Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), с одной стороны, служит проявлением поражения сердца при гипертонической болезни (ГБ), с другой стороны, фактором риска развития тяжелых сердечно-сосудистых событий: инфаркта миокарда, инсульта, хронической сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий, внезапной сердечной смерти [1].
Известно, что основными факторами риска развития и прогрессирования ГЛЖ у больных с артериальной гипертензией (АГ) являются возраст, пол, масса тела, физическая активность, сопутствующие заболевания сердца, активность ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатической нервной системы [2, 3].
В последние годы представлены исследования, в которых выявлена взаимосвязь ГЛЖ с метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2-го типа, уровнем глюкозы и мочевой кислоты в крови, частотой сердечных сокращений (ЧСС) [4—6].
Однако наибольшее значение при ГБ для развития ГЛЖ имеют уровень артериального давления (АД) и его контроль на целевых значениях [7].
Современные, хорошо зарекомендовавшие себя в клинической практике, методы снижения АД
не обеспечивают в полной мере контроль эпидемиологической ситуации, связанной с распространенностью АГ, риском развития поражения органовмишеней и сердечно-сосудистых осложнений [8].
Низкая приверженность к антигипертензивной терапии — одна из ведущих причин отсутствия контроля уровня АД в реальной клинической практике [9, 10].
Частным примером высокой приверженности к лечению среди больных ГБ являются клинические испытания антигипертензивных средств [11, 12]. Однако такую приверженность к лечению при проведении клинических исследований считают атипично высокой, обусловленной материальной мотивацией исследователя, а в исследованиях I, реже II фазы, и пациента — участника исследования. Кроме того, клинические испытания ограничены в выборе лекарственных препаратов требованиями протокола исследования. Следовательно, результаты клинических исследований не всегда соответствуют данным реальной клинической практики, и внедрение этих результатов в практическую деятельность, например, участкового терапевта или кардиолога поликлиники нерационально [13—15].
На базе поликлиники ОАО «ГАЗПРОМ» (Москва) разработана и внедрена модель ведения больных ГБ, которая включала постоянный динамический контроль АД с адекватной коррекцией терапии участковым терапевтом и (при необходимости) кардиологом на фоне высокой приверженности больных к лечению, обусловленной получением знаний о заболевании при проведении обучающих занятий и стабильной материальной мотивацией как пациента, так и врача, работающих в данной структуре, где обеспечен высокий уровень заработной платы.
Данные о частоте, факторах риска развития ГЛЖ у больных ГБ в условиях высокой приверженности больного к лечению в реальной клинической практике при длительном динамическом наблюдении пациентов практически отсутствуют.
Целью исследования являлось определение частоты и факторов риска развития ГЛЖ у больных ГБ без поражения органов-мишеней при высокой приверженности к лечению и длительном динамическом наблюдении.
Материал и методы
Проведено когортное проспективное клиническое исследование. В течение 5 лет (1999—2003 гг.)
к кардио логу поликлиники обратились 1185 пациентов, среди них 540 больных ГБ. В исследование были включены 428 пациентов, из них 208 (48,6%) мужчин и 220 (51,4%) женщин. Средний возраст больных составил 53,5±8,3 года. АГ 1-й степени наблюдалась у 331 (61,3%) больного, 2-й степени — у 139 (25,8%), 3-й степени — у 70 (12,9%). Высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений выявлен у 61 (14,3%) больного, средний — у 243 (56,8%), низкий — у 124 (28,9%). Критериями включения явились наличие ГБ, отсутствие признаков поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения [16],
отсут ствие постоянного приема антигипертензивных препаратов, обязательное диспансерное наблюдение в условиях поликлиники. Критериями исключения были следующие: вторичный генез АГ, наличие сопутствующих заболеваний сердца, сосудов, почек и эндокринных органов и других заболеваний, при которых требуется постоянная терапия. Длительность АГ у обследуемых больных составила 5,4±4,6 года, период наблюдения — 8,8±2,6 года. Выбор и структуру антигипертензивной
терапии для обследованных осуществляли с учетом факторов риска, степени повышения АД, риска развития сердечно-сосудистых осложнений согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения [16], коррекцию терапии проводили с учетом достижения и поддержания целевого уровня АД согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (2004, 2008).
Уровень приверженности к лечению оценивали по достижению целевого офисного АД и при самоконтроле согласно записям в индивидуальных дневниках, представленных на бумажных носителях, а также данным по приему препаратов и средней оценке (в баллах) по вопроснику Мориски—Грина [17]. Уровень приверженности к лечению считали высоким, если средняя оценка по вопроснику Мориски—Грина составляла более 3 баллов.
Динамическое диспансерное наблюдение группы больных с ГБ проводилось в соответствии с программой первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, разработанной в поликлинике ОАО «ГАЗПРОМ» (Москва) для лиц, прикрепленных к ней.
В исследовании у больных ГБ проводили оценку ГЛЖ и геометрии левого желудочка (ЛЖ) по данным эхокардиографии с помощью ультразвукового сканера Sonos 7500 Live 3D (Philips, Нидерланды) в М-модальном и двухмерном режимах через левый парастернальный доступ. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R.B. Devereux, N. Reichek (1977, 1985). Индекс массы
миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. Площадь поверхности тела определяли по формуле D. Dubois (1975). Критериями ГЛЖ считали ИММЛЖ >125 г/м2 для мужчин и >110 г/м2 для женщин согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов [18].
Для определения частоты и факторов риска развития ГЛЖ при ГБ без поражения органов-мишеней в дебюте заболевания и в конце периода наблюдения в зависимости от уровня ИММЛЖ больные были разделены на 2 группы: 1-я — больные с ГЛЖ; 2-я — больные с нормальным ИММЛЖ.
Статистическую обработку полученных данных осуществляли при помощи программы Statistica 6.0. Для
количественных признаков были рассчитаны среднеарифметическое значение (M) ± стандартное отклонение (SD), медианы и нижнего и верхнего квартилей (Ме [LQ; UQ]) и 95% доверительный интервал (ДИ) для среднего. Для качественных признаков были рассчитаны абсолютная частота проявления признака (число обследованных), частота проявления признака в процентах и 95% ДИ. Анализ вида распределения осуществлен с использованием критерия Шапиро—Уилка. Для всех данных гипотеза о нормальности распределения была отвергнута. Для статистического анализа количественных показателей использовали критерий Манна—Уитни, для качественных показателей —
точный критерий Фишера и критерий χ2. Для изучения взаимосвязи между показателями ГЛЖ и факторами риска ее развития были составлены таблицы сопряженности 2×2, рассчитан χ2 с поправкой Йетса на непрерывность, определены отношения шансов (ОШ), относительного риска (ОР) и 95% ДИ для ОШ и ОР. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Для определения факторов
риска и их информативности для развития ГЛЖ у больных ГБ при высокой приверженности к лечению был выполнен многофакторный анализ по методу Байеса с построением решающих правил, использующих различные наборы признаков. Вычисляли коэффициенты информативности Вапника—Червоненкиса.
Результаты
Частота развития ГЛЖ у больных ГБ без исходного поражения органов-мишеней при высокой приверженности к лечению за 8 лет наблюдения составила 36,9% (при 95% ДИ от 0,34 до 0,40%) (табл. 1).
Таблица 1. Частота развития ГЛЖ по данным эхокардиографической оценки ИММЛЖ.
Таблица 2. Структура терапии обследованных с ГЛЖ и без нее в конце периода наблюдения.
Таблица 3. Сравнительный анализ факторов риска развития ГБ у обследованных с ГЛЖ и без нее.
Различия по частоте развития ГЛЖ по полу были статистически значимыми. У мужчин ГЛЖ встречалась
чаще, чем у женщин: 41,3% (при 95% ДИ от 0,39 до 0,44) против 32,7% (при 95% ДИ от 0,28 до 0,38). Тем не менее при оценке ОШ и ОР, которые составляли 1,45 (при 95% ДИ от 0,97 до 1,64) и 1,26 (при 95% ДИ от 0,96 до 2,19) соответственно, не выявлено статистически значимых различий по частоте развития ГЛЖ у мужчин и женщин с ГБ. Приверженность к лечению в обеих группах была высокой. Частота достижения целевого уровня офисного АД составила 80,4% (при 95% ДИ от 0,79 до 0,82) в 1-й
и 74,7% (при 95% ДИ от 0,72 до 0,77) во 2-й группе. При оценке достижения целевого уровня АД при его самоконтроле выявлены сопоставимые данные. Средняя оценка по вопроснику Мориски—Грина в 1-й группе составила 3,76±0,21 балла (при 95% ДИ от 3,74 до 3,77 балла), во 2-й группе — 3,72±0,14 балла (при 95% ДИ от 3,70 до 3,74 балла) без статистически значимых различий.
Структура терапии обследованных представлена в табл. 2.
В обеих группах около 30% больных ГБ получали статины, около 20% — антиагреганты без достоверных различий между группами. Пациенты обеих групп получали оригинальные препараты чаще (при 95% ДИ от 0,86 до 0,88), чем препараты-генерики (при 95% ДИ от 0,01 до 0,16; р<0,05).
Интенсивность антигипертензивной терапии была выше во 2-й группе, чем в 1-й. Частота комбинированной терапии в 1-й группе составила 51,9% (при 95% ДИ от 0,49 до 0,55), во 2-й — 61,4% (при 95% ДИ от 0,59 до 0,64; p<0,05).
Найдены статистически значимые различия между группами по частоте достижения офисного систолического АД (САД) <140 мм рт.ст., — 88,5 и 85,7% соответственно (при 95% ДИ от 0,88 до 0,90 для 1-й группы; при 95% ДИ от 0,85 до 0,87 для 2-й группы p<0,05), диастолического АД (ДАД)
< 90 мм рт.ст. — 83,7 и 76,1% соответственно (при 95% ДИ от 0,81 до 0,85 для 1-й группы; при 95% ДИ от 0,75 до 0,77 для 2-й группы; p<0,05) и САД/ДАД < 140/90 мм рт.ст. — 80,8 и 74,8% соответственно (при 95% ДИ от 0,79 до 0,82 для 1-й группы при 95% ДИ от 0,72 до 0,77 для 2-й группы;
p<0,05) при отсутствии различий значений офисного САД
и ДАД в группах в конце исследования.
Однако ОШ и ОР развития ГЛЖ в отсутствие достижения офисного САД <140 мм рт.ст. (ОШ 1,29 при 95% ДИ от 0,69 до 2,42; ОР 1,17 при 95% ДИ от 0,78 до 1,63), ДАД < 90 мм рт.ст. (ОШ 1,49 при 95% ДИ от 0,89 до 2,48; ОР 1,27 при 95% ДИ от 0,92 до 1,68) и САД/ДАД < 140/90 мм рт.ст. (ОШ 1,39 при 95% ДИ от 0,85 до 2,27; ОР 1,22 при 95% ДИ от 0,90 до 1,61) были статистически незначимыми.
Сравнительная оценка факторов риска развития ГБ между группами представлена в табл. 3.
При проведении корреляционного анализа были следующие данные: выявлены прямые, средней степени зависимости статистически значимые связи между ИММЛЖ и возрастом больного (r=0,41; р=0,036), а также длительностью АГ (r=0,39; p=0,011), индексом массы тела — ИМТ (r=0,44; р=0,028), исходным уровнем офисного ДАД (r=0,49; р=0,045), пульсовым АД (r=0,55; р=0,032), уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности — ХС ЛНП >3 ммоль/л (r=0,39; р=0,048), уровнем глюкозы в крови >5,6 ммоль/л (r=0,53; р=0,019).
Больные с ГЛЖ были достоверно старше, чем лица с нормальным ИММЛЖ. ОШ развития ГЛЖ у мужчин старше 55 лет составило 2,15 (при 95% ДИ от 1,15 до 4,0), ОР — 1,54 (при 95% ДИ от 1,09 до 2,11), показатели были статистически значимы. Для женщин старше 65 лет показатели ОШ и ОР развития ГЛЖ не были статистически значимыми.
Развитие ГЛЖ было связано с длительностью ГБ. Вероятность развития ГЛЖ при длительности ГБ более
10 лет увеличивалась почти в 2 раза (ОШ 1,99 при 95% ДИ от 1,30 до 3,04; p<0,05), а ОР ее развития составлял 52% (ОР 1,52 при 95% ДИ от 1,18 до 1,95; p<0,05).
Увеличение массы тела достоверно связано с развитием ГЛЖ у больных ГБ. Средний ИМТ у больных с ГЛЖ был выше 30 кг/м2 и достоверно превышал аналогичный показатель в группе с нормальным ИММЛЖ.
В исследовании были получены данные, которые свидетельствовали о том, что развитие ГЛЖ зависит
от исходного уровня ДАД. Шанс развития ГЛЖ при исходном уровне ДАД ≥100 мм рт.ст. был более чем
в 2 раза выше (ОШ 2,18 при 95% ДИ от 1,33 до 3,57) по сравнению с таковым в группе больных, у которых уровень ДАД соответствовал 1-й степени АГ, а ОР составлял 1,57 (при 95% ДИ от 1,19 до 2,00).
Среднее пульсовое давление в обеих группах превышало 50 мм рт.ст. По данному показателю между группами выявлены достоверные различия: у лиц с ГЛЖ пульсовое давление было выше, чем у больных с нормальным ИММЛЖ. При пульсовом давлении более 50 мм рт.ст. различия между группами также были статистически значимы и свидетельствовали об увеличении риска развития ГЛЖ у больных ГБ на 67 и 39% соответственно.
Достоверных различий между группами по уровню липидов и глюкозы в крови не получено. Однако в группе с ГЛЖ было достоверно больше больных с уровнями общего холестерина (ОХС) более 5 ммоль/л, ХС ЛНП более 3 ммоль/л, глюкозы плазмы крови натощак ≥5,6 ммоль/л. При ХС ЛНП более 3 ммоль/л ОШ и ОР свидетельствуют об увеличении риска развития ГЛЖ у больных ГБ на 78% (ОШ 1,78 при 95% ДИ от 1,17 до 2,70; p<0,05) и 44% (ОР 1,44 при 95% ДИ от 1,11 до 1,78; p<0,05) соответственно, а при увеличении глюкозы ≥5,6 ммоль/л — на 66% (ОШ 1,66 при 95% ДИ от 1,06 до 2,61; p<0,05) и 36% (ОР 1,36 при 95% ДИ от 1,04 до 1,75; p<0,05) соответственно. ОШ и ОР развития ГЛЖ у больных с ОХС >5 ммоль/л не были статистически значимы (ОШ 1,28 при 95% ДИ от 0,84 до 1,93; ОР 1,17, 95% ДИ от 0,90 до 1,53).
При проведении многофакторного анализа наиболее значимыми предикторами развития ГЛЖ у больных ГБ при высокой приверженности к лечению в течение длительного периода наблюдения явились возраст, длительность ГБ, интенсивность антигипертензивной терапии, ИМТ, пульсовое АД, уровень глюкозы >5,6 ммоль/л, исходный уровень ДАД, уровень ХС ЛНП > 3 ммоль/л. Признаки представлены в порядке убывания их значимости.
Обсуждение
В представленном исследовании частота развития ГЛЖ соответствует низкому уровню по сравнению с результатами ряда других исследований. Частота развития ГЛЖ у больных ГБ по данным анализа в подгруппах клинического исследования LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study), при котором отмечена высокая приверженность к лечению, с учетом эхокардиографических исследований составила 70% [19].
Высокая приверженность к лечению больных ГБ в поликлинике ОАО «Газпром» и достижение целевого
АД у 75% (от 74,7 до 80,4%) больных были обусловлены высоким социальным статусом пациентов, возможностью получать интересующую больного информацию, значительной степенью мотивации выполнения своих задач как со стороны больного, так и со стороны врача, в чем определенное значение имел материальный фактор. Позитивное влияние этих причин на повышение приверженности к лечению изучалось в ряде исследований. Есть данные о значимости социального статуса: чем он ниже, тем меньше приверженность пациента к длительной терапии [20, 21]. В ряде исследований оценивалось значение врачебных рекомендаций для повышения приверженности к лечению [22, 23], изучалась роль материального фактора [24].
В представленном исследовании, как и во многих приведенных в литературе обзорах, мета-анализах, исследованиях, у больных ГБ, независимо от интенсивности антигипертензивной терапии, риск развития ГЛЖ был связан с возрастом, длительностью АГ и ассоциировался с увеличением сердечно-сосудистой заболеваемости [25, 26].
Мнения исследователей о связи развития ГЛЖ с полом расходятся. В исследовании L. Mos и соавт.
было показано, что у женщин в пременопаузе с АГ 1-й степени ГЛЖ развивается чаще, чем у мужчин [27]. В исследовании R. Izzo и соавт. у мужчин с АГ распространенность ГЛЖ была выше, чем у женщин [6], что согласуется с нашими данными.
Обсервационные исследования показали, что в ремоделировании сердца играют роль нарушения липидного обмена [28]. Спорным остается вопрос о значимости нарушений отдельных липидных фракций в патогенезе Г ЛЖ. В ряде исследований выявлена взаимосвязь высокого уровня ОХС [29] и низкого уровня холестерина липопротеидов высокой плотности с большей ММЛЖ [30]. Ассоциация ГЛЖ с высоким уровнем триглицеридов и ХС ЛНП, а также угнетением оксидантной активности у пожилых больных показана в работе Н.В. Медведева и Н.К. Горшуновой [31]. Есть данные о том, что ГЛЖ
напрямую связана с нарушением метаболизма жирных кислот в кардиомиоцитах [32]. В представленном исследовании риск развития ГЛЖ у больных ГБ при высокой приверженности к лечению достоверно увеличивался только при ХС ЛНП более 3 ммоль/л.
Известно, что гипергликемия приводит к формированию фиброза в миокарде через патологическую трансформацию экстрацеллюлярного матрикса и способствует развитию ГЛЖ [33]. По данным нашего исследования, уровень глюкозы плазмы натощак >5,6 ммоль/л увеличивал риск развития ГЛЖ. Даже в диапазоне нормальных значений, как было представлено в исследовании VALUE (The Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation), более высокий уровень глюкозы ассоциировался с развитием ГЛЖ у больных АГ с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений [34]. В этом исследовании не найдено взаимосвязи ГЛЖ с массой тела, уровнем креатинина и протеинурии. В то
же время в последние годы появились работы, указывающие на то, что снижение массы тела у больных АГ с ожирением ассоциируется с улучшением структуры и геометрии ЛЖ независимо от изменений АД [35, 36].
Таким образом, в представленном исследовании частота развития ГЛЖ у больных ГБ без поражения органов-мишеней в дебюте при высокой приверженности к лечению и эффективном контроле АД в течение 8 лет наблюдения составила 36,9%. Интенсивность антигипертензивной терапии была выше в группе больных с ремоделированием ЛЖ. Риск развития ГЛЖ при высокой приверженности к лечению был связан с возрастом, особенно у мужчин старше 55 лет, длительностью АГ, массой тела, исходным уровнем ДАД, пульсовым АД, уровнем ХС ЛНП и глюкозы в крови.
