C первых этапов изучения влияния антигипертензивных препаратов на гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) оценивался эффект не только монотерапии, но и комбинированного лечения. Логично было предполагать, что комбинированная терапия обеспечит бóльшую регрессию ГЛЖ, чем монотерапия, за счет более выраженного снижения артериального давления (АД), динамика которого определяет изменение массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ).
Вклад комбинированной антигипертензивной терапии в регрессию ГЛЖ
Доказательства большего снижения АД на фоне комбинированного антигипертензивного лечения представлены в многочисленных исследованиях. Так, в одном из последних мета-анализов, в который было включено 42 исследования (больных артериальной гипертонией — АГ), выявлено, что комбинация любых двух препаратов из 4 классов антигипертензивных средств (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — АПФ, β-адреноблокаторы, тиазидные диуретики, антагонисты кальция) обеспечивает примерно в 5 раз большее снижение АД, чем удвоение дозы одного препарата [1].
При оценке влияния монотерапии антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА) и в комбинации данной группы препаратов с другими антигипертензивными средствами в работе B.K. Hong и соавт., например продемонстрировано, что использование амлодипина в дозе 5 мг и лозартана в дозе 100 мг в фиксированной комбинации приводило к достоверно большему снижению как систолического, так и диастолического АД, чем монотерапия лозартаном в дозе 100 мг, при более высокой частоте достижения целевого уровня АД в течение 8 нед лечения [2]. В исследовании C.G. Park и соавт. также выявлено, что комбинация лозартана и амлодипина в любых вариантах дозирования (50/5 мг, 100/5, 50/10, 100/10 мг) более эффективно снижает АД в течение 8 нед лечения по сравнению с монотерапией амлодипином или лозартаном в любом диапазоне доз [3].
Cвязь уменьшения ММЛЖ с динамикой снижения АД у больных АГ представлена в ряде исследований.
Так, в работе M. Lombardo и соавт. было определено, что монотерапия каптоприлом и в комбинации его с хлорталидоном обеспечивала регрессию ГЛЖ в зависимости от степени снижения систолического АД [4]. В работе D. Wetzchewald и соавт. сравнивалось влияние фелодипина и метопролола, а также их комбинации на регрессию ГЛЖ при длительной терапии в течение 9 мес [5]. Авторы делают вывод о том, что степень снижения ММЛЖ и уменьшение толщины его стенок зависит не столько от класса препаратов и их комбинаций, сколько от динамики снижения АД. В дальнейшем это мнение поддерживали ряд исследователей [6, 7].
В мета-анализе J.M. Cruickshank и соавт., в который было включено 104 сравнительных исследования по влиянию комбинированной антигипертензивной терапии, а также монотерапии ингибиторами АПФ, β-адреноблокаторами и антагонистами кальция преимущественно дигидропиридинового ряда на регрессию электрокардиографических и эхокардиографических критериев ГЛЖ, получены противоположные данные: регрессия ГЛЖ зависит не только от степени снижения АД, но и от класса препаратов и их комбинаций [8]. Комбинация антигипертензивных препаратов и монотерапия ингибиторами АПФ были более эффективны, чем β-адреноблокаторы и антагонисты кальция в коррекции ГЛЖ независимо от длительности лечения и степени снижения АД.
В экспериментальной работе M.S. Zhou и соавт. выявлено, что комбинация ингибитора АПФ с амлодипином или гидрохлоротиазидом по сравнению с монотерапией любым из исследуемых препаратов более эффективна не только в снижении АД, но и в профилактике прогрессирования органных нарушений, в том числе ГЛЖ [9].
Преимущество комбинированного антигипертензивного лечения ингибиторами АПФ и индапамидом над монотерапией атенололом представлено в исследовании REASON [10, 11]. В рандомизированное двойное слепое клиническое исследование были включены 214 больных АГ.
Длительность терапии составила 12 мес. Динамика ММЛЖ на фоне лечения достоверно различалась между группами (-13,6 г против -4,3 г; р=0,027). Индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) снижался в большей степени в группе комбинированной терапии (p=0,031).
Учитывая высокий рейтинг монотерапии ингибиторами АПФ и антагонистов кальция дигидропиридинового ряда в регрессии ГЛЖ у больных АГ, J.M. Neutel и соавт. оценили в своей работе влияние комбинированной терапии ингибиторами АПФ и амлодипином в сравнении с монотерапией каждым их этих препаратов на сосудистое ремоделирование и регрессию ГЛЖ [12]. Результаты показали, что комбинированное лечение блокатором ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и антагонистом кальция снижает ММЛЖ в большей степени, чем монотерапия амлодипином.
Наибольший интерес вызывают исследования, в которых сравниваются различные режимы комбинированной антигипертензивной терапии в регрессии ГЛЖ. Так, в исследовании PRESERVE проведено сравнение эффективности эналаприла и нифедипина GITS в комбинации с гидрохлоротиазидом или атенололом в плане снижения ММЛЖ в течение 12 мес лечения [13]. Комбинированная терапия, основанная на антагонистах кальция дигидропиридинового ряда, продемонстрировала такой же эффект, как и ингибиторы АПФ в коррекции ГЛЖ.
В исследовании B. Boydak и соавт. сравнивали 2 режима комбинированной антигипертензивной терапии: ингибитор АПФ с антагонистом кальция дигидропиридинового ряда (лизиноприл и нифедипин GITS) и с гидрохлоротиазидом на регрессию ГЛЖ в течение 6 мес лечения [14]. Систолическое и диастолическое АД снижалось в обеих группах значительно без достоверных различий. Однако применение ингибитора АПФ и антагониста кальция дигидропиридинового ряда обеспечило достоверно большее снижение ИММЛЖ, чем комбинация ингибитора АПФ и диуретика.
Сравнение двух режимов комбинированной терапии АРА (лозартан) с амлодипином и гидрохлоротиазидом в исследовании B. Martina и соавт. в двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании в течение 16 нед показало равнозначный эффект обеих комбинаций в регрессии ГЛЖ по данным эхокардиографии [15].
Выбор инициирующей комбинированной терапии в лечении больных АГ с ГЛЖ, основанной на блокаторах РААС (ингибитор АПФ или АРА), обусловлен не только их большим вкладом в профилактику развития и прогрессирования ГЛЖ и поражения других органов-мишеней, но и доказательствами их роли в улучшении прогноза, снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и почечных осложнений. Так, в большом многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании ASCOT-BPLA, в которое были включены 19 257 больных АГ из группы высокого риска развития ССО, терапия, основанная на ингибиторе АПФ (периндоприл), в комбинации с амлодипином в течение 5,5 года лечения привела к большему снижению риска развития инсульта (относительный риск — ОР 0,77 при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,66 до 0,89; p=0,0003), ССО (ОР 0,84 при 95% ДИ от 0,78 до 0,90; p<0,0001), смерти от всех причин (ОР 0,89 при 95% ДИ от 0,81 до 0,99; p=0,025), новых случаев сахарного диабета 2 типа — СД 2-го типа (ОР 0,70 при 95% ДИ от 0,63 до 0,78; p<0,0001), чем терапия, основанная на атенололе в комбинации с тиазидным диуретиком бендрофлуметиазидом [16].
Снижение риска развития ССО у больных АГ на фоне терапии, основанной на ингибиторе АП, по сравнению с любым другим антигипертензивным лечением было зарегистрировано и в других многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях: HOPE [17], ANBP-2 [18], STOP-2) [19], CAPPP [20], INVEST [21].
В исследовании LIFE 56% больных в группе лозартана и 51% в группе атенолола получали комбинированное антигипертензивное лечение. Терапия, основанная на лозартане, оказалась более эффективной, чем основанная на атенололе, в снижении риска первой конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инсульт, инфаркт миокарда — ИМ) на 13%, (ОР 0,87 при 95% ДИ от 0,77 до 0,98; p=0,021) и инсульта (ОР 0,75 при 95% ДИ от 0,63 до 0,89; p=0,001) [22].
Кроме того, в других крупных рандомизированных клинических исследованиях терапия, основанная на АРА, обеспечивала в большей степени профилактику ССО и ренопротективные эффекты, чем любое другое антигипертензивное лечение у больных АГ. Эти данные были получены в исследованиях SCOPE [23], MOSES [24], RENAAL [25], IRMA [26], MARVAL [27], IDNT [28], ORIENT [29].
В обзоре J. Kostis и соавт. показано, что ингибиторы АПФ и АРА не только влияют на прогноз у больных АГ за счет снижения АД, но и дают независящие от динамики АД эффекты [30].
Выбор антагонистов кальция дигидропиридинового ряда как второй линии терапии после ингибиторов АПФ или АРА для коррекции ГЛЖ у больных АГ определен в ходе многочисленных сравнительных исследований антигипертензивных препаратов в виде монотерапии, которые были представлены выше. Изучение влияния комбинированной терапии ингибиторами АПФ и АРА с антагонистами кальция на регрессию ГЛЖ у больных АГ из группы высокого риска развития ССО продолжается [31].
Позитивный вклад антагонистов кальция дигидропиридинового ряда в улучшение прогноза у больных АГ не вызывает сомнений и доказан в крупных многоцентровых клинических исследованиях. При прямом сравнении эффективности антагонистов кальция дигидропиридинового ряда с ингибиторами АПФ или АРА у больных АГ в ряде исследований доказано, что препараты данного класса, представленного, прежде всего, амлодипином, не уступают блокаторам РААС в снижении риска развития тяжелых ССО, улучшая прогноз. Так, в рандомизированном клиническом контролируемом исследовании CAMELOT у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и АГ при прямом сравнении терапии, основанной на амлодипине и эналаприле, длительностью 24 мес не получено достоверных различий между группами по снижению относительного риска первичной конечной точки (все ССО) — ОР 0,81 при 95% ДИ от 0,63 до 1,04 (p=0,10) [32].
При прямом сравнении АРА (валсартан) c амлодипином в крупном многоцентровом клиническом исследовании VALUE, в которое были включены 15 245 больных АГ из группы высокого риска развития ССО в течение в среднем 4,2 года лечения, также не обнаружено различий между группами по влиянию на частоту развития ССО и смерти (ОР 1,04 при 95% ДИ от 0,94 до 1,15; p=0,49) [33].
В мета-анализе A. Fretheim и соавт. представлена сравнительная эффективность антигипертензивных препаратов в первичной профилактике ССО [34]. В анализ было включено 25 исследований. В зависимости от выбора конечной точки антигипертензивные препараты проявляли различные эффекты. Так, в снижении общей смертности β-адреноблокаторы были достоверно менее эффективны, чем АРА (ОР 1,14 при 95% ДИ от 1,02 до 1,28), в снижении риска развития инсульта ингибиторы АПФ были менее эффективны антагонистов кальция (ОР 1,19 при 95% ДИ 1,03 до 1,38), но эффективнее в снижении риска развития хронической сердечной недостаточности – ХСН (ОР 0,82 при 95% ДИ от 0,69 до 0,94). Диуретики были более эффективны в снижении риска развития ИМ, чем β-адреноблокаторы (ОР 0,82 при 95% ДИ от 0,68 до 0,98), в снижении риска развития ХСН, чем антагонисты кальция (ОР 0,73 при 95% ДИ от 0,62 до 0,84), а также β-адреноблокаторы (ОР 0,73 при 95% ДИ от 0,54 до 0,96) и α-адреноблокаторы (ОР 0,51 при 95% ДИ от 0,40 до 0,64). Риск развития СД 2-го типа был значительно выше при использовании диуретиков по сравнению с ингибиторами АПФ (ОР 1,43 при 95% ДИ от 1,12 до 1,83) и антагонистами кальция (ОР 1,27 при 95% ДИ от 1,05 до 1,57).
Преимущества комбинации блокатора РААС с антагонистом кальция по сравнению с комбинацией с тиазидным диуретиком Кроме того, различные мета-анализы при сравнении антигипертензивных препаратов в снижении риска развития ССО у больных АГ продемонстрировали ведущие позиции ингибиторов АПФ, АРА и антагонистов кальция (в основном амлодипина) [35, 36].
Предпочтительный выбор комбинации блокатора РААС с амлодипином в сравнении его с гидрохлоротиазидом аргументирован результатами исследования ACCOMPLISH [37], в котором прямо сравнивались две стратегии комбинированной терапии. В многоцентровое рандомизированное двойное слепое клиническое исследование были включены 11 506 больных АГ из группы высокого риска развития ССО. В среднем через 36 мес терапии исследование было прекращено досрочно. Комбинированная терапия ингибитором АПФ и амлодипином проявила более выраженный эффект в плане снижения первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальные ИМ и инсульт, госпитализации по поводу стенокардии, остановка сердца и коронарная реваскуляризация), чем лечение, основанное на ингибиторе АПФ и гидрохлоротиазиде: 9,6% против 11,8% (снижение ОР на 19,6% при 95% ДИ от 0,72 до 0,90; p<0,001) при одинаковом снижении АД. Кроме того, на фоне терапии ингибиторами АПФ и амлодипином снижение риска вторичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальные ИМ и инсульт) также было более значимым, чем при применении ингибитора АПФ и гидрохлоротиазида (ОР 0,79 при 95% ДИ от 0,67 до 0,92; p=0,002).
Результаты вторичного анализа данных исследования ACCOMPLISH у больных АГ и ИБС также продемонстрировали преимущество комбинированной антигипертензивной терапии, включающей ингибиор АПФ и амлодипин, по сравнению с лечением ингибитором АПФ в комбинации с гидрохлоротиазидом [38]. В анализ были включены 5314 больных АГ и ИБС. Длительность лечения составила в среднем 35,7 мес. Снижение ОР первичной конечной точки в 1-й группе было на 18% больше (p=0,0016), вторичной — на 25% (p=0.003), чем во 2-й группе при сопоставимом снижении АД.
В другом вторичном анализе данных исследования ACCOMPLISH показано, что комбинированная терапия ингибитором АПФ и амлодипином была предпочтительной у больных АГ из группы высокого риска развития ССО независимо от индекса массы тела больного по сравнению с комбинацией ингибитора АПФ и гидрохлоротиазида [39].
В субанализе исследования HIJ-CREATE оценивалось влияние АРА в комбинации с амлодипином и в комбинации с недигидропиридиновыми антагонистами кальция на риск развития ССО у больных АГ и ИБС [40]. В субанализ были включены 170 больных, получавших кандесартан и амлодипин, и 165 пациентов, в лечении которых использовались АРА и недигидропиридиновые антагонисты кальция. Было найдено, что терапия в течение 3,9 года,
основанная на АРА и амлодипине, обеспечила более выраженное снижение риска развития тяжелых ССО, чем лечение АРА и недигидропиридиновыми антагонистами кальция (ОР 0,62 при 95% ДИ от 0,41 до 0,94; p=0,025).
В исследовании KYOTO HEART Study комбинация АРА с амлодипином по сравнению с любыми другими режимами комбинированной антигипертензивной терапии была также более предпочтительной в профилактике ССО у больных АГ их группы высокого риска развития ССО [41].
В систематическом обзоре J. Redon и соавт. был проведен сравнительный анализ влияния терапии блокаторами РААС и антагонистами кальция с другими режимами комбинированной антигипертензивной терапии на прогноз у больных АГ [42]. Всего было выявлено 122 исследования, из них 38 — с оценкой комбинированной терапией. В 12 исследованиях изучалось влияние терапии блокатором РААС и антагонистами кальция на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных АГ. Анализ продемонстрировал преимущество комбинации блокаторов РААС и антагонистов кальция над другими режимами комбинированной терапии не только в общей популяции больных АГ, но и в группе больных высокого риска развития ССО, в том числе у пациентов с СД 2-го типа и хронической болезнью почек (ХБП).
Данные приведенных выше исследований и метаанализов являются весомым аргументом в выборе антагонистов кальция (амлодипина) над тиазидовым диуретиком для комбинированной антигипертензивной терапии больных АГ из группы высокого риска развития ССО, в том числе с ГЛЖ.
Другим важным аргументом выбора антагониста кальция, а не диуретика для комбинированной терапии с блокатором РААС у больных АГ является его способность обеспечивать вазопротекцию, как показано в экспериментальном исследовании E. Yamamoto и соавт. [43].
В клиническом рандомизированном исследовании выявлено, что комбинированная терапия АРА с антагонистом кальция по сравнению с комбинацией с тиазидным диуретиком у 207 больных АГ в течение 24 нед обеспечила большее снижение жесткости артериальной стенки наряду с оптимизацией ежедневной амбулаторной вариабельности АД [44]. Аналогичные данные получены в исследовании Y. Matsui и соавт. по влиянию комбинаций препаратов на центральное давление в аорте [45].
Есть данные о том, что комбинация АРА с антагонистом кальция в отличие от тиазидового диуретика не только более предпочтительна у больных АГ с ГЛЖ, но и дает ренопротективный эффект. Так, в исследовании T. Ishimitsu и соавт. у больных АГ и ХБП в рандомизированном перекрестном исследовании комбинация лозартана с антагонистом кальция дигидропиридинового ряда в отличие от комбинации с гидрохлоротиазидом обеспечила не только более выраженное снижение лодыжечно-плечевого индекса и жесткости артериальной стенки, но и меньшую динамику снижения скорости клубочковой фильтрации [46]. При использовании комбинации АРА с 12,5 мг гидрохлоротиазида уровни мочевой кислоты и холестерина липопротеидов низкой плотности были выше, чем в группе больных, леченных лозартаном с антагонистом кальция. Есть сведения о том, что при применении блокаторов РААС в комбинации с антагонистом кальция, в отличие от тиазидовых диуретиков, нивелируется такой побочный эффект, как ангионевротический отек даже у тех больных, у которых он возникал при монотерапии одним из компонентов [47].
При сравнении антагонистов кальция дигидропиридинового ряда и тиазидовых диуретиков важно рассмотреть аспект их влияния на развитие СД 2-го типа. Хорошо известны данные о том, что первые являются в этом отношении нейтральными препаратами или даже могут снижать риск развития СД 2-го типа у больных АГ и метаболическим синдромом, а вторые могут его увеличивать, особенно в больших дозах при длительном лечении [48, 49]. Вопрос о сохранении диабетогенного действия тиазидовых диуретиков в комбинированной терапии с блокаторами РААС остается неясным. В исследовании LIFE показано, что лозартан в комбинации с гидрохлоротиазидом (56% больных) был достоверно лучше, чем β-адреноблокатор и диуретик в снижении риска развития новых случаев СД 2-го типа у больных АГ с ГЛЖ: частота развития СД 2-го типа составила 13,0 против 17,5 на 1000 человеко-лет (ОР 0,75 при 95% ДИ от 0,63 до 0,88; р<0,001) соответственно [50]. В субанализе исследования ACCOMPLISH комбинированная терапия ингибитором АПФ и амлодипином по сравнению с комбинацией с тиазидовым диуретиком обеспечила снижение риска развития не только ССО, но и ХБП [51]. За 2,9 года наблюдения число исходов, связанных с развитием и прогрессированием почечной дисфункции в группе ингибитора АПФ и амлодипина, составило 113 (2%), в группе ингибитора АПФ и тиазидового диуретика — 215 (3,7%). Снижение ОР при использовании ингибитора АПФ и амлодипина равно 48% (95% ДИ от 0,41 до 0,65; p<0,0001).
В исследовании OLAS у больных АГ с метаболическим синдромом олмесартан в дозе 20 мг в комбинации с 5 мг амлодипина обеспечивал профилактику новых случаев СД 2-го типа в 4,24 раза эффективнее, чем комбинация олмесартана в дозе 20 мг с 12,5 мг гидрохлоротиазида (p=0,02) [52]. Применение сартана с гидрохлоротиазидом после поправки на возраст, пол, окружность талии и уровень глюкозы в плазме натощак явилось наряду с индексом инсулинорезистентности и низкой концентрацией адипонектина предиктором развития новых случаев СД 2-го типа (ОР 3,98; p=0,023).
В аналитической статье R.M. Cooper-Dehoff и соавт. рассчитано, что ОР развития новых случаев СД 2-го типа у больных из группы высокого риска развития ССО при использовании тиазидовых диуретиков составляет 1,54 (при 95% ДИ от 1,4 до 1,68), β-адреноблокаторов — 1,19 (при 95% ДИ от 1,11 до 1,28), их комбинации — 1,99 (при 95% ДИ от 1,8 до 2,2). Ингибиторы АПФ, АРА, антагонисты кальция и их комбинации достоверно снижали риск развития новых случаев СД 2-го типа [53].
Таким образом, терапия блокаторами РААС и антагонистами кальция дигидропиридинового ряда в комплексном лечении является предпочтительной для регрессии ГЛЖ, которая в отличие от других комбинаций лекарственных антигипертензивных средств, не только обеспечивает кардиопротективный эффект, но способствует торможению поражения других органов-мишеней у больных АГ, позитивно влияет на прогноз, снижает риск развития ССО и ХБП.
Выбор между ингибитором АПФ и антагонистом рецепторов ангиотензина II для регрессии ГЛЖ
Выбор между ингибитором АПФ и АРА для начальной комбинированной терапии с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда с целью регрессии ГЛЖ у больных АГ не определен. Как указано выше, в исследованиях с прямым сравнением влияния препаратов этих классов на регрессию ГЛЖ в большинстве случаев проявлялся одинаковый кардиопротективный эффект. Поэтому в последних рекомендациях Европейского общества кардиологов [54] в тактике ведения больных АГ с ГЛЖ предлагается любой класс блокаторов РААС (ингибиторы АПФ или АРА) для начала антигипертензивной терапии.
Тем не менее весомым аргументом в пользу выбора АРА для начала терапии может быть низкая частота побочных эффектов при их длительном применении не только по сравнениюи с другими классами антигипертензивных препаратов, но и с ингибиторами АПФ, а также высокая приверженность лечению. Так, в систематическом обзоре B.J. Powers и соавт. [55], в который было включено 97 сравнительных исследований по оценке ингибиторов АПФ и АРА у больных АГ длительностью от 12 нед до 5 лет, выявлено, что классы блокаторов РААС независимо от выбранного препарата в 74% исследований не имеют различий по степени снижения АД, в 3% исследований более выраженный гипотензивный эффект оказывали ингибиторы АПФ, в 14% — АРА. В этой же статье был выполнен мета-анализ 26 исследований сравнительного снижения АД между ингибиторами АПФ и АРА. Выявлено отсутствие статистически значимых различий между классами ингибиторов АПФ и АРА по уровню гипотензивного эффекта. При этом анализ 40 сравнительных исследований показал, что частота возникновения кашля достоверно выше при использовании ингибиторов АПФ (8,7%), чем при применении АРА (2,2%). ОР развития кашля при приеме ингибиторов АПФ в 4,74 раза (при 95% ДИ от 3,56 до 6,31) выше, чем при использовании АРА.
Сравнительная частота развития ангионевротического отека при использовании блокаторов РААС продемонстрирована в статье S. Toh и соавт. [56]. Авторы работы включили в анализ участников программы Mini-Sentinel, которые принимали ингибиторы АПФ (n=1 845 138), АРА (n=467 313) и β-адреноблокаторы (n=1 592 278) с января 2001 по январь 2010 г. Было рассчитано, что применение ингибиторов АПФ достоверно увеличивает кумулятивную частоту развития ангионевротического отека почти в 2 раза на 1000 человек (ОР 1,79 при 95% ДИ от 1,73 до 1,85), АРА (ОР 0,62 при 95% ДИ от 0,55 до 0,69) и β-адреноблокаторы (ОР 0,58 при ДИ 95% от 0,54 до 0,61) снижают риск развития этого побочного эффекта.
Общая частота отмены АРА и ингибиторов АПФ из-за побочных эффектов у больных АГ из группы высокого риска развития ССО представлена в анализе 12 сравнительных рандомизированных клинических исследований, включающих 2564 больных, леченных телмисартаном, и 2144 пациента, которые получали ингибиторы АПФ (рамиприл, эналаприл, лизиноприл) [57]. В группе ингибиторов АПФ частота отмены препарата была выше и составила 5%, в группе АРА — 3,6% (p=0,021). Основной причиной отмены ингибиторов АПФ по сравнению с АРА стало развитие кашля: 8,6% против 2,6% (p<0,0001). Ангионевротического отека не было отмечено ни у одного из больных в группе АРА по сравнению с группой больных, получающих ингибиторы АПФ (p=0,043). Гипотензивный эффект препаратов в обеих группах был одинаковым.
Данные ряда других сравнительных анализов переносимости и безопасности ингибиторов АПФ и АРА при сопоставлении с гипотензивным эффектом также продемонстрировали одинаковую динамику снижения АД при применении АРА и ингибиторов АПФ с учетом дозирования и длительности приема препаратов, более высокую частоту побочных эффектов при использовании последних, преимущественно за счет кашля [58, 59].
Как показано в ряде систематических обзоров и мета-анализов, за счет хорошей переносимости и безопасности приверженность АРА по сравнению с другими антигипертензивными препаратами, в том числе с ингибиторами АПФ, значительно выше, что также выгодно отличает сартаны и может определять их как средства первого ряда для комбинации с амлодипином в лечении больных АГ с ГЛЖ.
В анализ L.D. Esposti и соавт. были включены 105 512 нелеченных больных АГ. Через 4 года лечения в группе больных, получающих ингибиторы АПФ, приверженность препаратам была ниже, чем АРА на 19%, на фоне приема β-адреноблокаторов — на 56%, при использовании антагонистов кальция — на 67%, при применении диуретиков — в 4,28 раза [60].
Более высокая приверженность АРА по сравнению с ингибиторами АПФ и другими классами антигипертензивных средств доказана в мета-анализе I.M. Kronish и соавт., в который было включено 17 исследований [61]. Уровень приверженности колебался от 28% для β-адреноблокаторов до 65% для АРА. Анализ выявил, что приверженность при приеме АРА была на 33% выше, чем при использовании ингибиторов АПФ (ОР 1,33 при 95% ДИ от 1,13 до 1,57), на 57% по сравнению с антагонистами кальция (ОР 1,57 при 95% ДИ от 1,38 до 1,79), на 95% по сравнению с диуретиками (ОР 1,95 при 95% ДИ от 1,73 до 2,2) и более чем в 2 раза по сравнению с β-адреноблокаторами (ОР 2,09 при 95% ДИ 1,14 до 3,85).
В свою очередь более низкая приверженность лечению антигипертензивными препаратами может ухудшать прогноз у больных АГ, как представлено в субанализе исследования ONTARGET, в котором сравнивались исходы у больных, которые были привержены лечению, либо у которых терапия была прервана временно или длительно [62]. После поправки на предикторы низкой приверженности лечению было определено, что риск развития комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт, госпитализации из-за сердечной недостаточности) при прерывании антигипертензивной терапии увеличивался на 24% (ОР 1,24 при 99% ДИ от 1,09 до 1,40; p<0,0001), сердечно-сосудистой смерти — на 87% (ОР 1,87 при 99% ДИ от 1,60 до 2,19; p<0,0001), госпитализаций, связанных с сердечной недостаточностью — на 32% (ОР 1,32 при 99% ДИ от 1,04 до 1,67; p=0,0023).
Двойная блокада РААС и регрессия ГЛЖ
Нерешенным вопросом для клинической практики является использование комбинации двойной блокады РААС. С одной стороны, комбинация ингибиторов АПФ с АРА обеспечивает более выраженную регрессию ГЛЖ, чем монотерапия каждым из ее компонентов, с другой стороны, такая комбинация увеличивает частоту побочных эффектов в отсутствие дополнительного вклада в улучшение прогноза у больных АГ из группы высокого риска развития ССО.
Так, в исследовании F. Anan и соавт. по сравнению с монотерапией каждым из препаратов комбинация валсартана с периндоприлом в течение 40 нед терапии у нелеченных больных АГ обеспечила максимальное обратное ремоделирование артериальной стенки, по данным скоростных характеристик тока крови в аорте и плечелодыжечном сегменте, и регрессию ГЛЖ, по данным динамики ИММЛЖ [63].
В рандомизированном контролируемом исследовании A.M. Grandi и соавт. по влиянию на ГЛЖ сравнивалось два режима комбинированной антигипертензивной терапии у больных АГ: ингибитор АПФ (рамиприл) в комбинации с АРА (кандесартан) в сравнении с ингибитором АПФ (рамиприл) в комбинации с антагонистом кальция дигидропиридинового ряда (лерканидипин) [64].
При одинаковом снижении АД в обеих группах динамика ИММЛЖ в течение 6 мес лечения была более выражена при использовании препаратов, обеспечивающих двойную блокаду РААС: 22% против 12,8% (p<0,005). Более того, улучшение диастолической функции также было более выражено в группе ингибиторов АПФ и АРА.
Весомый вклад в определение роли двойной блокады РААС у больных АГ из группы высокого риска развития ССО внесли результаты исследования ONTARGET [65]. Был проведен субанализ данного исследования с включением 287 больных АГ из группы высокого риска, которым выполнялась магнитно-резонансная томография с целью оценки регрессии ГЛЖ на фоне трех режимов лечения: рамиприл, телмисартан и их комбинация. ММЛЖ достоверно снижалась во всех группах (p<0,0001 для каждой). Но ИММЛЖ на фоне комбинированной терапии ингибитором АПФ и АРА уменьшился в большей степени, чем в группе телмисартана (p=0,04), без достоверных различий с группой рамиприла.
В другом субанализе продемонстрировано, что частота новых случаев ГЛЖ у больных АГ из группы высокого риска была сопоставимой в группах больных, леченных рамиприлом, телмисартаном и с применением их комбинации [66].
Следовательно, применение комбинации ингибитора АПФ и АРА не обеспечивает дополнительной регрессии ГЛЖ по сравнению с терапией ингибитором АПФ у больных АГ из группы высокого риска развития ССО. Результаты исследования ONTARGET также показали, что частота побочных эффектов, таких как гипотония (4,8% против 1,7%; p<0, 001), синкопы (0,3% против 0,2%; p=0,03) и дисфункция почек (13,5% против 0,2%; p<0,001) были выше в группе комбинированной терапии по сравнению с группой рамиприла [67]. Более того, комбинация рамиприла и телмисартана не привела к большему снижению ОР первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт, госпитализации из-за ХСН), чем терапия рамиприлом. Частота развития ренальных осложнений (потребность в диализе, удвоение уровня креатинина и смерть) достоверно увеличивалась в группе комбинированной терапии (ОР 1,09 при 95% ДИ от 1,01 до 1,18; p=0,037) в отсутствие негативного влияния на динамику ренальных исходов в группах телмисартана и рамиприла [68]. Скорость клубочковой фильтрации снизилась максимально при использовании комбинированной терапии по сравнению с группой рамиприла (6,11 мл/мин/1,73 м2 против 2,82 мл/мин/1,73 м2; p<0,0001).
Мета-анализ S.G. Mallat подтвердил нерациональность применения двойной блокады РААС в качестве антигипертензивной терапии у больных АГ из группы высокого риска развития ССО, которая связана с более высоким риском побочных эффектов, развитием неблагоприятных исходов, обусловленных дисфункцией почек, отсутствием снижения риска развития ССО, чем терапия ингибиторами АПФ или АРА в комбинации с другими препаратами [69].
В мета-анализе H. Makani и соавт. эффективность и безопасность двойной блокады РААС также ставится под сомнение, причем не только у больных АГ, но и при хронической сердечной недостаточности [70].
Нет также однозначного мнения об использовании двойной блокады РААС у больных ХБП. Мета-анализ P. Susantitaphong и соавт. показал, что у больных данной категории комбинированная терапия ингибитором АПФ и АРА связана не только с более выраженной регрессией протеинурии, более высокой частотой достижения целевого уровня АД, но и со значительным увеличением уровня калия в крови, бóльшим процентом случаев гипотонии [71]. Более того, двойная блокада РААС не влияла на такие конечные точки, как удвоение уровня креатинина в сыворотке крови, частота госпитализаций и смертельных исходов.
В многоцентровом открытом рандомизированном исследовании применение комбинации лизиноприла и ирбесартана по сравнению с монотерапией каждым из этих препаратов в течение 32 мес у больных диабетической нефропатией также не оказало достоверного влияния на первичную конечную точку (увеличение на 50% уровня креатинина, развитие терминальной стадии хронической почечной недостаточности, смерть) [72].
Другой вариант влияния двойной блокады РААС на регрессию ГЛЖ у больных АГ показан в исследовании I. Taniguchi и соавт., в котором сравнивались 2 режима терапии в течение года: АРА (кандесартан) и его комбинация через 6 мес монотерапии с неселективным блокатором минералокортикоидных рецепторов спиронолактоном [73]. Добавление спиронолактона к АРА обеспечило достоверное снижение ИММЛЖ только у лиц с концентрической ГЛЖ, при эксцентрической ГЛЖ таких изменений не происходило.
Селективный блокатор минералокортикоидных рецепторов эплеренон и его комбинация с эналаприлом продемонстрировали способность снижать ММЛЖ, по данным магнитно-резонансной томографии, в течение 9 мес лечения, более выраженную при комбинированной терапии [74]. При этом в группе эналаприла чаще регистрировался такой побочный эффект, как кашель, в группе эплеренона — гиперкалиемия.
Перспективным направлением в изучении вопроса о влиянии антигипертензивных препаратов на регрессию ГЛЖ у больных АГ является оценка трехкомпонентной терапии в снижении уровня показателей ее электро- и эхокардиографических критериев. Известно, что для достижения целевого уровня АД 15—20% больным АГ требуется 3 препарата и более [75, 76].
В исследовании R. Fogari и соавт. сравнивалась эффективность двух трехкомпонентных режимов на регрессию ГЛЖ в течение 1 года лечения: амлодипин в комбинации с гидрохлоротиазидом и рамиприлом в 1-й группе и валсартаном во 2-й группе [77]. Было найдено, что трехкомпонентная комбинация амлодипина, гидрохлоротиазида и валсартана более эффективна в снижении ИММЛЖ (-20,1%; p<0,001), чем комбинация с рамиприлом.
Значение фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов в регрессии ГЛЖ у больных АГ
В международных и российских рекомендациях по АГ даны указания по использованию фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов, которые обеспечивают высокую частоту достижения целевого уровня АД за счет увеличения приверженности лечению и снижения частоты побочных эффектов [76, 78].
В мета-анализе S. Bangalore и соавт. показано, что применение фиксированных комбинаций антигипертензивных средств снижает риск низкой приверженности терапии на 24% (при 95% ДИ от 0,71 до 0,81; p<0,0001) [79].
Аналогичные данные получены в мета-анализе A.K. Gupta и соавт. [80].
В статье M. Dickson и C.A. Plauschinat указано, что применение фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов у 5704 пожилых больных АГ не только увеличивало приверженность лечению по сравнению со свободными комбинациями (63,4% против 49%; p<0,0001), но и снижало стоимость лечения на 12,5% (p<0,003) [81].
Приверженность фиксированным комбинациям, в состав которых входят АРА и антагонисты кальция дигидропиридинового ряда, по сравнению со свободными комбинациями представлена в ретроспективном анализе F. Zeng и соавт. [82]. В исследование были включены 2312 больных, получающих свободные, и 2213 пациентов — фиксированные комбинации АРА и антагонистов кальция дигидропиридинового ряда. Приверженность фиксированным комбинациям была на 90% выше, чем к свободным (ОР 1,90 при 95% ДИ от 1,75 до 2,08; p<0,001). Частота прерывания лечения при использовании фиксированных комбинаций АРА и антагонистов кальция была на 34% (ОР 0,66 при 95% ДИ от 0,63 до 0,70; p<0,001) ниже, чем при приеме свободных комбинаций. Дополнительные затраты при применении свободных комбинаций были выше на 50 долл. США и более, чем при использовании фиксированных комбинаций, что снижало приверженность лечению [83—86].
В другой работе фиксированная комбинация периндоприла и индапамида оказалась более эффективной в регрессии ГЛЖ, чем применение каптоприла и гидрохлоротиазида в одной таблетке в сопоставимых дозах [87]. При сравнении фиксированных комбинаций ингибитора АПФ с амлодипином или гидрохлоротиазидом по влиянию на регрессию ГЛЖ снижение ИММЛЖ в течение 52 нед эффективность лечения была без достоверных различий [88]. Однако у женщин использование фиксированной комбинации ингибитора АПФ и амлодипина было предпочтительней: снижение ИММЛЖ было более выраженным, чем при приеме ингибитора АПФ и гидрохлоротиазида (p=0,02).
Заключение
Для обеспечения максимальной регрессии гипертрофии левого желудочка рекомендуется терапия блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и антагонистами кальция дигидропиридинового ряда, предпочтительно в фиксированной комбинации для улучшения приверженности больных лечению и снижения затрат на препараты. Антагонисты рецепторов ангиотензина II в составе комбинированной терапии с антагонистами кальция для регрессии гипертрофии левого желудочка могут быть более предпочтительными за счет снижения риска развития побочных эффектов и улучшения приверженности по сравнению с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.
