ВВЕДЕНИЕ
Гиперурикемия (ГУ) определяется как повышение уровня мочевой кислоты (МК) в сыворотке крови. МК – конечный продукт пуринового обмена. В сыворотке крови она содержится в виде мононатриевого урата, смешанный уратный пул в организме составляет 1000 мг (синтез de novo – 600 мг, поступление с пищей – 400 мг). С мочой выводится около ⅔ урата, вырабатываемого ежедневно, а оставшаяся ⅓ удаляется через пищеварительный тракт. В норме процессы образования и выведения МК между собой уравновешены. Нормальный уровень МК в сыворотке крови у мужчин составляет менее 420 мкмоль/л, у женщин – менее 360 мкмоль/л. Такие значения были определены на основе растворимости уратов, превышение содержания которых приводит к риску их кристаллизации [1]. Установлены возрастные и гендерные нормы содержания МК в сыворотке крови [2, 3]. Наблюдаемые различия между полами объясняются стимулирующим воздействием эстрогена на почечную экскрецию МК [4, 5].
ГУ можно классифицировать как симптоматическую (например, сопровождающуюся симптомами подагры, хронической болезни почек или артериальной гипертензии) или бессимптомную (определяемую как повышенный уровень уратов в сыворотке крови без каких-либо упомянутых клинических проявлений) [6].
Распространенность бессимптомной гиперурикемии (БГУ) в мире достаточно высока и имеет тенденцию к росту в последние несколько десятилетий. В разных странах она колеблется от 2,6 до 36% в различных возрастных и гендерных группах [4, 7–9]. Существуют многочисленные объяснения возрастания частоты БГУ, включая изменения в рационе питания, гиподинамию, старение населения, прием диуретиков и салицилатов, а также более ранний скрининг этого состояния [10].
Имеющиеся данные свидетельствуют, что у большинства бессимптомных пациентов не развиваются изменения, сопровождающиеся отложением кристаллов урата. Вместе с тем установлено, что повышение уровня МК в сыворотке крови может вызывать «тихое» повреждение тканей и увеличивать риск возникновения ряда заболеваний, таких как артериальная гипертензия, ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа, сердечно-сосудистые заболевания, хроническая болезнь почек и др. [1, 3, 9, 12–18].
В настоящее время для прогнозирования развития заболеваний и выявления болезни на начальной стадии широко используются биомаркеры в сыворотке крови [19]. Однако лишь незначительное количество работ посвящено изучению связи БГУ с различными заболеваниями на основании изменений уровней биомаркеров в сыворотке крови [4].
Цель исследования – изучить взаимосвязь бессимптомного повышения уровня МК с уровнем биохимических маркеров метаболического синдрома в сыворотке крови у практически здоровых молодых мужчин.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Клиническая характеристика пациентов
Проведено когортное исследование 575 деидентифицированных пациентов мужского пола молодого возраста (18–44 лет по критериям Всемирной организации здравоохранения) [20] без сопутствующих заболеваний, проходивших ежегодную диспансеризацию с 2020 по 2022 г. в Медицинском научно-образовательном центре ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова».
Критерии включения: наличие подписанного информированного согласия.
Критерии исключения: возраст старше 45 лет, наличие коморбидной патологии, онкологических заболеваний, сахарного диабета 2-го типа, прием диуретиков, бета-блокаторов, салицилатов, нестероидных противовоспалительных препаратов.
У всех пациентов оценивались антропометрические данные (рост, вес), индекс массы тела (ИМТ) и биохимические показатели сыворотки крови (уровень МК, креатинина, триглицеридов, общего холестерина, липопротеидов низкой и высокой плотности, глюкозы, гликированного гемоглобина, инсулина, скорости клубочковой фильтрации, рассчитанной по Кокрофту – Голту).
ИМТ определяли путем деления веса в килограммах на квадрат роста в метрах (кг/м2). Избыточная масса тела диагностировалась при как ИМТ ≥ 24,9 кг/м2.
ГУ верифицировалась при уровне МК в сыворотке крови выше 420 мкмоль/л (7,0 мг/дл), повышение уровня креатинина – при его показателях ≥ 104 мкмоль/л, снижение уровня скорости клубочковой фильтрации (СКФ) – при ее значениях ≤ 90 мл/мин./1,73 м2.
Триглициридемия у мужчин диагностировалась при уровне триглицеридов ≥ 1,81 ммоль/л, гиперхолестеринемия – при уровне общего холестерина ≥ 5,10 ммоль/л, повышение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) – при концентрации ≥ 3,37 ммоль/л, снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) – при значениях ≤ 0,78 ммоль/л.
Гипергликемию констатировали при уровне глюкозы > 5,5 ммоль/л, повышение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) – при его значениях ≥ 6,5%, гиперинсулинемия – при уровне инсулина ≥ 26,4 мкЕд./мл, сниженный показатель инсулина – при уровне этого гормона ≤ 2,3 мкЕд./мл.
Методы статистического анализа
Для проверки гипотезы наличия корреляции между показателями и выявления коэффициента корреляции был проведен ряд статистических тестов. Все тесты выполнялись с помощью стандартных и сторонних библиотек языка программирования Python 3.9. В частности, для проведения экспериментов, связанных с машинным обучением, использовались библиотеки CatBoost и SHAP, для проведения стат-тестов – инструменты библиотеки Statistica.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Для эксперимента был задан допустимый уровень p-Value = 0,05. В результате описанных выше экспериментов значения p-Value ниже предельно заданного наблюдались для следующих показателей: триглицеридов, холестерина, ЛПНП, инсулина, креатинина, ИМТ (табл.).
Распространенность БГУ у мужчин молодого возраста, проходивших диспансеризацию
В ходе исследования когорты пациентов БГУ выявлена у 243 мужчин (41% участников исследования).
Связь БГУ с уровнем биомаркеров нарушения функции почек
Установлена слабо положительная корреляция между уровнями МК и креатинина в сыворотке крови (p-Value = 0,042, интервал достоверности от 0,003 до 0,17; рис. 1). Корреляции между уровнем МК в сыворотке крови и значением СКФ (p-Value = 1,952, интервал достоверности от -0,17 до -0,001) обнаружено не было.
Связь БГУ с уровнем биомаркеров липидного обмена в сыворотке крови
Выявлена взаимосвязь между уровнями МК и триглицеридов в сыворотке крови у мужчин (p-Value < 0,001, интервал достоверности от 0,21 до 0,36). Наблюдалась положительная корреляция уровня МК в сыворотке крови с общим холестерином (p-Value = 0,003; доверительный интервал (ДИ): 0,04–0,21), ЛПНП (p-Value = 0,002; ДИ: 0,05–0,21). Статистически значимой зависимости между уровнями МК и ЛПВП в сыворотке крови (p-Value = 1,999) не установлено (рис. 2).
Связь БГУ с уровнем биомаркеров углеводного обмена в сыворотке крови
В результате исследования обнаружена положительная корреляция уровня МК с уровнем инсулина (p-Value < 0,001, интервал достоверности от 0,15 до 0,30; рис. 3). Установлена статистически значимая корреляция между уровнями МК и глюкозы (p-Value = 0,630, интервал достоверности от -0,06 до 0,10). Корреляции между уровнями МК и гликированного гемоглобина (p-Value = 0,273, интервал достоверности от -0,04 до 0,14) отмечено не было.
Связь между БГУ и ИМТ
В ходе эксперимента была найдена положительная корреляция между уровнем МК в сыворотке крови и ИМТ у мужчин (p-Value < 0,001, интервал достоверности от 0,16 до 0,39; рис. 4).
ОБСУЖДЕНИЕ
В ходе нашего исследования БГУ была верифицирована у 243 мужчин (41% участников). Полученный результат превышает мировые значения распространенности БГУ (в США – более 20%, по данным 2007–2008 гг.), что, вероятно, обусловлено небольшим количеством участников нашего исследования, возрастным ограничением, гендерной принадлежностью и региональными особенностями. Причинами большого расхождения данных также может служить использование различных референсных значений уровней МК в сыворотке крови. Кроме того, предыдущие исследования проводились более 10–15 лет назад, учитывая же современные показатели глобальной распространенности ожирения и метаболических нарушений, можно предположить, что и истинная частота БГУ может быть выше [4, 8].
В результате нашего исследования установлена слабо положительная корреляция между уровнями МК и креатинина в сыворотке крови у мужчин, в то время как между уровнем МК и СКФ корреляции не наблюдалось. Известно, что более высокие уровни креатинина могут быть результатом сниженной функции почек, что чревато возрастанием уровня МК в сыворотке крови [3]. По результатам масштабных когортных исследований установлено, что взаимосвязь уровней МК и креатинина в сыворотке крови – более ценный прогностический маркер риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, чем только ГУ, поскольку позволяет учитывать функцию почек [21].
В нашем исследовании у молодых мужчин обнаружена положительная корреляция БГУ с уровнем триглицеридов, общего холестерина и ЛПНП. В то же время не установлена корреляция между повышенным уровнем МК и уровнем ЛПВП. В предыдущих исследованиях сообщалось о положительной ассоциации повышенного уровня МК с концентрациями триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП и об обратной ассоциации с уровнем ЛПВП, что частично подтверждает наши выводы [4, 22]. Liang J. et al. пришли к заключению, что ГУ может вызывать метаболические изменения, приводящие к повышению уровня триглицеридов в сыворотке крови, накоплению их в тканях печени, а также к нарушениям инсулинового ответа в печени, жировой и мышечной тканях [22]. Результаты исследований Wei F. et al. свидетельствуют о вкладе повышенного уровня МК в развитие неалкогольной жировой болезни печени [23].
Также нами выявлена положительная корреляция БГУ с уровнем инсулина в сыворотке крови у мужчин, но не обнаружена ее корреляция с уровнями глюкозы и HbA1c. Одним из возможных объяснений этой взаимосвязи может служить глюкозурия – усиленная почечная экскреция глюкозы путем ингибирования реабсорбции МК в проксимальных канальцах [24]. Похожая тенденция встречалась и в предыдущих исследованиях [3, 4, 25].
При исследовании ИМТ у мужчин молодого возраста найдена положительная корреляция между показателями МК и ИМТ, что подтверждает результаты предыдущих исследований [3, 4, 12, 22]. Так, Hwang J. et al. указывают на связь ИМТ с изменениями уровня МК в сыворотке крови у клинически здоровых мужчин [26]. Согласно данным работы Qian Y. et al., ИМТ в детском возрасте влияет на связь с ГУ с ожирением в молодом возрасте [27].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Уникальность нашего исследования заключается в изучении когорты молодых мужчин (18–44 лет), не имеющих каких-либо сопутствующих заболеваний. Наблюдение за этой возрастной группой дает важную информацию о потенциальном риске развития хронических заболеваний в более старшем возрасте. Высокая распространенность БГУ и выявленная в молодом возрасте взаимосвязь между повышенным уровнем МК и биохимическими маркерами метаболического синдрома в сыворотке крови на ранних стадиях заболевания позволяют рассматривать БГУ как мощный предиктор развития кардиометаболических и почечных заболеваний.
Существенным ограничением нашего исследования является небольшая выборка участников, недостаточное количество определяемых биохимических показателей в сыворотке крови (в том числе биомаркеров воспаления), отсутствие данных о биохимических показателях мочи, возможное несоблюдение пациентами правил подготовки к сдаче анализов, отсутствие данных о вредных привычках и питании этой когорты (курении, потреблении мяса, фруктозы или алкоголя, которые влияют на уровень МК в сыворотке крови), повышенных физических нагрузках.
В связи с высокой распространенностью БГУ среди молодого населения необходимо регулярное проведение скрининга уровня МК в сыворотке крови.
Результаты исследования указывают на необходимость изучения причинно-следственных связей развития БГУ с ожирением, нарушениями липидного и углеводного обмена, функции почек с целью профилактики развития и прогрессирования хронических заболеваний.
