Проблема сохранения эффектов рандомизированных контролируемых исследований, включавших больных сахарным диабетом, в отдаленные сроки наблюдения. Результаты многих исследований, в которых проводилось длительное наблюдение за участниками рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), включавших больных сахарным диабетом (СД), свидетельствовали о длительном сохранении эффекта, обусловленного более интенсивным снижением уровня глюкозы в крови в ходе выполнения в основной части исследования [1, 2]. В то же время в отдаленные сроки наблюдения после завершения РКИ положительный эффект более интенсивного режима антигипертензивной терапии (АГТ) по влиянию на различные клинические исходы, включая смерть и развитие макрососудистых осложнений, не отмечался [3, 4].
Так, результаты обсервационного исследования EDIC — Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (продолжение РКИ DCCT — Diabetes Control and Complications Trial), в которое были включены молодые больные СД 1-го типа без сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) или гиперхолестеринемии, свидетельствовали о сохранении преимуществ более интенсивной гипогликемической терапии по влиянию на риск развития макро- и микрососудистых осложнений в отдаленные сроки наблюдения [1]. В ходе длительного наблюдения за участниками исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), включавшего пациентов с впервые установленным диагнозом СД 2-го типа, также отмечали сохранение положительных эффектов более выраженного снижения уровня глюкозы, которое достигалось в период выполнения РКИ [2]. В группе больных, которые ранее были включены в группу интенсивного режима гипогликемической терапии, по сравнению со стандартной гипогликемической терапией в ходе длительного наблюдения было отмечено сохранение преимуществ по влиянию на риск развития микрососудистых осложнений. При этом первоначально статистически незначимое влияние интенсивного режима гипогликемической терапии на риск смерти и развития инфаркта миокарда (ИМ) становилось статистически значимым [2]. Напротив, результаты длительного наблюдения за участниками исследования UKPDS свидетельствовали об отсутствии сохранения положительных эффектов более выраженного снижения артериального давления (АД), которые отмечались в ходе выполнения РКИ [3]. Напомним, что основными антигипертензивными средствами, применяемыми в основной части исследования UKPDS, были b-адреноблокатор атенолол и короткодействующий ингибитор ангиотензинпревращающего фермента каптоприл. Сходными были и результаты длительного наблюдения за участниками РКИ ACCORD (обсервационное исследование ACCORDION; медиана продолжительности наблюдения после завершения участия в РКИ достигала 8,8 года) [4]. В ходе выполнения этого исследования были получены данные о том, что применение более интенсивного режима АГТ в течение 4,9 года (с достижением различий между группами по уровню систолического АД в конце РКИ в 14,5 мм рт.ст.) не приводило к улучшению прогноза у больных СД с высоким риском развития осложнений ССЗ в отдаленные сроки наблюдения после завершения РКИ.
Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель частоты развития несмертельного ИМ, инсульта или смерти от осложнений ССЗ в целом с учетом всего периода наблюдения в группе интенсивного режима терапии и группе стандартного режима терапии достигала 2,03 и 2,22% соответственно (отношение риска 0,91 при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,79 до 1,05; p=0,19). Не отмечено влияния более выраженного снижения АД на общую смертность, частоту развития несмертельного ИМ и смертность от осложнений ССЗ. Причем преимущества более интенсивного режима терапии по влиянию на риск развития инсульта, которые отмечались в ходе выполнения РКИ ACCORD (отношение риска 0,59 при 95% ДИ от 0,39 до 0,89; p=0,01), не сохранялись в ходе длительного наблюдения за участниками исследования (отношение риска 0,85 при 95% ДИ от 0,66 до 1,10; p=0,22).
Результаты длительного наблюдения за участниками исследования ADVANCE. В ходе выполнения РКИ ADVANCE оценивали эффективность более интенсивного режима АГТ и гипогликемической терапии по сравнению со стандартными режимами такой терапии у широкого круга больных СД 2-го типа [5, 6]. Цель обсервационного исследования ADVANCE-ON [7] состояла в проверке гипотезы о сохранении преимуществ двух вмешательств, изучавшихся в РКИ ADVANCE, в отдаленные сроки после его завершения.
Вкратце напомним, что в исследование ADVANCE в период с 2001 по 2003 г. в 215 исследовательских центрах, расположенных в 20 странах, были включены 11 140 больных в возрасте 55 лет или старше с СД 2-го типа и хотя бы одним дополнительным фактором риска развития осложнений ССЗ.
Исследование проводилось по факторному протоколу 2×2. Больные рандомизированно, с использованием двойного слепого метода распределялись в группы приема комбинированного препарата, содержащего постоянные дозы периндоприла (2 мг) и индапамида (0,625 мг) или соответствующего плацебо. Через 3 мес дозу компонентов исследуемого препарата увеличивали в 2 раза: периндоприла до 4 мг и индапамида до 1,25 мг. В соответствии с факторным протоколом 2×2 больные были распределены в группу интенсивного режима гипогликемической терапии, основанной на приеме гликлазида МВ, при котором желаемым уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) считался 6,5% и менее, а также в группу стандартной терапии, при которой желаемый уровень HbA1c и режимы гипогликемической терапии определялись в соответствии с местными рекомендациями. Определенный уровень АД не был критерием включения в исследование, а также не было принято определенного целевого уровня АД. Остальная терапия в ходе выполнения исследования, включая антигипертензивные и гипогликемические препараты, применялась по усмотрению лечащего врача.
Применение комбинированного препарата, содержащего постоянные дозы периндоприла и индапамида, по сравнению с плацебо сопровождалось статистически значимым снижением основного комбинированного показателя частоты развития тяжелых макро- или микрососудистых осложнений. Кроме того, отмечалось снижение общей смертности, смертности от осложнений ССЗ и частоты развития нефропатии [5].
Более интенсивное снижение уровня глюкозы в крови сопровождалось снижением риска развития неблагоприятных исходов, включенных в основной комбинированный показатель частоты развития тяжелых макро- или микрососудистых осложнений, что в основном достигалось в первую очередь за счет снижения частоты развития новых случаев нефропатии или ее утяжеления [6]. Преимущества по влиянию на частоту развития нефропатии или ее утяжеления включали снижение риска развития терминальной стадии болезни почек, но не снижение риска смерти от осложнения болезни почек [8]. Однако не было установлено отчетливого защитного или отрицательного влияния более выраженного снижения уровня глюкозы в крови на общую смертность или риск развития тяжелых макрососудистых осложнений [6].
Результаты длительного наблюдения за участниками исследования ADVANCE в ходе выполнения исследования ADVANCE-ON. Последнее посещение исследовательского центра в ходе выполнения части рандомизированного исследования ADVANCE по сравнительной оценке применения АГТ состоялось в июне 2007 г., т.е. в момент, когда медиана продолжительности наблюдения достигала 4,4 года. После этого антигипертензивные препараты применяли в соответствии с обычной практикой. Часть РКИ, в ходе которой сравнивали режимы гипогликемической терапии, продолжалась еще в течение 6 мес для обеспечения достаточной статистической мощности исследования с учетом достижения меньшего числа различий между группами по концентрации HbA1c по сравнению с предполагаемыми. Последнее посещение исследовательского центра в этой части РКИ состоялось в январе 2008 г., когда медиана продолжительности наблюдения достигала 5 лет [6]. После этого все больные прекращали терапию, которая определялась результатами рандомизации, и в дальнейшем лечение проводилось лечащим врачом в условиях обычной клинической практики.
Исследование ADVANCE-ON представляло собой проспективное обсервационное исследование, в которое были включены все выжившие участники исследования ADVANCE. В целом общая продолжительность наблюдения за больными достигала 10 лет (в ходе РКИ ADVANCE и обсервационного исследования ADVANCE-ON). Исследование ADVANCE-ON было предпринято по инициативе исследователей, которые разрабатывали его протокол, выполняли анализ и интерпретировали результаты независимо от финансирующих организаций, включая коммерческую финансирующую организацию (Servier International). Представители Servier International могли комментировать окончательный вариант статьи, но не влияли на принятие решения о направлении статьи на публикацию.
Через 2 года после последнего посещения исследовательского центра в ходе выполнения РКИ ADVANCE все исследовательские центры были приглашены для участия в обсервационном исследовании. Из 215 центров 172 (80%) дали согласие на участие в этом исследовании. Случайно были отобраны 2000 больных, из которых была сформирована подгруппа, в которой больных приглашали для первого после завершения РКИ посещения исследовательского центра для сдачи крови с целью определения в крови уровня HbA1c, глюкозы натощак, креатинина, а также для соотношения альбумина и креатинина в моче, измерения АД и массы тела. Такая подгруппа была тщательно подобрана по числу больных, которые были включены в исследование в разных регионах и в группы определенной тактики лечения в ходе выполнения РКИ. В ходе выполнения анализа данных о больных, которые были включены в эту подгруппу, предполагалось проверить, сохраняются ли достигнутые в ходе выполнения РКИ различия между группами по изучаемым показателям и в отдаленные сроки после его завершения. Во время посещения исследовательского центра через год наблюдения больные заполняли анкету, в которой указывали применяемые лекарственные препараты и перенесенные неблагоприятные исходы, которые изучались в ходе выполнения исследования. Кроме того, во время последнего посещения исследовательского центра в период между 1 января 2013 г. и 28 февраля 2014 г. предполагалась оценка уровня в крови HbA1c, глюкозы натощак и концентрации креатинина, соотношения альбумина и креатинина в моче, а также измерения массы тела и АД, независимо от того, выполнялась ли оценка таких показателей во время первого посещения исследовательского центра.
В ходе выполнения данного обсервационного исследования в качестве основных показателей использовали общую смертность и частоту развития тяжелых осложнений ССЗ (комбинированный показатель, применявшийся в ходе выполнения РКИ, который включал частоту развития таких неблагоприятных клинических исходов, как несмертельный ИМ, несмертельный инсульт и смерть от ССЗ). В качестве дополнительных показателей использовали смертность от осложнений ССЗ, частоту развития смертельного и несмертельного ИМ, смертельного или несмертельного инсульта, тяжелых микрососудистых осложнений с клиническими проявлениями (комбинированный показатель частоты развития терминальной стадии болезни почек; смертности от осложнений заболеваний почек; потребности в фотокоагуляции сетчатки или слепоты любого глаза, которая была связана с СД), а также отдельные компоненты такого комбинированного показателя и частоту развития тяжелой гипогликемии.
Из 10 261 участника РКИ, который был жив к моменту завершения части исследования по оценке эффективности разных режимов АГТ, и из 10 082 больных, которые оставались живы после завершения части исследования по оценке эффективности различных режимов гипогликемической терапии, 8494 (т.е. 83 и 84% больных соответственно) были включены в обсервационное исследование. Из 7279 больных, которые были живы к концу обсервационного исследования, 5131 (70%) посетил исследовательский центр в течение последнего года наблюдения.
Медиана продолжительности наблюдения в ходе выполнения РКИ, обсервационного исследования и общей продолжительности наблюдения достигала 4,4 года, 5,9 и 9,9 года соответственно для сравнения режимов АГТ.
Исходные (до рандомизации) характеристики больных, включенных в исследуемую когорту, и больных, включенных в когорту, изучаемую в ходе обсервационного исследования, выполняемого после завершения РКИ, в целом были сходными. Исключение составили некоторые различия, обусловленные тем, что у больных, наблюдавшихся в обсервационном исследовании, сам факт того, что они выжили в период выполнения РКИ, обусловливал более благоприятные характеристики.
После завершения части РКИ с оценкой разных режимов АГТ частота применения исследуемого препарата (т.е. комбинированного препарата, содержащего постоянные дозы периндоприла и индапамида, или плацебо к таким препаратам), а также других антигипертензивных препаратов и других лекарственных средств была сходной у больных, которые первоначально были распределены в группу приема периндоприла и индапамида и группу приема плацебо. Частота использования антигипертензивных препаратов снижалась к первому после завершения РКИ посещению исследовательского центра, но затем увеличивалась к последнему посещению центра в ходе выполнения обсервационного исследования, несмотря на то что примерно у 20% больных АГТ не применяли.
Среднее различие между группами по уровню АД, отмечавшееся в ходе выполнения исследования ADVANCE (5,6/2,2 мм рт.ст.; p<0,001), переставало быть отчетливым через 6 мес после завершения части РКИ, выполняемой для оценки эффективности более интенсивного режима АГТ: АД, зарегистрированное к моменту последнего посещения исследовательского центра в части РКИ, в которой сравнивали разные режимы гипогликемической (т.е. через 6 мес после последнего посещения исследовательского центра в ходе части РКИ, в которой сравнивали разные режимы АГТ), в группе периндоприла и индапамида достигало 137/74 мм рт.ст., а в группе плацебо 136/74 мм рт.ст. В течение всего периода наблюдения в ходе выполнения обсервационного исследования уровень АД оставался сходным в группах с исходно разными режимами АГТ.
В ходе выполнения РКИ по оценке эффективности разных режимов АГТ умерли 879 больных и у 1000 развилось тяжелое макрососудистое осложнение. В период выполнения обсервационного исследования умерли еще 1386 больных и у 1166 развились тяжелые осложнения макрососудистых заболеваний. У больных, первоначально распределенных в группу периндоприла и индапамида, отмечалось статистически значимое, но несколько меньшее, чем в ходе выполнения РКИ, кумулятивное преимущество по общей смертности, которое сохранялось до конца периода наблюдения в целом (отношение риска 0,91 при 95% ДИ от 0,84 до 0,99; p=0,03). Такие результаты в целом совпадали с данными, полученными в ходе выполнения РКИ, о снижении общей смертности на 14% в группе периндоприла и индапамида по сравнению с группой плацебо (отношение риска 0,86 при 95% ДИ от 0,75 до 0,98; р=0,03). Результаты анализа в подгруппах, включая подгруппу больных, у которых применялась интенсивная или стандартная гипогликемическая терапия, свидетельствовали об отсутствии статистически значимых кумулятивных эффектов определенных характеристик больных на общую смертность (p>0,20 для взаимодействия, по данным анализа во всех подгруппах). Не отмечено кумулятивных преимуществ применения периндоприла и индапамида по влиянию на риск развития тяжелых осложнений макрососудистых заболеваний в отсроченный период, а отношения риска для комбинированного показателя были сходными с таковыми в конце РКИ и в конце общего периода наблюдения в целом, несмотря на то что не было отмечено статистически значимых различий ни в один из периодов наблюдения.
Достигнутое в ходе выполнения РКИ снижение риска смерти от осложнений ССЗ в группе периндоприла и индапамида по сравнению с группой плацебо (отношение риска 0,82 при 95% от 0,68 до 0,98; p=0,03) уменьшалось, но продолжало достигать уровня статистической значимости в конце общего периода наблюдения в целом (отношение риска 0,88 при 95% ДИ от 0,77 до 0,99; p=0,04). Не было отмечено и кумулятивных преимуществ по влиянию на какой-либо дополнительный показатель, включая клинические проявления тяжелых микрососудистых осложнений.
Результаты анализа не выявили статистически значимого взаимодействия между эффектами снижения уровня глюкозы в крови и снижения уровня АД на частоту развития неблагоприятных исходов, включенных в основной или дополнительные показатели (p>0,10 для взаимодействия для всех сравнений).
Таким образом, результаты исследования ADVANCE-ON свидетельствуют о том, что преимущества, достигнутые в ходе выполнения РКИ за счет применения более интенсивного режима АГТ в ходе длительного наблюдения (т.е. в период, когда больные не различались по типу АГТ и частоте ее применения, а также уровню АД), после завершения РКИ уменьшались, но оставались отчетливыми в конце исследования. В то же время не удалось установить преимуществ интенсивного режима гипогликемической терапии по сравнению со стандартным по влиянию на смертность и риск развития макрососудистых осложнений.
Следует отметить, что терапия, основанная на индапамиде с медленным высвобождением действующего вещества (у 70% в сочетании с периндоприлом), в ходе выполнения исследования HYVET приводила к снижению смертности больных АГ старше 80 лет и старше, но такой эффект лечения сохранялся при длительном наблюдении за участниками исследования, когда уже не было статистически значимых различий по уровню АД между больными, первоначально рандомизированными в группу активной терапии, и группой плацебо [9]. Впрочем, СД при включении в исследование отмечался лишь примерно у 7% больных.
Тем не менее если сравнить результаты длительного наблюдения за участниками исследования SHEP, обращает на себя внимание следующее. Несмотря на сохранение положительных эффектов терапии, основанной на применении тиазидного диуретика хлорталидона, в отдаленные сроки после завершения РКИ (в целом в течение 14,3 года), у больных, которые в ходе РКИ принимали хлорталидон, по сравнению с плацебо, в отдаленные сроки наблюдения после завершения РКИ статистически значимо почти в 2 раза чаще увеличивался риск развития СД, который отмечался у 13 и 8,7% больных соответственно (p<0,0001) [10]. В то же время в ходе длительного наблюдения за участниками исследования HYVET не было статистически значимых различий между группами приема индапамида и плацебо по концентрации глюкозы в крови.
Возможные объяснения преимуществ сочетанного применения периндоприла и индапамида в отдаленные сроки наблюдения. Как можно объяснить результаты длительного наблюдения (дополнительно в течение 4,5 года) за участниками РКИ ADVANCE в целом в течение 10 лет, включая период выполнения РКИ и период наблюдения после его завершения? Такие результаты свидетельствовали о несколько меньшем, но сохраняющем статистическую значимость снижении общей смертности и смертности от осложнений ССЗ, которое было обусловлено применением АГТ комбинированным препаратом, содержащим максимальные дозы периндоприла и индапамида.
Следует напомнить, что результаты длительного наблюдения за участниками исследования UKPDS свидетельствовали об отсутствии устойчивых преимуществ более выраженного снижения АД, достигнутого в ходе выполнения РКИ, по влиянию на частоту развития макрососудистых осложнений и смертность. Несмотря на то что результаты длительного наблюдения за участниками исследования ADVANCE отличаются от соответствующих результатов исследования UKPDS, они в целом совпадают с данными о снижении смертности, полученными в ходе длительного наблюдения за участниками РКИ антигипертензивных препаратов после завершения этих РКИ, в которые были включены больные с высоким риском развития осложнений ССЗ [9, 11—14].
Таким образом, сравнение числа неблагоприятных исходов, развившихся в ходе выполнения РКИ ADVANCE и в течение периода наблюдения после завершения РКИ (обсервационное исследование ADVANCE-ON), позволяет предположить, что кумулятивное снижение смертности в группе периндоприла и индапамида в основном обусловлено сохранением тех положительных эффектов, которые были достигнуты в РКИ. Нельзя исключать, что при более длительном наблюдении больных после завершения РКИ выраженность таких положительных эффектов могла уменьшаться, как это отмечалось в ходе длительного наблюдения за участниками исследования UKPDS. Перенос эффекта, достигнутого в РКИ, на отдаленный период наблюдения и постепенное уменьшение выраженности преимуществ подтверждает обоснованность мнения о важности продолжения АГТ для полной реализации ее действия.
По-видимому, сохранение эффекта терапии при длительном наблюдении может быть обусловлено либо сохранением положительного действия, обусловленного периодом менее высокого уровня АД, достигнутого в ходе выполнения РКИ в группе вмешательства, либо отдаленными эффектами изучавшихся лекарственных средств, которые в период выполнения РКИ могли оказывать плейотропные эффекты на структуру и функцию сосудов, уменьшая выраженность их ремоделирования, которые сохранялись в течение нескольких лет после завершения терапии.
Так, авторы мета-анализа обсервационных исследований, посвященных оценке отдаленных эффектов терапии после завершения РКИ [11], выделяют несколько возможных механизмов сохранения эффективности применения антигипертензивных средств в отдаленные сроки наблюдения. В первую очередь это может быть связано с профилактикой несмертельных осложнений, например ИМ или профилактикой прогрессирования атеросклероза и субклинических структурных, либо функциональных нарушений сердца и сосудов, которые в отдаленные сроки могут влиять на смертность.
В определенной степени с тем, что препараты, влияющие на развитие атеросклероза, могут оказывать эффекты в отдаленные сроки после завершения РКИ, по оценке их эффектов свидетельствуют результаты обсервационного исследования, включившего участников РКИ WOSCOPS [15]. Прием статина в течение 5 лет в ходе выполнения исследования WOSCOPS сопровождался сохранением преимуществ с улучшением выживаемости и существенным снижением риска развития осложнений ССЗ в течение 20 лет.
Нельзя исключить, что фармакологические характеристики применяемого препарата также могут влиять на эффекты терапии в отделенные сроки наблюдения за участниками РКИ. Следует напомнить, что в ходе выполнения исследования ADVANCE 45% больных в группе активной терапии принимали периндоприл по 8 мг (4 мг в сочетании с индапамидом в составе комбинированного препарата с постоянными дозами и 4 мг в виде препарата периндоприла).
Напомним, что прием 8 мг периндоприла в исследовании EUROPA приводил к снижению риска развития тяжелых осложнений ССЗ у больных ишемической болезнью сердца и средним риском развития неблагоприятных исходов. В то же время результаты мета-анализа РКИ, опубликованного в 2016 г., свидетельствуют об отсутствии статистически значимого влияния приема блокаторов рецепторов ангиотензина II на риск смерти и развития ИМ [16]. Кстати, в связи с этим целесообразно учитывать обоснованность при лечении больных СД и артериальной гипертонией использовать комбинированный препарат, содержащий максимальные дозы периндоприла и индапамида — препарат нолипрел Би-форте.
Ограничения данных, полученных в ходе длительного наблюдения за участниками рандомизированного исследования после его завершения. Следует отметить, что данное обсервационное исследование имеет ряд недостатков, на которые указывают сами его авторы. Во-первых, необходимо учитывать, что в исследовании ADVANCE-ON наблюдались не все участники РКИ ADVANCE. Во-вторых, неблагоприятные клинические исходы, которые регистрировались в ходе обсервационного исследования, не подтверждались. В то же время следует отметить, что ранее были получены данные, согласно которым централизованное подтверждение таких исходов в ходе выполнения исследования оказывает небольшое влияние на отношение риска для любых исходов [17]. В-третьих, большое число контактов с больными осуществлялось по телефону или с помощью анкетирования, а полные результаты клинического обследования и биохимических анализов были доступны только в небольшой подгруппе больных. Следовательно, нельзя было оценить возможность сохранения преимуществ по влиянию на частоту развития микрососудистых осложнений, которые учитывали в ходе выполнения РКИ ADVANCE. В-четвертых, на результаты сравнения частоты неблагоприятных исходов, развившихся в период выполнения обсервационного исследования, могли влиять вмешивающиеся факторы, обусловленные эффектами, достигнутыми в ходе выполнения РКИ. Наконец, в связи с выполнением множественных сравнений результаты тестов для проверки отдельных гипотез, по мнению авторов, должны интерпретироваться с осторожностью.
Как бы там ни было, результаты исследования ADVANCE-ON свидетельствуют о том, что у больных с длительным течением СД 2-го типа применение АГТ (периндоприл и индапамид) по сравнению с плацебо в среднем в течение 4,5 года приводило к сохранению несколько менее выраженных, но статистически значимых преимуществ по влиянию на общую смертность и смертность от осложнений ССЗ, в то время как более выраженное снижение уровня глюкозы в крови в среднем в течение 5 лет не обеспечивало преимуществ интенсивного режима АГТ в отдаленные сроки наблюдения после завершения РКИ по влиянию на смертность или частоту развития тяжелых макрососудистых осложнений
Заключение
Таким образом, результаты исследования ADVANCE-ON свидетельствуют о необходимости своевременного начала лечения больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом комбинированным препаратом, содержащим максимальные дозы периндоприла и индапамида, так как своевременно начатая терапия обеспечивает не только непосредственные эффекты, но и сохранение эффектов в отдаленные сроки наблюдения.
