Клиническая эффективность блокатора медленных кальциевых каналов третьего поколения лерканидипина в лечении больных артериальной гипертонией

Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) уже долгое время используются в терапевтической практике и широко известны врачам. Основой меха­низма действия БМКК на молекулярном уровне является торможение поступления Са²⁺ внутрь кле­ток через цитоплазматические потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа. Эффективность БМКК также обусловлена уменьшением чувствительнос­ти артериальных сосудов к эндогенным влияниям норадреналина, вазопрессина, гистамина, серотони­на, ацетилхолина, что приводит к снижению общего периферического сосудистого сопротивления и артериального давления (АД). Характеризуясь хорошей переносимостью, БМКК обладают весьма широким спектром фармакологических эффектов — антигипер­тензивным, антиангинальным (антиишемическим), антиаритмическим, антитромботическим, антиатеро­генным, достоверно уменьшают риск развития cердеч­но-сосудистых осложнений (ССО) и др. [1—5]

БМКК разделяют на 3 подгруппы в зависимос­ти от химической структуры: 1) дигидропириди­ны (нифедипин, амлодипин, лерканидипин, фело­дипин и др.); 2) фенилалкиламины (верапамил); 3) бензодипины (дилтиазем). Имеются значительные различия по способности БМКК влиять на миокард, сосудистую стенку и проводящую систему сердца. Дигидропиридины оказывают селективное действие на мускулатуру сосудов, приводя к расширению пери­ферических артерий. При этом они не влияют на про­водящую систему сердца и практически не вызывают снижения сократительной функции миокарда. Для недигидропиридиновых БМКК (верапамил и дилти­азем) характерно отрицательное ино-и дромотропное действие. Все БМКК метаболически нейтральны и не оказывают отрицательного действия на углеводный, липидный и пуриновый обмен. Дигидропиридиновые БМКК являются препаратами первого ряда, в част­ности, у пациентов с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), изолированной систолической артериальной гипертонией (ИСАГ), у больных артериальной гипер­тонией (АГ) пожилого возраста, а также у беременных [1, 4—6].

Основанием для широкого использования БМКК при АГ послужила способность этих препаратов расслаблять гладкую мускулатуру стенок артерий мышечного типа и артериол и таким образом уменьшать общее периферическое сосудистое сопротивле­ние. Кроме того, БМКК обладают рядом эффектов, которые оказываются весьма полезными при АГ:

· способствуют обратному развитию ГЛЖ, которая является независимым фактором риска возникновения сердечной недостаточности, ишемической болез­ни сердца (ИБС), нарушений ритма сердца;

· оказывают нефропротективный эффект и таким образом замедляют и приостанавливают поражение почек при АГ;

· наличие длительно действующего дигидропи­ридинового БМКК в составе комбинации антигипертензивных препаратов во многом определяет ее способность корригировать параметры центральной гемодинамики и, по крайней мере, частично, восста­навливать демпфирующую функцию стенки аорты и ее магистральных ветвей [7—10].

По силе гипотензивного действия БМКК не отли­чаются от других основных групп антигипертен­зивных препаратов (диуретики, β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов). Гипотензивный эффект БМКК является дозозависи­мым — чем выше доза БМКК, тем сильнее гипотен­зивный эффект [1, 5, 6, 11, 12].

Антигипертензивная эффективность БМКК не изменяется или несколько увеличивается с возрас­том. БМКК улучшают эластические свойства аорты и ее крупных ветвей, поэтому у пожилых лиц антагонисты кальция снижают систолическое АД (САД) в большей степени, чем диастолическое АД (ДАД) [13—17].

Лерканидипин в лечении АГ: данные доказательной медицины

Исследования последних лет показали, что лерка­нидипин и другие длительно действующие дигидро­пиридиновые производные (амлодипин, лацидипин и др.) являются препаратами выбора при лечении АГ в пожилом возрасте, особенно ИСАГ. БМКК в наибольшей степени показаны при сочетании АГ и стенокардии [3—5, 18].

Благодаря своей высокой эффективности и хоро­шей переносимости БМКК в течение 2 десятилетий широко использовались при лечении больных АГ. Но в середине 90-х годов XX века появились сомне­ния в безопасности длительного применения БМКК. Так, в двух проспективных исследованиях MIDAS и GLANT обнаружено, что у больных гипертоничес­кой болезнью при лечении дигидропиридиновыми БМКК ССО развиваются чаще, чем при лечении тиазидными диуретиками или ингибиторами АПФ [11, 18]. Ретроспективные исследования случай—кон­троль также показали, что относительный риск развития ССО или смерти у больных гипертонической болезнью при лечении БМКК значительно выше, чем при лечении диуретиками или β-адреноблокаторами. Дальнейший анализ, однако, показал, что повышен­ный риск смерти или развития СОО связан лишь с применением короткодействующих нифедипинов. Так, по расчетам Н. Jick и соавт., относительный риск развития инфаркта миокарда у больных гипер­тонической болезнью при лечении короткодейству­ющими нифедипинами несколько выше, чем при лечении β-адреноблокаторами. В то же время при­менение БМКК длительного действия не приво­дит к увеличению риска развития инфаркта мио­карда по сравнению с таковым при использовании β-адреноблокаторов. M. Alderman и соавт. обнаружи­ли, что лишь БМКК короткого действия достоверно повышают риск развития ССО у больных гиперто­нической болезнью, тогда как при использовании препаратов длительного действия риск не выше, чем при применении β-адреноблокаторов (см. таблицу) [12, 19, 20].

Таблица. Относительный риск развития ССО у больных гипертонической болезнью, леченных БМКК, в зависимости от указаний на сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (цит. по [20])

Данные ретроспективных исследований о безопаснос­ти БМКК длительного действия вполне согласуются с результатами проспективного исследования ТОМНS, в котором не обнаружено существенных различий в часто­те развития ССО у больных гипертонической болезнью, леченных БМКК длительного действия амлодипином, диуретиком, β-адреноблокатором и ингибитором АПФ (12,2% против 11, 7,6 и 11,1% соответственно) [12, 21].

Среди БМКК особое место занимает препарат третьего поколения — лерканидипин, который имеет высокую антигипертензивную эффективность. В работе S. Omboni и соавт. лерканидипин у больных с мягкой и умеренной АГ в течение 3 нед при суточной дозе 5 мг достоверно сни­жал САД на 10 мм рт. ст., при дозе 10 мг — на 15 мм рт.ст., ДАД — на 8 и 10 мм рт.ст. соответственно. Снижение среднего ночного САД и ДАД было достоверным при дозе 10 мг (на 6 и 5 мм рт.ст. соответственно) [4, 22]. Имеется также опыт применения лерканидипина при тяжелой АГ с ДАД выше 109 мм рт.ст. У больных этой категории препарат назначался в виде монотерапии в дозе 40 мг/сут в течение 2 мес. Лерканидипин статистически значимо снижал САД и ДАД уже на 4-й неделе лечения у больных с тяжелой АГ, которые до назначения лерканидипина при­нимали β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ или диуре­тики, однако без достаточного эффекта. Следовательно, лерканидипин имеет высокую эффективность и может применяться при тяжелой резистентной АГ в дозе 30— 40 мг/сут в виде монотерапии и в дозе 10 мг в комбинации с ингибиторами АПФ или β-адреноблокаторами [6, 23].

БМКК пролонгированного действия — препараты, которые способны обеспечить адекватный терапевти­ческий эффект даже у пациентов, не всегда регулярно принимающих необходимые лекарственные препараты, когда интервал между приемами препарата может состав­лять 48 ч. Лерканидипин при однократном приеме обес­печивает значимое снижение АД на протяжении до 30 ч (в дозах 10 и 20 мг/сут средние значения коэффициента T/Р для ДАД составляют 82%) [24, 25]. Поэтому он счита­ется препаратом выбора для больных, у которых имеется избыточный подъем АД в ранние утренние часы, а также в случае смещения и/или пропуска пациентом (в силу раз­ разных причин – забывчивость, объективные обстоятельства и т.п.) времени приема очередной дозы препарата [6, 24]. Отсутствие резкого подъема АД при непреднамеренном пропуске приема препарата свидетельствует о малой вероятности развития синдрома отмены на фоне приема лерканидипина и повышает безопасность терапии этим препаратом.

Проведены сравнительные исследования лерканидипи­на с другими БМКК, которые позволяют говорить о нали­чии у лерканидипина некоторых особенностей, которые обеспечивают ему преимущества при использовании в клинической практике. В исследовании COHORT [26] сравнивали эффективность и безопасность лерканиди­пина, амлодипина и лацидипина у 828 пожилых боль­ных АГ (возраст старше 60 лет). Исходно эти препараты назначали в минимальных дозах, при недостаточном контроле АД их удваивали и в дальнейшем присоединяли эналаприл или атенолол (при необходимости — также диуретик). Продолжительность лечения составила 12 мес. У пациентов, получавших лерканидипин, частота раз­вития отеков и связанной с ними отмены препарата в начале исследования оказалась достоверно меньше, чем у получавших амлодипин (9 и 2,1% соответственно против 19 и 8,5% соответственно; р<0,01). Таким образом, лерка­нидипин заметно лучше переносится пожилыми больными, чем амлодипин, при сопоставимой эффективности обоих длительно действующих антагонистов кальция. Однако следует отметить, что эффективность и переноси­мость лерканидипина существенно не зависят от возраста больных АГ. Исследование AGATE [8, 27], включавшее разделенных в зависимости от возраста на 2 группы 757 больных АГ (моложе 65 лет и 65 лет или старше), которым назначали лерканидипин в дозе 10 мг/сут (если контроля АД достичь не удавалось, то на 28-й день приема препа­рата его дозу удваивали, при этом допускали комбинацию лерканидипина с другими антигипертензивными препа­ратами), показало, что из 691 пациента, завершившего исследование согласно протоколу, 507 получали моноте­рапию лерканидипином (221 — в дозе 10 мг/сут, 286 — в дозе 20 мг/сут), 184 принимали этот препарат (91 — в дозе 10 мг/сут, 93 — в дозе 20 мг/сут) в составе комбинации. В группах моложе и старше 65 лет не выявлены сущест­венные различия по эффективности лерканидипина, за исключением пульсового АД, регистрируемого по дан­ным домашнего самоизмерения и снизившегося в боль­шей степени у более пожилых больных. САД снизилось на 17 мм рт.ст. в группе моложе 65 лет и на 21 мм рт.ст. в группе старше 65 лет, ДАД в указанных группах снизи­лось, соответственно, на 9 и 10 мм рт.ст. Частота развития отеков ног оказалась низкой (3%) и была одинаковой в обеих группах больных [8].

В другом исследовании LEAD (The LErcandipine in ADults Study) у 250 больных с АГ 1—2-й степени сравнивали влияние лерканидипина, нифедипина, фелодипина на уровень АД и частоту сокращений сердца (ЧСС) [28]. Лерканидипин вызывал достоверное и значимое сниже­ние АД, при этом ЧСС достоверно не изменялась, даже при использовании лерканидипина в дозе 40 мг/сут. Прием лерканидипина в течение 48 нед не влиял на уро­вень норадреналина в плазме у больных АГ. В исследова­нии ELLE (the ELderly and LErcandipine study) определя­ли влияние лерканидипина (5 мг), нифедипина (30 мг) и лацидипина (2 мг) на АД и ЧСС у пожилых больных АГ в течение 24 нед лечения [13]. У больных наблюда­лось сопоставимое снижение ДАД — соответственно, в среднем на 18,3 и 17,7 мм рт. ст. и несколько меньше у больных, принимавших лацидипин, — в среднем на 16,6 мм рт.ст. [4, 29].

Лерканидипин — дигидропиридиновый БМКК треть­его поколения, характеризующийся высокой вазоселек­тивностью, большой длительностью действия и высокой антигипертензивной эффективностью. Лечение лерка­нидипином способствует нефропротекции, уменьшению ГЛЖ, улучшению эластических свойств сосудов и сниже­нию центрального давления. Симпатическая активация при применении лерканидипина практически отсутству­ет, что обеспечивает его хорошую переносимость и высо­кую приверженность больных к лечению. При лечении лерканидипином не отмечена ортостатическая гипотония [6, 14—16, 28].

Органопротективные свойства лерканидипина

Помимо антигипертензивного эффекта, БМКК оказы­вают антиангинальное и органопротективное действие, тормозят агрегацию тромбоцитов, достоверно уменьшают риск развития мозгового инсульта. Так, одним из важ­ных показателей результативности антигипертензивной терапии является изменение степени ГЛЖ [4, 5]. Терапия лерканидипином в суточной дозе 10—20 мг в течение года вызывала уменьшение гипертрофии миокарда [30]. В исследовании R. Fogari [31] обнаружено, что при при­еме лерканидипина в течение года наблюдался более выраженный регресс ГЛЖ, чем при приеме лозартана, что обусловлено выраженным антигипертензивным эффек­том лерканидипина.

Способность лерканидипина управлять активностью тканевых факторов роста и воспаления, обосновывает его эффективность с позиции защиты органов-мише­ней. Лерканидипин также обладает потенциальными антиатерогенными свойствами, не зависящими от его антигипертензивной эффективности. Лабораторными исследованиями показаны антипролиферативные свойс­тва лерканидипина, его способность уменьшать сте­пень атеросклеротических изменений сосудов [8,30,32]. Лерканидипин оказывает антиангинальный эффект. У больных со стабильной стенокардией прием леркани­дипина в дозе 10—20 мг в течение 2 нед вызывал положи­тельные клинические изменения: уменьшались количес­тво приступов стенокардии и доза приема нитроглицери­на, увеличивалась толерантность к физической нагрузке, по данным холтеровского мониторирования уменьши­лись проявления ишемии миокарда, не изменялась ЧСС [33]. Лерканидипин превосходит нимодипин (наиболее часто назначаемый в неврологической практике) по спо­собности положительно влиять на ремоделирование мел­ких интрацеребральных артерий (в динамике оценива­ли соотношение толщины стенки и просвета сосудов) [34]. Отмечена способность лерканидипина оказывать нейропротекторное действие, более выраженное, чем у нимодипина. В эксперименте показано, что у животных со спонтанной гипертензией снижалась плотность ней­ронов в отдельных зонах коры головного мозга, введение лерканидипина предотвращало уменьшение плотности нейронов [34]. Кроме того, лерканидипин, как и нимо­дипин, вызывает дозозависимое улучшение мозгового кровообращения. Максимальное улучшение параметров мозгового кровообращения (увеличение объемной скоро­сти кровотока, уменьшение периферического сопротив­ления) регистрируется между 1-й и 3-й минутами после введения нимодипина и между 10-й и 15-й минутами — после введения лерканидипина [6, 34].

Важно отметить, что БМКК достаточно перспектив­ны с точки зрения предупреждения и прогрессирования умеренных когнитивных расстройств, связанных с сосудистой деменцией у больных АГ [35]. C этой точки зрения лерканидипин был объектом целенаправленного изучения: показано, что 4-недельное лечение им больных АГ в возрасте старше 40 лет ассоциировано с достовер­ным улучшением когнитивной функции, оцененным по приросту показателей шкалы теста MMSE, выраженность данного прироста напрямую зависела от достигнутой степени контроля АД [36]. По данным эксперименталь­ных исследований [37], лерканидипин может оказывать протективное антиишемическое действие на нейроны, которым во многом, очевидно, можно объяснить его способность предупреждать ухудшение когнитивной функ­ции у больных АГ. В связи с этим интерес представляет оценка эффективности и безопасности лерканидипина у больных с транзиторными ишемическими атаками/ише­мическим мозговым инсультом [6].

Одним из важных органопротективных эффектов лерканидипина является его нефропротективное дейс­твие у пациентов с АГ. Этот эффект осуществляется за счет устранения вазоконстрикции почечных сосудов, повышения почечного кровотока, увеличения скорости клубочковой фильтрации и подавления пролиферации мезангиальных клеток [4, 6]. В отличие от большинства БМКК, лерканидипин расширяет не только приводя­щие, но и отводящие артериолы и тем самым предупреждает повреждение клубочков и собирательных трубочек при спонтанной АГ [4].

В исследовании DIAL (Diabete, Ipertensione, Albuminuria, Lercanidipina) [38] изучали влияние лерканидипина по сравнению с рамиприлом на уровень экскре­ции альбумина у пациентов с сахарным диабетом (СД) и АГ. В результате были сделаны следующие выводы: лече­ние лерканидипином не ухудшает протеинурию у паци­ентов с микроальбуминурией и СД 2-го типа с АГ; лерка­нидипин и рамиприл вызывают значительное снижение САД, ДАД и альбуминурии; пациенты хорошо переносят лечение как лерканидипином, так и рамиприлом.

В ходе ряда клинических исследований было показано, что БМКК обладают целым рядом преимуществ (STOP-2, NORDIL, INSIGHT, VHAT, NICS-EH, HOT, ALLHAT), обосновывающих их применение у пациентов с метабо­лическим синдромом (МС):

· снижение инсулинорезистентности, уменьшение базального и стимулированного глюкозой уровня инсу­лина;

· отсутствие отрицательного воздействия на углевод­ный, липидный, пуриновый обмен;

· вазопротективное действие: регресс сосудистого ремоделирования, антиатеросклеротическое действие (INSIGHT, MIDAS, ELSA);

· нефропротективное действие (доказано для негидро­пиридиновых препаратов); коррекция дисфункции эндо­телия;

· увеличение выработки NO за счет антиоксидантных механизмов, улучшение показателей тромбоцитарно-сосу­дистого и фибринолитического звеньев гемостаза [1, 3, 12].

БМКК не вызывают метаболических нарушений в организме, не влияют на уровень глюкозы, мочевой кис­лоты, калия [3, 6, 39, 40]. Применение лерканидипина у больных с МС является клинически важной областью применения данного препарата, ввиду того, что данных пациентов всегда следует относить к категории очень высокого риска. V. Barrios и соавт. [41] сопоставили пере­носимость лерканидипина (20 мг/сут) с амлодипином (10 мг/сут) и нифедипином-GITS (60 мг/сут) у пациентов с АГ и МС. Число специфичных для дигидропиридиновых антагонистов кальция нежелательных явлений, зарегистрированное у пациентов, которые получали лерканиди­пин, оказалось достоверно меньше, чем у принимавших амлодипин или нифедипин-GITS. A.F. Cicero и соавт. [42] показали, что дополнительным аргументом в пользу назначения лерканидипина больным с МС может счи­таться отмечаемое у них достоверное снижение уровня глюкозы натощак и уровня триглицеридов в сыворотке крови при комбинации этого препарата с ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина II [8].

БМКК могут использоваться как препараты первого ряда в лечении АГ у пациентов с МС. Предпочтение необходимо отдавать препаратам длительного действия (амлодипин, лерканидипин и др.) ввиду возможности короткодействующих антагонистов кальция в больших дозах увеличивать частоту развития ССО [4, 6, 12].

Лерканидипин в комбинированной терапии

Клиническая практика и результаты многих многоцен­тровых исследований показали, что применение моноте­рапии при АГ редко приводит к целевым уровням АД, уве­личивает риск развития нежелательных явлений и снижает приверженность пациента к лечению. Тактика использо­вания комбинированной терапии с подбором препаратов разного механизма действия уже в начале лечения дает значительно больше шансов на успешный контроль АД. Преимущества комбинированной терапии, заключающи­еся в потенцировании антигипертензивного эффекта и уменьшении числа побочных эффектов, присущи лишь так называемым рациональным комбинациям антигипертен­зивных препаратов. Комбинированная терапия наиболее эффективно предотвращает поражение органов-мишеней и приводит к уменьшению числа ССО у пациентов с АГ. Все преимущества комбинированной терапии присущи только рациональным комбинациям антигипертензивных препаратов. Одной из таких рациональных комбинаций, часто встречающихся в практике врача, является доста­точно хорошо исследованное эффективное и безопасное сочетание БМКК и ингибиторов АПФ. Данное сочетание антигипертензивных препаратов особенно показано при сочетании АГ с СД, МС, ИБС, дислипидемией, ГЛЖ, а также у пожилых пациентов и больных ИСАГ [5, 9]. Стоит еще раз подчеркнуть, что эффективность и безопасность лерканидипина неоднократно доказана именно у пожилых больных ИСАГ, т.е. в одной из тех групп пациентов, кото­рые характеризуются заведомо худшей переносимостью любой антигипертензивной терапии и низкой ее эффек­тивностью. Антиангинальный и антиишемический эффек­ты лерканидипина создают дополнительные преимущества для его выбора при лечении больных АГ пожилого возраста с сопутствующей ИБС, включая стабильную и нестабильную стенокардию [8, 15, 16, 43].

Поскольку комбинированная терапия стала одним из основных направлений в лечении больных с АГ, широ­кое распространение получили фиксированные комби­нации антигипертензивных препаратов, содержащие в одной таблетке два лекарственных средства, что улуч­шает психологический настрой больного на лечение и дает возможность снизить риск развития осложнений и побочных эффектов. Оптимальное сочетание компонен­тов подразумевает отсутствие нежелательной гипотонии, которая может привести, особенно у пожилых пациентов, к повышению сердечно-сосудистого риска. На российс­ком рынке появился новый комбинированный препарат корипрен, сочетающий в себе два рационально подоб­ранных, уже хорошо известных в практике препарата: лерканидипин и эналаприл. Лерканидипин оказывает пролонгированный гипотензивный эффект без развития постуральной гипотензии благодаря постепенной дила­тации периферических, а также коронарных сосудов на протяжении суток. Ингибитор АПФ эналаприл, помимо мягкого гипотензивного эффекта, обладает доказанными кардиопротективным, нефропротективным и вазопро­тективным свойствами и имеет широчайший круг пока­заний, достаточно серьезными из которых являются СД, МС, нефропатия и пр. [4, 5, 9, 15, 16, 30]

Заключение

По данным выполненных в последние годы клиничес­ких исследований имеются убедительные доказательства не только высокой антигипертензивной и органопротек­тивной эффективности, а также безопасности блокато­ра медленных кальциевых каналов третьего поколения лерканидипина. Лерканидипин в монотерапии и фик­сированная комбинация лерканидипина с эналаприлом (корипрен) хорошо переносятся, подходят для постоян­ного длительного приема, не вызывают рефлекторной тахикардии и могут рекомендоваться в широкой кардио­логической практике, особенно пожилым пациентам, пациентам с метаболическими нарушениями, заболева­ниями почек, высоким риском развития сердечно-сосу­дистых осложнений, а также пациентам с изолированной систолической артериальной гипертонией.