (при условии ТГ <4,5 ммоль/л). Аполипопротеины (апо) А-I и В измеряли иммунотурбодиметрическим способом. Человеческие α-ФНО и ИЛ-6 определяли с помощью иммуноферментного анализа.
Все биохимические анализы после рандомизации выполнялись независимыми исследователями.
Статистическая обработка данных. Поскольку распределение почти всех показателей отличалось от нормального, использовали методы непараметрической статистики. Непрерывные величины сравнивали при помощи рангового U-критерия Манна—Уитни. При сравнении групп по встречаемости признака использовали точный критерий Фишера. Для анализа повторных измерений количественных признаков применяли критерии Мак-Нимара или Вилкоксона. Статистический анализ осуществляли с помощью статистического пакета Statistiсa 6.
Результаты
В период с 2 февраля 2006 г. по 20 декабря 2007 г. в исследование включены 66 больных (по 22 больных в каждую группу). Однако полностью программа исследования выполнена только у 53 больных (у 38 в группах принимавших статины и 15 — в группе контроля). Причины выбывания 13 пациентов были следующими: двум больным в группе «без лечения» было начато лечение статинами, у одного диагностирована острая пневмония на 3-й день исследования, у другого прием статина был прерван из-за повышения уровня АлАТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН на 4-е сутки, 5 отказались от повторного взятия крови, 4 отказались от приема статинов до окончания лечения.
У 96,2% больных имелась артериальная гипертония, у 34% — сахарный диабет, 50,9% больных перенесли ИМ, 6 (11,3%) — нарушение мозгового кровообращения. Продолжали курить 7 (13,2%) человек.
Из 53 больных у 30 (56,6%) был диагностирован ИМ без зубца Q, у 23 (43,3%) — нестабильная стенокардия.
Все больные принимали аспирин (125 мг/сут), 18 (34,0%) — клопидогрел с нагрузочной дозой 300 мг и последующим приемом 75 мг/сут. Все больные принимали β-адреноблокаторы, 52 (98,1%) — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, 35 (66,0%) — нитраты; 50 (94,3%) лечились гепаринами, 3 гепарин не был назначен из-за плохо контролируемой артериальной гипертонии.
Характеристика групп больных представлена в табл. 1. В группах принимавших розувастатин (n=19), аторвастатин (n=19) и не принимавших статины (n=15) было соответственно 9 (47,4%), 13 (68,4%) и 9 (60%) мужчин. Статистически значимых различий по исходным клиническим данным между тремя группами не было.
Таблица 1. Сравнительная характеристика групп обследованных больных
Примечание. Данные представлены * — как среднее значение Ѓ} стандартное отклонение; ** — как абсолютное число больных (%). ИМ — инфаркт миокарда.
Уровни липидов крови. Исходные уровни липидов крови между группами достоверно не различались. Далее представлены медианы значений (табл. 2). К 14-му дню приема препарата в группе принимавших розувастатин наблюдалось достоверное снижение уровня ОХС с 6,14 до 4,17 ммоль/л (р=0,000132), уровень ХС ЛНП — с 4,18 до 2,35 ммоль/л (р<0,0001) и уровень ХС ЛВП — с 1,14 до 0,96 ммоль/л (р=0,0001). Уровень ХС ЛВП увеличился с 0,59 до 0,91 ммоль/л (р=0,0098). Уровень ТГ также возрос с 1,39 до 2,09 ммоль/л (р=0,024). Содержание апоВ достоверно снизилось с 1,24 до 0,94 ммоль/л (р=0,0014). Достоверного изменения уровня апоА не произошло.
Таблица 2. Уровни липидов и липопротеинов в группах розувастатина, аторвастатина и плацебо
Примечание. ОХС — общий холестерин; ТГ — триглицериды; ХС ЛНП — холестерин липопротеинов низкой плотности; ХС ЛВП — холестерин липопротеинов высокой плотности; ХС ЛОНП — холестерин липопротеинов очень низкой плотности; апо — аполипопротеин.
В группе принимавших аторвастатин также наблюдалось достоверное снижение уровней ОХС с 5,68 ммоль/л до 3,69 ммоль/л (р=0,0001), ХС ЛНП с 3,88 до 1,95 ммоль/л (р=0,0002) и ХС ЛВП с 1,20 до 0,99 ммоль/л (р=0,0062) к 14-му дню приема препарата. Изменений уровней ТГ, ХС липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП) и апоА не было. Содержание апоВ достоверно снизилось с 1,28 до 0,86 мг/дл (р=0,0004).
В контрольной группе (без статинов) наблюдалось достоверное снижение только уровня ХС ЛВП с 1,22 до 0,96 ммоль/л (р=0,0006). Уровни ОХС, ХС ЛНП не менялись. Уровень ТГ увеличился с 1,17 до 1,84 ммоль/л (р=0,007), уровень ХС ЛОНП также повысился. Достоверных изменений содержания апоА-1 и апоВ не произошло.
Уровни маркеров воспаления. Применение статинов за 2 нед существенно не повлияло на уровни СРБ и ИЛ-6 (табл. 3).
Таблица 3. Изменение абсолютных значений маркеров воспаления
Примечание. СРБ — С-реактивный белок; ИЛ-6 — интерлейкин-6; ФНО — фактор некроза опухоли. Представлены медианы ( в скобаках - межквартильный размах)
Уровень α-ФНО повысился во всех группах: в группе розувастатина с 18,26 до 20,25 пг/мл (р=0,0089), в группе аторвастатина — с 16,60 до 22,57 пг/мл (р=0,034), в группе контроля — с 16,93 до 20,25 пг/мл (см. табл. 3).
Переносимость и безопасность препаратов. Безопасность применения статинов контролировали направленным опросом о наличии миалгий и повторным определением уровней печеночных ферментов и общей КФК. Лабораторные ВГН были следующими: для общей КФК — 200 Ед/л, для АлАТ и АсАТ — 40 Ед/л. В группе аторвастатина у одного больного лечение было прервано из-за повышения в ходе лечения активности АлАТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН. Значимого повышения уровней АлАТ, АсАТ или КФК в группе принимавших розувастатин зарегистрировано не было.
Обсуждение
Данные о том, что применение статинов, начатое довольно рано после первых признаков ОКС и сопровождающееся очень выраженным снижением уровня ХС ЛНП, уменьшает частоту неблагоприятных событий, относятся к высокой дозе аторвастатина (80 мг/сут) [3, 4]. Неэффективность высокой дозы симвастатина при практически том же состоянии в испытании AtoZ дала основания сомневаться в возможности экстраполяции результатов, полученных при применении аторвастатина, на другие средства этой группы [5]. Таким образом, появившийся новый активный статин должен быть подробно изучен по сравнению с аторвастатином.
Розувастатин имеет ряд фармакокинетических отличий от аторвастатина: более длительный период полувыведения, большую биодоступность. В отличие от аторвастатина, молекула розувастатина гидрофильна [6]. По сравнению с липофильными статинами розувастатин в меньшей степени влияет на синтез ХС в миоцитах скелетных мышц, что предполагает его большую безопасность. Учитывая различия этих препаратов, можно было ожидать и некоторых различий их нелипидных эффектов.
Несмотря на явную привлекательность розувастатина в качестве потенциального средства для раннего применения у больных с ОКС, соответствующая доказательная база отсутствует. Сведения на сайте www.clinicaltrials.gov о каких-либо ведущихся или планируемых крупных испытаниях розувастатина с клиническими конечными точками при ОКС отсутствуют. Результаты завершенных крупных испытаний, в которых сравнивалось действие розувастатина и аторвастатина на липиды, липопротеины и аполипопротеины, СРБ у больных с ОКС почему-то не опубликованы [7, 8]. Таким образом, информация, полученная нами в этом небольшом сравнительном испытании, представляет интерес.
К настоящему моменту накоплены многочисленные данные о «нелипидных», или плейотропных, эффектах статинов при ОКС, в том числе об их влиянии на маркеры воспаления [9, 10]. Снижение уровней этих маркеров в крови принято рассматривать как положительное изменение, имеющее связь с клинической эффективностью. Способность статинов уменьшать содержание в крови СРБ, а иногда и некоторых важных провоспалительных цитокинов продемонстрирована неоднократно, в том числе при ОКС [11—13]. Соответственно для сравнительной характеристики действия розувастатина и аторвастатина мы избрали именно маркеры воспаления.
Наиболее хорошо изученным маркером воспаления при ОКС является СРБ. Его определение при оценке эффектов статинов стало практически стандартным. Изменения уровней других изучавшихся нами маркеров — цитокинов ИЛ-6 и ФНО — так же, как и СРБ, могут отражать действие вмешательства на механизмы прогрессирования атеросклероза [14, 15].
В связи с недостаточной изученностью розувастатина на момент начала исследования в крупных испытаниях и отсутствием данных о безопасности применения больших доз для испытания была выбрана доза препарата, и сейчас рекомендуемая в качестве начальной (10 мг/сут) [16]. Учитывая данные сравнительных клинических исследований о соотношении гиполипидемического эффекта розувастатина и аторвастатина, последний использовали в дозе 40 мг/сут, от которой ожидалось влияние на уровни липидов, близкое к действию розувастатина в дозе 10 мг/сут [17]. Другим основанием для выбора дозы аторвастатина 40 мг/сут было то, что она использовалась в нашей предыдущей работе [18]. Это предоставляло возможность для последующего объединения результатов.
Основным результатом проведенной работы была характеристика действия розувастатина при его раннем краткосрочном (14 дней) применении в дозе 10 мг/сут у больных с ОКСБПST. Прием препарата сопровождался выраженным гиполипидемическим эффектом, включая снижение уровня апоВ. Снижение уровней ОХС, ХС ЛНП, ХС ЛОНП и апоВ было сопоставимо с их снижением при применении аторвастатина в дозе 40 мг/сут. В отличие от аторвастатина розувастатин не предупредил повышение уровня ТГ. Розувастатин в дозе 10 мг/сут не влиял на уровень апоА.
Кроме того, как при применении аторвастатина, при использовании розувастатина не произошло достоверных изменений уровней СРБ и ИЛ-6. Содержание ФНО достоверно снизилось за 14 дней применения розувастатина, но так же, как и в группах аторвастатина и контроля.
Выявленное снижение уровней ОХС и ХС ЛНП к 14-му дню исследования в группе статинов соответствует данным других клинических исследований, проведенных с аналогичными критериями включения больных. Выраженный гиполипидемический эффект уже невысокой дозы розувастатина также соответствует данным литературы. Предотвращение роста уровней ТГ и ХС ЛОНП в группе аторвастатина соответствует данным, полученным ранее. Не исключено, что отсутствие такого эффекта в группе принимавших розувастатин связано с краткосрочностью применения препарата в невысокой дозе. Ни в одной из групп статинов не было предотвращено снижение содержания ХС ЛВП в острую фазу ОКС, возможно, из-за недостаточности их доз.
Краткосрочное применение розувастатина в использованной дозе не сопровождалось достоверным повышением активности КФК, АлАТ и АсАТ. Наши данные в общем соответствуют полученным в также открытом сравнении липидных эффектов и влияния на СРБ более высоких доз розувастатина (20 и 40 мг) и аторвастатина (80 мг) в испытании LUNAR у больных с ОКС [7]. Результаты исследования LUNAR не опубликованы, но с ними можно ознакомиться на сайте www.astrazenecatrials.com [7]. За 12 нед применения розувастатин в дозе 40 мг вызвал большее снижение уровня ХС ЛНП (первичная конечная точка исследования LUNAR), чем аторвастатин в дозе 80 мг (соответственно на 46,8 и 42,7%; р=0,0219). Явная несущественность этого различия очевидно и явилась причиной отказа от публикации (или ее длительной задержки) результатов испытания, законченного еще в 2007 г. Практически за 12 нед никаких клинически значимых различий в действии двух препаратов на липиды и липопротеины не выявлено, если не считать небольшого, но достоверного повышения уровней ХС ЛВП и апоА-1 при применении розувастатина в обеих изучавшихся дозах. Различий в изменениях СРБ обнаружено не было [7].
Ограничения исследования. Исследование было открытым, с участием небольшого числа больных, в течение непродолжительного времени. Доля выбывших пациентов была относительно высокой. Невключение больных с уровнем СРБ выше 10 мг/л (т.е. с явным воспалением) могло повлиять на отсутствие выраженного влияния статинов на маркеры воспаления.
Заключение
Раннее применение розувастатина в дозе 10 мг/сут и аторвастатина в дозе 40 мг/сут у больных с острым коронарным синдромом без подъемов сегмента ST в течение 14 дней привело к статистически значимому и сопоставимому (между двумя группами вмешательств) снижению уровней общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности и аполипопротеина В. Достоверных различий по динамике содержания С-реактивного белка и интерлейкина-6 в группах розувастатина и аторвастатина от динамики этих показателей в группе плацебо не отмечено. На изменение уровня фактора некроза опухоли по сравнению с таковым в группе контроля прием ни одного из статинов не повлиял. Таким образом, мы не выявили существенных различий в действии розувастатина и аторвастатина в использованных дозах на изучавшиеся показатели в острую фазу острого коронарного синдрома без подъемов сегмента ST.
