Артериальная гипертония (АГ) в Российской Федерации, как и во всем мире, является основным фактором риска развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, хронической сердечной недостаточности (ХСН) и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. При этом между уровнем артериального давления (АД), особенно систолического (САД), и риском развития осложнений существует прямая пропорциональная зависимость: чем выше АД, тем больше вероятность развития осложнений и выше смертность. Поэтому первостепенной (хотя и не единственной) задачей в лечении АГ является снижение АД до целевых уровней [1].
Большинству пациентов для достижения контроля АД требуется комбинированная терапия, причем уже на старте лечения (больные с высоким и очень высоким риском развития осложнений) [1]. При этом все предпочтения отданы фиксированным комбинациям, главным преимуществом которых перед свободными комбинациями является увеличение приверженности пациентов длительному лечению [1].
В комбинированной терапии АГ различают рациональные, возможные и нерациональные комбинации [1]. Естественно, все преимущества комбинированной терапии относятся к рациональным комбинациям [1].
В последние несколько лет после завершения исследований ASCOT-BPLA [2] и ACCOMPLISH [3] значительно возрос интерес к комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и дигидропиридинового антагониста кальция. Выраженный антигипертензивный и органопротективный эффекты данной комбинации обеспечиваются синергизмом их механизмов действия. Кроме того, их сочетанное применение позволяет уменьшить вероятность возникновения основных побочных эффектов как ингибитора АПФ (кашель), так и дигидропиридинового антагониста кальция (отеки) [4].
Экватор — фиксированная комбинация ингибитора АПФ лизиноприла и дигидропиридинового антагониста кальция амлодипина — первая в России фиксированная комбинация ингибитора АПФ и дигидропиридинового антагониста кальция. В настоящее время имеется широкий спектр вариантов дозировок компонентов препарата экватор, теперь их 3, что позволяет максимально индивидуализировать терапию для каждого конкретного больного.
Третий вариант сочетания доз препарата — амлодипин 5 мг/лизиноприл 20 мг зарегистрирован в РФ недавно.
Программа ГЕОГРАФИЯ была запланирована и проведена с целью оценки эффективности и безопасности фиксированной комбинации амлодипин 5 мг/лизиноприл 20 мг (препарат экватор, «Гедеон Рихтер», Венгрия) у пациентов с гипертонической болезнью в условиях клинической практики.
Материал и методы
Программа, инициированная исследователями, была организована как открытое наблюдательное несравнительное исследование. Всего в программе приняли участие более 4000 пациентов. В настоящей статье представлены предварительные результаты наблюдения 418 больных, первыми завершивших программу.
Критерии отбора пациентов. В исследование включали пациентов с установленной гипертонической болезнью (первичной АГ, эссенциальной АГ) II—III стадии в возрасте не моложе 18 лет без противопоказаний к назначению комбинированного препарата амлодипин 5 мг/лизиноприл 20 мг (препарат экватор, «Гедеон Рихтер», Венгрия). Для включения в исследование средний уровень АД, по данным трех измерений в положении сидя, должен был составлять САД 165—185 и/или диастолическое АД (ДАД) 100—120 мм рт.ст. у нелеченных больных, САД 160—175 и/или ДАД 100—110 мм рт. ст. у пациентов, получающих монотерапию, САД 140—160 и/или ДАД 90—100 мм рт.ст. у пациентов, получающих двухкомпонентную комбинированную терапию. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в программе. Не включали больных симптоматической АГ, с клинически значимыми (по мнению врача) заболеваниями сердца, сосудов, эндокринной системы (сахарный диабет 1-го и 2-го типов при уровне гликированного гемоглобина более 8,5%), крови, печени, иммунологическими заболеваниями, нарушениями обмена веществ, заболеваниями легких, гематологическими, психическими и неврологическими заболеваниями (острое нарушение мозгового кровообращения менее 6 мес), острым инфарктом миокарда менее 3 мес назад, нестабильным течением стенокардии, с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) III—IV функционального класса; со злокачественной опухолью в анамнезе за последние 5 лет (исключение — пациенты, получавшие лечение по поводу базальноклеточной карциномы или у которых она была оперативно удалена); перенесших хирургическую операцию в течение предыдущих 3 мес (за исключением стоматологических или косметических операций); с неправильным применением лекарств или злоупотреблением алкоголем в анамнезе; c одновременным приемом или приемом в течение предшествующих 3 мес какого-либо лекарственного средства, находящегося на стадии клинического испытания; с использованием каких-либо других антигипертензивных препаратов (АГП) в ходе исследования (разрешалось применение по потребности клонидина и/или каптоприла, и/или нифедипина короткого действия не чаще 1 раза в неделю); одновременно принимающих системные глюкокортикостероиды и другие лекарственные средства, повышающие АД; пациентов, принимающих на момент включения в программу 3 АГП и более; принимавших фиксированные комбинации блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с антагонистами кальция в течение 6 мес, предшествующих включению; с беременностью и в период лактации; в возрасте моложе 18 лет.
Анализ в подгруппах. Анализ эффективности и переносимости комбинированного препарата амлодипин 5 мг/лизиноприл 20 мг был выполнен в следующих подгруппах пациентов: 1) нелеченные больные с САД 165—185 мм рт.ст. и/или ДАД 100—120 мм рт.ст. на момент включения в исследование; 2) пациенты, находившиеся на момент включения на антигипертензивной монотерапии, с уровнем САД 160—175 мм рт.ст. и/или ДАД 100—110 мм рт.ст.; 3) пациенты, получавшие комбинированную терапию 2 АГП (свободные или фиксированные комбинации), но на момент включения, имевшие САД 140—160 мм рт.ст. и/или ДАД 90—100 мм рт.ст. (только для этой подгруппы исключение составляли больные, получающие терапию одним из препаратов в свободной комбинации с амлодипином 10 мг).
Описание исследования и режим назначения комбинированного препарата амлодипин 5 мг/лизиноприл 20 мг.
В программу включали пациентов, соответствующих перечисленным критериям, у которых врач в клинической практике решал отменить неэффективную предшествующую антигипертензивную терапию (АГТ). Для достижения целевого АД на 3-м визите могли быть назначены другие препараты за исключением ингибиторов АПФ или антагонистов кальция.
Комбинированный препарат амлодипин 5 мг/лизиноприл 20 мг назначали в соответствии с инструкцией по применению. Препарат мог быть назначен в качестве стартовой терапии, замены монотерапии, замены двухкомпонентной комбинированной терапии. Время приема препарата (утро или вечер) определял лечащий врач. Пациент приобретал препарат самостоятельно. Целевое АД было определено на уровне <140/<90 мм рт.ст.
Измерение клинического АД. Для измерения АД использовали тонометр, имеющийся в распоряжении лечащего врача. Манжетку подбирали индивидуально, у пациентов с окружностью плеча >32 см использовали большую манжету. На 1-м визите АД измеряли на обеих руках, в дальнейшем для контроля АД использовали руку с более высоким САД. Измерение АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) выполнял врач в утренние часы в период с 8:00 до 12:00 до очередного приема АГП. АД измеряли на одной и той же руке в положении сидя после не менее 10-минутного отдыха.
Критерии оценки эффективности и безопасности. Основные критерии оценки эффективности включали изменение САД и ДАД на последнем визите по сравнению с исходным уровнем и частоту достижения целевого АД (САД<140 мм рт.ст. и ДАД<90 мм рт.ст.).
Дизайн исследования. На 1-м визите проводили сбор жалоб, анамнеза, общий осмотр, оценивали соответствие критериям включения/невключения, проводили измерение АД, ЧСС и назначали комбинированный препарат амлодипин 5 мг/лизиноприл 20 мг. На 2-м визите (через 2 нед±1 день) оценивали жалобы, проводили общий осмотр, оценивали критерии включения/невключения, выполняли измерение АД, ЧСС, мониторинг нежелательных явлений. Если целевое АД не было достигнуто, то дозу препарата увеличивали — назначали комбинированный препарат амлодипин 10 мг/лизиноприл 20 мг.
На заключительном 3-м визите (через 4 нед после 1-го визита и через 2 нед после 2-го визита) также оценивали жалобы пациента, проводили общий осмотр, измерение АД, ЧСС, мониторинг нежелательных явлений. На 2-м и 3-м визитах по усмотрению лечащего врача допустимо было осуществить переход на комбинированный препарат амлодипин 5 мг/лизиноприл 10 мг с обоснованием. Длительность периода наблюдения составила 4 нед.
Статистический анализ. Компьютерный анализ результатов настоящего исследования проводили с помощью пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute Inc., США) — с применением параметрических и непараметрических алгоритмов вариационной статистики, учитывающих шкалы измерений каждого показателя. Оценку безопасности комбинированного препарата амлодипин 5 мг/лизиноприл 20 мг выполняли в популяции ITT (intention to treat — в зависимости от назначенного лечения), оценку эффективности — в популяции PP (per protocol — в зависимости от реально полученного лечения). Популяция ITT включала данные всех пациентов, которые хотя бы однократно принимали комбинированный препарат амлодипин 5 мг/лизиноприл 20 мг и для которых были известны данные хотя бы одного визита последующего наблюдения (n=418). Популяция PP содержала данные больных, включенных без нарушений критериев отбора, данные об уровне АД и ЧСС которых были получены и внесены в индивидуальную регистрационную карту пациента в соответствии с протоколом (n=416).
Статистически значимыми считали различия при p<0,05.
Результаты
В предварительный анализ исследования были включены 418 больных АГ, основные клинические характеристики которых представлены в табл. 1. Популяция РР составила 416 больных, все они закончили исследование полностью. Эти популяции не различались между собой ни по одной из исходных характеристик.
Все включенные пациенты имели высокий/очень высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений.
Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет (72,3% больных получали сахароснижающие препараты, 14,9% — инсулинотерапию), ХСН, хроническая почечная недостаточность (см. табл. 1). Среди 416 пациентов 4,6% получали ацетилсалициловую кислоту, 4,1% — статин.
АГТ до включения в исследование. Пациенты 1-й группы, согласно протоколу, не получали АГТ.
Больные 2-й группы (предшествующая антигипертензивная монотерапия) чаще всего до перевода на комбинированный препарат амлодипин 5 мг/лизиноприл 20 мг получали ингибиторы АПФ (66,5%), 12,4% принимали диуретики (все больные принимали только индапамид или индапамид ретард), по 7,6% — блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) и дигидропиридиновые антагонисты кальция, 5,4% — β-адреноблокаторы и 1 (0,5%) человек принимал недигидропиридиновый антагонист кальция верапамил. Среди ингибиторов АПФ ранее больные чаще всего принимали эналаприл (33%), лизиноприл (21,6%), периндоприл (6,0%), а также в единичных случаях – каптоприл, рамиприл и др. Среди БРА самым частым был лозартан (6%), среди β-адреноблокаторов — бисопролол (4,3%), среди дигидропиридиновых антагонистов кальция — амлодипин (6,5%).
Больные 3-й группы (предшествующая комбинированная двухкомпонентная АГТ) в 79,8% случаев получали свободную комбинацию АГП, а в 20,2% случаев — фиксированную. Среди больных, получавших свободную комбинацию, 29,8% получали комбинацию ингибитора АПФ с диуретиком, 20,2% — ингибитора АПФ и β-адреноблокатора, 10,7% — ингибитора АПФ и дигидропиридинового антагониста кальция, по 4,8% — комбинацию β-адреноблокатора и диуретика и комбинацию БРА с β-адреноблокатором, 3,6% — БРА с диуретиком, в единичных случаях (1—2 пациента) — ингибитора АПФ с недигидропиридиновым антагонистом кальция, БРА с дигидропиридиновым антагонистом кальция. Среди фиксированных комбинаций чаще всего больные получали комбинацию ингибитора АПФ с диуретиком (n=12, 14,3%), а также БРА с диуретиком (n=3, 3,6%), ингибитора АПФ с антагонистом кальция (n=1), а также 1 пациент получал папазол (!).
Динамика АД и ЧСС на фоне лечения комбинированным препаратом амлодипин 5 мг/лизиноприл 20 мг. Динамика АД и ЧСС по визитам в общей популяции и во всех трех группах представлена в табл. 2. Уже через 2 нед после начала терапии комбинированным препаратом амлодипин 5 мг/лизиноприл 20 мг во всех трех группах отмечено достоверное снижение как САД, так и ДАД.
Через 2 нед абсолютное снижение САД/ДАД в положении сидя составило в 1-й группе 27,2±1,05/13,4±0,65 мм рт.ст., во 2-й группе — 27,9±1,04/12,0±0,69 мм рт.ст., в 3-й группе — 21,5±1,51/11,9±0,92 мм рт.ст.; через 4 нед в 1-й группе — 35,7±0,93/18,9±0,64 мм рт.ст., во 2-й группе — 36,5±0,92/18,1±0,65 мм рт.ст., в 3-й группе — 30,5±1,45/16,3±0,95 мм рт.ст. (рис. 1 и 2). Лечение комбинированным препаратом амлодипин 5 мг/лизиноприл 20 мг сопровождалось достоверным уменьшением ЧСС в 1-й и 2-й группах. В 3-й группе достоверного изменения ЧСС не выявлено.
Мы проанализировали частоту достижения АД<140/<90 мм рт.ст. в популяции РР. Уже через 2 нед после начала лечения комбинированным препаратом амлодипин 5 мг/лизиноприл 20 мг данный уровень АД зафиксирован у 78,2% пациентов 1-й группы (без АГТ на момент назначения комбинированного препарата амлодипин 5 мг/лизиноприл 20 мг), у 71,9% пациентов 2-й группы (исходно монотерапия) и у 59,5% больных в 3-й группе (исходно комбинированная терапия). В общей группе пациентов (n=416) достигли указанного уровня АД 71,6%. Доза комбинированного препарата была повышена до 10 мг/20 мг у 11 (11,6%) пациентов в 1-й группе, у 26 (14,1%) во 2-й группе и у 29 (34,5%) в 3-й группе. В то же время у 11 человек (по 5 в 1-й и 2-й группах и у 1 пациента в 3-й группе) лечащие врачи снизили дозу комбинированного препарата до 5 мг/10 мг. Через 4 нед число больных с АД 140/90 мм рт.ст. и ниже увеличилось до 98% в 1-й группе, 91,7% — во 2-й и до 95,1% — в 3-й. Всего в популяции РР число таких пациентов составило 95,4%.
Переносимость и нежелательные явления. Терапия комбинированным препаратом амлодипин 5 мг/лизиноприл 20 мг очень хорошо переносилась пациентами (популяция ITT, n=418). Из 418 больных, которым был назначен препарат, никто не выбыл в связи с нежелательными явлениями. На 2-м визите (все пациенты получали комбинированный препарат амлодипин 5 мг/лизиноприл 20 мг) не отмечено ни одного побочного эффекта. На 3-м визите в общей сложности побочные эффекты были зафиксированы у 4 пациентов: у 2 — головокружение, у 2 — отеки нижних конечностей. Двое пациентов с отеками нижних конечностей на 3-м визите получали дозу комбинированного препарата 10 мг/20 мг, поскольку на 2-м визите уровень АД у них был выше целевого. После появления отеков у обоих пациентов на 3-м визите врачи приняли решение о снижении дозы комбинированного препарата до 5 мг/20 мг. Оба пациента с головокружением на 3-м визите получали дозу комбинированного препарата 5 мг/20 мг, после появления побочного эффекта врачи приняли решение о снижение дозы комбинированного препарата до 5 мг/10 мг. Следовательно, частота побочных явлений на фоне лечения комбинированным препаратом амлодипин 5 мг/лизиноприл 20 мг отмечена у 2 (0,5%) из 418 пациентов.
Обсуждение
Программа ГЕОГРАФИЯ проведена для оценки антигипертензивной эффективности и безопасности фиксированной комбинации амлодипин 5 мг/лизиноприл 20 мг у больных АГ в реальной российской амбулаторной практике. Замысел программы был продиктован потребностью выявления и демонстрации возможностей новой дозировки данной фиксированной комбинации: ранее в России комбинированный препарат амлодипин/лизиноприл существовал в виде 2 сочетаний доз — 5 мг/10 мг и 10 мг/20 мг. Программа ГЕОГРАФИЯ использовала современную тактику лечения больных АГ с использованием фиксированной комбинации ингибитора АПФ и дигидропиридинового антагониста кальция в отношении достижения контроля АД у широкого круга больных АГ, в том числе уже получающих антигипертензивную моно- и комбинированную терапию (свободные и фиксированные комбинации).
Программа ГЕОГРАФИЯ по своей организации относится к исследованиям реальной клинической практики, выполняемым врачами без специальной подготовки.
В общей сложности в программе приняли участие более 4000 пациентов. В настоящее время продолжается статистическая обработка данных, а в настоящей статье представлены предварительные результаты 418 больных (из них 416 включены в обработку данных).
Популяция больных АГ, включенных в предварительную обработку данных, представлена пациентами в возрасте в среднем 60 лет, при этом 50% больных были в возрасте 60 лет и старше, 2/3 составили женщины, больные с неконтролируемой АГ, высоким/очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, преобладанием пациентов с избыточной массой тела и ожирением, в том числе почти у 2/3 больных имелось абдоминальное ожирение. Характеристика популяции во многом сходна с таковой в других исследованиях, выполняемых в клинической практике в нашей стране, и отражает состав пациентов, наблюдающихся в реальной амбулаторной клинической практике.
Важной особенностью исследования ГЕОГРАФИЯ было включение пациентов трех групп — без АГТ, находящихся на монотерапии и не достигших целевого АД, и больных, которые ранее не достигли контроля АД на фоне двухкомпонентной комбинированной терапии. Исходный уровень АД как критерий включения различался в этих трех группах и определялся как оптимальный для назначения новой дозировки комбинированного препарата амлодипин 5 мг/лизиноприл 20 мг.
Назначение фиксированной комбинации амлодипин/лизиноприл пациентам 1-й группы отражает современную тактику лечения пациентов с АГ из группы высокого и очень высокого риска — назначения комбинированной терапии сразу в начале лечения, минуя этап монотерапии [1]. Представляют особый интерес пациенты 3-й группы, которые уже получали комбинированную АГТ и не достигли контроля АД, причем 20% больных получали фиксированные комбинации (!). Анализ лечения до включения в данную группу подтвердил актуальность проведения программы ГЕОГРАФИЯ, поскольку использованная на предыдущем этапе комбинированная терапия была субоптимальной: 4/5 комбинаций были свободными, в 27,4% случаев комбинации не были рациональными.
Широкая линейка дозировок комбинированного препарата амлодипин/лизиноприл позволила врачам эффективно подбирать дозы компонентов: при необходимости доза повышалась (амлодипин 10 мг/лизиноприл 20 мг) или снижалась (амлодипин 5 мг/лизиноприл 10 мг).
Применение комбинированного препарата амлодипин/лизиноприл обеспечило быстрое снижение АД: уже через 2 нед САД/ДАД достоверно снизились во всех трех группах (в целом на 26,4/12,5 мм рт.ст.) с достижением АД 140/90 мм рт.ст. и менее — почти у 3/4 больных. В дальнейшем отмечено более постепенное нарастание антигипертензивного эффекта, снижение АД достигло 35/18 мм рт.ст. с достижением указанного уровня АД у 95%.При этом доза комбинированного препарата амлодипин/лизиноприл была повышена до 10 мг/20 мг только в 16% случаев, а у 11 больных была даже снижена до 5 мг амлодипина/10 мг лизиноприла.
Представляется важным, что препарат был эффективен во всех трех группах больных, и даже у больных 3-й группы, которые исходно получали комбинированную АГТ и не достигли эффективного контроля АД: в этой группе снижение АД составило -21,5/11,9 мм рт.ст. с достижением АД <140/90 мм рт.cт. в 60% случаев через 2 нед лечения (все больные получали комбинированный препарат амлодипин 5 мг/лизиноприл 20 мг), а через 4 нед снижение АД в 3-й группе составило -30,5/-16,3 мм рт.cт. с достижением АД <140/90 мм рт.cт. в 95%, при этом 2/3 больных получали комбинированный препарат амлодипин 5 мг/лизиноприл 20 мг, а остальные – комбинированный препарат амлодипин 10 мг/лизиноприл 20 мг.
Интересен выявленный в исследовании ГЕОГРАФИЯ факт, что снижение АД на фоне терапии комбинированным препаратом амлодипин/лизиноприл сопровождалось небольшим, но статистически достоверным уменьшением ЧСС. Это объясняется тем, что в связи с наличием общих регуляторных механизмов снижение АД на фоне АГТ может сопровождаться незначительным уменьшением ЧСС [5]. Известна некоторая настороженность врачей в отношении представителей даже третьего поколения дигидропиридиновых антагонистов кальция, к которым относится и амлодипин, в отношении риска повышения ЧСС, хотя этот побочный эффект (тахикардия) характерен лишь для дигидропиридиновых антагонистов кальция первого и второго поколений [6]. Данные исследования ГЕОГРАФИЯ убедительно продемонстрировали безопасность амлодипина, входящего в состав фиксированной комбинации комбинированного препарата амлодипин/лизиноприл.
Лечение комбинированным препаратом амлодипин/лизиноприл очень хорошо переносилось больными.
На фоне дозировки амлодипин 5 мг/лизиноприл 20 мг отмечено появление головокружения через 4 нед лечения всего у 2 больных. Отеки нижних конечностей и сухой кашель не были выявлены ни у одного из пациентов на данной дозе препарата. Еще у 2 пациентов, которые получали дозу 10 мг/20 мг, в связи с тем, что на 2-м визите доза препарата была увеличена лечащими врачами, на 4-й неделе лечения отмечены отеки нижних конечностей. Ни один из пациентов не выбыл из исследования в связи с развитием побочных эффектов.
Заключение
Таким образом, фиксированная комбинация амлодипин 5 мг/лизиноприл 20 мг (экватор 5/20) обладает высокой антигипертензивной эффективностью и очень хорошей переносимостью. Оптимизация терапевтического режима с использованием фиксированной комбинации лизиноприла и амлодипина, вызывая выраженный гипотензивный эффект, позволяет достигать целевого уровня артериального давления более чем у 90% больных с ранее неконтролируемой артериальной гипертонией. Назначение комбинированного препарата амлодипин/лизиноприл эффективно в качестве стартовой терапии у нелеченных больных артериальной гипертонией, а перевод на комбинированный препарат амлодипин 5 мг/лизиноприл 20 мг — высокоэффективная мера у больных неконтролируемой артериальной гипертонией на фоне моно- и комбинированной двухкомпонентной терапии в амбулаторной клинической практике.
