Терапия статинами является важнейшим компонентом первичной и вторичной профилактики атеросклеротических осложнений у пациентов из группы высокого и очень высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [1]. В крупных исследованиях и мета-анализах, выполненных в последнее десятилетие, установлено, что статины способны оказывать диабетогенное действие и повышать частоту пограничной гликемии [2—5]. Наряду с точкой зрения, что такого рода воздействие присуще всем представителям класса статинов [4, 6], существуют данные о том, что выраженность этого эффекта отличается индивидуальными вариациями в зависимости от используемого статина [7]. Эзетимиб в комбинации с умеренной дозой статинов оказывает гиполипидемический эффект, сравнимый с таковым при использовании высокой дозы статинов [8]. Данные о воздействии эзетимиба на состояние углеводного метаболизма противоречивы: в одних исследованиях сообщается об улучшении чувствительности к инсулину на фоне терапии эзетимибом [9], в других установлено ее негативное воздействие на гликемию и инсулинорезистентность (ИР) [10, 11].
Целью нашего исследования было сравнение гиполипидемической эффективности и влияния на показатели углеводного обмена и уровень циркулирующих адипоцитокинов 24-недельной терапии розувастатином в возрастающих дозах и приема низкой/средней дозы аторвастатина в комбинации с эзетимибом у пациентов c ишемической болезнью сердца (ИБС) и латентными или манифестными нарушениями углеводного обмена.
Материалы и методы
Настоящее исследование было открытым, проспективным, сравнительным, рандомизированным, с титрацией дозы статинов, длительностью 24 нед. После подписания информированного согласия в исследование был включен 31 пациент из группы высокого и очень высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе 10 больных ИБС со стабильной стенокардией не выше II функционального класса без нарушений углеводного обмена и 21 пациент с сахарным диабетом 2-го типа (СД-2) или нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), из которых у 14 (66,7%) документирована ИБС со стабильной стенокардией I—II функционального класса. Пациенты, рандомизированные в группу приема розувастатина в нарастающих дозах и комбинированной гиполипидемической терапии, составили 1-ю и 2-ю группы соответственно. Сравнительная клиническая характеристика больных, включенных в исследование, представлена в табл. 1.
Пациенты сравниваемых групп не имели существенных различий по основным клиническим данным и доле лиц с латентными и манифестными нарушениями углеводного обмена. Все пациенты находились на регулярной кардиоактивной терапии, характер которой существенно не различался между группами. Большинство пациентов обеих групп получали фоновую терапию блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и β-адреноблокаторами, около 50% получали блокаторы кальциевых каналов, у 1/3 проводилась терапия диуретиками (индапамид). Уровень артериального давления (АД) на фоне лечения не превышал 140/90 мм рт.ст. Существенных межгрупповых различий сахароснижающей терапии у пациентов с СД-2 не было. В течение всего исследования схемы текущей сердечно-сосудистой и сахароснижающей терапии не менялись.
В исследование не включали больных с гипертриглицеридемией более 4,5 ммоль/л, СД 1-го типа, заболеваниями печени в активной фазе, с уровнем трансаминаз и креатинфосфокиназы крови, более чем в 2 раза превышающим верхнюю границу нормы, вторичной дислипидемией (ДЛП) на фоне заболеваний почек, курильщиков в случае употребления более 5 сигарет в сутки, женщин в период беременности или лактации.
Целевым уровнем холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП) на момент начала проведения исследования считали его снижение менее 2,0 ммоль/л, у больных СД-2 без установленной ИБС — менее 2,5 ммоль/л [12]. У всех пациентов начальная доза розувастатина (мертенил компании «Гедеон Рихтер») в первый месяц лечения составила 10 мг/сут, затем в отсутствие достижения целевого уровня ХС ЛНП дозу увеличивали до 20 мг/сут. В группе комбинированной терапии использовали аторвастатин в дозе 10—20 мг/сут и эзетимиб 10 мг/сут (эзетрол «Schering-Plough Products», Пуэрто-Рико).
Содержание общего холестерина (ОХС), ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП), ХС ЛНП и триглицеридов (ТГ) в крови определяли с использованием наборов фирмы «ДДС». В качестве контрольного материала применяли сыворотки.
Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) оценивали с помощью иммунотурбидиметрического метода. Определение базальной и постпрандиальной гликемии проводили глюкозооксидазным методом на автоматическом биохимическом анализаторе Konelab 60i. Концентрацию инсулина и С-пептида оценивали иммуноферментным методом с использованием стандартных наборов. Рассчитывали индекс ИР HOMA-IR (инсулин натощак, мкЕд/мл х глюкоза натощак, ммоль/л / 22,5). Содержание аполипопротеина А1 (апоА1) и аполипопротеина В (апоВ) в сыворотке крови определяли иммунотурбидиметрическим методом и вычисляли соотношение апоВ/апоА1. Концентрацию лептина и адипонектина в сыворотке крови определяли у 29 из 31 пациента, включенного в исследование, методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием специальных тест-систем.
Статистический анализ данных проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 10.0. Методы описательной статистики включали вычисление средних значений (M) и стандартное отклонение от среднего (SD) для нормального распределения; медиану (Me) и 25-й и 75-й процентили для распределения, отличного от нормального. Для оценки взаимосвязи признаков рассчитывали коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Rs).
Результаты
Переносимость терапии была хорошей, и все включенные пациенты закончили полугодовой этап лечения. Приверженность к лечению составила >75% у всех пациентов. Ни в одной из групп не регистрировалось превышения верхней границы нормы активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза и креатинфосфокиназы более чем в 5 раз.
Средние дозы розувастатина и аторвастатина через 6 мес лечения составили 12,5 и 13,3 мг/сут соответственно. Целевой уровень ХС ЛНП через 6 мес лечения был достигнут у 68,8 и 53,3% пациентов в группах розувастатина и комбинированной терапии соответственно. Доля лиц с достижением целевых уровней ХС ЛНП среди больных СД-2 в группе розувастатина и комбинированной терапии составила 81,8 и 60% соответственно, среди пациентов без СД — 40% в обеих группах.
Динамика показателей липидтранспортной функции крови и аполипопротеинов в ходе применения двух режимов терапии представлена в табл. 2.
Как видно, в обеих группах пациентов достигнут выраженный гиполипидемический эффект, при котором уровни ОХС, ХС ЛНП и апоВ понизились на 38,4, 51,7 и 42,3% в группе розувастатина и на 41,1, 51,8 и 44,9% в группе комбинированной терапии соответственно. На фоне комбинированной липидснижающей терапии отмечено существенно более выраженное снижение уровня ТГ в крови: на 43,2% против 17,4% в группе розувастатина (р<0,02). Существенных изменений содержания ХС ЛВП и апоА1 ни в одной из групп не происходило.
В табл. 3 представлена динамика показателей углеводного обмена на фоне терапии розувастатином и комбинированного приема аторвастатина и эзетимиба.
В среднем по группе и у 75% больных, получавших комбинированную гиполипидемическую терапию, имелось достоверное увеличение базальной гликемии и инсулинемии, уровня HbA1c и индекса HOMA-IR, тогда как статистически значимых изменений этих показателей в группе розувастатина не происходило. Повышение уровня гликогемоглобина в группе комбинированной терапии было выражено в большей степени у пациентов с СД-2 и НТГ, у которых медиана увеличения уровня HbA1c составила 17,6% против 4,9% у пациентов без нарушений углеводного обмена (р<0,05).
Хотя достоверные изменения уровня адипокинов отсутствовали, динамика концентрации лептина и соотношения лептин/адипонектин в сравниваемых группах имела разнонаправленный характер: у 73% больных группы розувастатина определялось уменьшение уровня лептина, тогда как у 67% пациентов, получавших комбинированную терапию, его концентрация увеличивалась на 57%. Медианы уровня лептина при лечении розувастатином имели тенденцию к снижению с 22,91 (13,85; 42,11) до 19,63 (7,09; 35,49) нг/мл (p=0,061), что обусловливало достоверное уменьшение соотношения лептин/адипонектин (рис.1, 2, см. цветную вклейку). На фоне комбинации аторвастатина и эзетимиба у 10 (66,7%) из 15 пациентов отмечено увеличение содержания лептина, а его медианные значения в общей группе комбинированной терапии существенно не изменялись, составляя 23,67 (11,56; 34,12) нг/мл до начала лечения и 25,23 (11,41; 49,49) нг/мл после лечения. Пациенты с латентными и манифестными нарушениями углеводного обмена демонстрировали наиболее выраженные изменения уровня лептина: медиана возрастания его концентрации составила 17,9% у пациентов с СД-2 и НТГ против 4,6% в подгруппе пациентов без нарушений углеводного обмена (p<0,05).
В общей группе пациентов (n=31), получавших липидснижающую терапию, степень возрастания HOMA-IR коррелировала со степенью увеличения индекса массы тела (Rs=0,46; p<0,02). Кроме того, значения базальной и постпрандиальной гликемии после терапии были взаимосвязаны с концентрацией лептина крови после лечения (Rs=0,35; p=0,04 и Rs=0,38; p=0,03 соответственно), а степень возрастания базальной гликемии демонстрировала прямую связь с приростом уровня лептина (Rs=0,37; p=0,04), динамика которого в группе комбинированной терапии была ассоциирована со снижением уровня адипонектина (Rs=–0,57; p=0,034).
При индивидуальном анализе, проведенном в общей группе пациентов в зависимости от динамики адипокинов, мы обнаружили, что увеличение гликемии наблюдалось именно у пациентов с возрастанием содержания в крови лептина, среди которых большинство составляли пациенты, получавшие комбинированную терапию. Так, у 14 пациентов с увеличением уровня лептина, из которых 10 (67%) находились на комбинированной терапии, медиана возрастания базальной гликемии составила 13,6 (3,6; 25,2)%, тогда как среди пациентов с уменьшением концентрации лептина (в 73,3% случаев это были пациенты группы розувастатина) рост гликемии не происходил.
В группе розувастатина степень снижения уровня лептина в крови была ассоциирована с выраженностью уменьшения концентрации постпрандиальной инсулинемии (Rs=0,82; p<0,001).
Обсуждение
Результаты ряда крупных исследований и мета-анализов подтверждают наличие нежелательных эффектов статинов в отношении углеводного обмена [2—5], механизмы которых окончательно не установлены и продолжают изучаться. Сообщается, что диабетогенный эффект статинов имеет дозозависимый характер, прямую связь с возрастом пациентов, индексом массы тела [4], чаще реализуется у женщин и на фоне других режимов терапии, оказывающих диабетогенное действие [13]. Тем не менее сведения о диабетогенности как о класс-эффекте статинов весьма противоречивы: хотя существуют данные, подтверждающие это положение [2, 4], во многих исследованиях показано, что в силу индивидуальных различий степени липофильности различные представители класса статинов по-разному влияют на уровень гликемии [14—16]. Альтернативным подходом интенсивного снижения уровня ХС является комбинация статинов с эзетимибом, что позволяет уменьшить дозу статина без снижения гиполипидемической эффективности лечения [8].
В настоящем исследовании мы сравнили гиполипидемический и метаболический эффекты двух режимов 24-недельной терапии: розувастатином (средняя доза 12,5 мг/сут) и комбинации аторвастатина (средняя доза 13,3 мг/сут) с эзетимибом у пациентов из группы высокого и очень высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленного ИБС и/или СД-2.
Наши данные показывают, что обе схемы лечения обеспечивали выраженное снижение уровня ХС ЛНП и апоВ, не имеющее различий между группами терапии. Комбинированная гиполипидемическая терапия в нашем исследовании оказалась более эффективной, чем розувастатин, в снижении повышенного уровня ТГ в крови, о чем уже сообщалось рядом авторов, у пациентов с метаболическим синдромом и СД [17, 18]. Причины этого остаются неизвестными, однако предполагается, что эзетимиб способствует более выраженному уменьшению уровня ТГ в силу ингибирования транспортных белков жирных кислот и продукции апоВ-48 в эпителиальных клетках тонкой кишки [18, 19]. Другим механизмом более выраженного снижения уровня ТГ в крови под влиянием комбинированной терапии эзетимибом и аторвастатином может быть способность последнего повышать экспрессию карнитинпальмитоилтрансферазы-1, ответственной за транспорт свободных жирных кислот в митохондрии для их дальнейшего окисления, а также активировать протеинкиназу А, которая уменьшает доступ белков каскада ChREBP к ядру, снижая экспрессию глицерол-3-фосфат ацетилтрансферазы (фермент, ограничивающий синтез ТГ из свободных жирных кислот) [20].
Мы не обнаружили явных преимуществ терапии аторвастатином в комбинации с эзетимибом перед розувастатином в отношении содержания ХС ЛВП, апоА1 и апоВ/апоА1, хотя в ряде исследований комбинации статинов с эзетимибом имеются указания о ее более благоприятном воздействии на уровень ХС ЛВП в сравнении с монотерапией статинами [21].
Полученные нами данные показывают, что в отсутствие существенных межгрупповых различий снижения уровня ХС ЛНП и вне связи с диабетическим статусом пациентов терапия, основанная на комбинации аторвастатина и эзетимиба, оказывала негативное воздействие на состояние углеводного метаболизма и ИР, что в максимальной степени было выражено у пациентов с НТГ и СД-2. Вместе с тем мы показали, что терапия розувастатином не сопровождалась существенными изменениями гликемии, инсулинемии и индекса HOMA-IR.
Во многих исследованиях аторвастатина сообщается о его неблагоприятном влиянии на углеводный обмен и ИР [14, 22—25]. Так, в работах японских авторов установлено увеличение уровня HbA1c в ходе терапии аторвастатином как у больных СД-2, так и у пациентов без СД [23, 24]. По результатам исследования PROVE-IT TIMI 22, в отличие от терапии правастатином в суточной дозе 40 мг, лечение аторвастатином (80 мг/сут) сопровождалось увеличением уровня HbA1c [14]. В наших предыдущих исследованиях аторвастатина в нарастающих дозах повышение концентрации HbA1c, базальной гликемии, базального и постпрандиального уровня С-пептида было установлено через 9—12 мес лечения, что сопровождалось ростом локальной жесткости артерий [25, 26].
Сведения о влиянии розувастатина на показатели углеводного обмена и ИР также весьма противоречивы: имеются данные о повышении индекса HOMA-IR на фоне приема низкой дозы розувастатина [10], увеличении степени ИР у пациентов с ДЛП и повышением гликемии натощак [27], тогда как при сравнении эффектов розувастатина 10 мг/сут и аторвастатина 20 мг/сут в ходе 12-недельного исследования показано, что в отличие от аторвастатина, розувастатин не оказывал негативного воздействия на углеводный обмен; более того, установлено снижение индекса HOMA-IR и базальной инсулинемии по сравнению с исходом и с группой аторвастатина [28]. В когортном исследовании у больных артериальной гипертонией с ДЛП сообщается о диабетогенном воздействии правастатина, нейтральном эффекте симвастатина и аторвастатина и протективном воздействии флувастатина, ловастатина и розувастатина [29].
Метаболические эффекты эзетимиба и его комбинации со статинами изучены недостаточно. Эзетимиб уменьшает абсорбцию ХС, ингибируя транспортный белок NPC1L1 в эпителии кишечника [30]. В ряде экспериментальных и клинических исследований сообщается о способности эзетимиба улучшать чувствительность тканей к инсулину [9, 31]. Эти данные могли бы стать предпосылкой для использования эзетимиба у пациентов с факторами риска нежелательных эффектов высоких доз статинов в отношении углеводного обмена, в том числе в комбинации с умеренными дозами статинов. Действительно, имеются указания на снижение ИР при использовании комбинации низких доз правастатина с эзетимибом [32]. Сообщается о нейтральном эффекте в отношении гликогемоглобина, инсулинемии и HOMA-IR комбинации аторвастатина 5 мг/сут и эзетимиба [33]. Тем не менее E. Moutzouri и соавт. (2011) сообщили об увеличении ИР на фоне 12-недельной комбинированной терапии эзетимибом и симвастатином, делая вывод о том, что эзетимиб не способен предупредить этот нежелательный эффект статинов [10]. Полученные нами данные подтверждают это положение, документируя рост ИР и реализацию гипергликемического эффекта комбинации аторвастатина и эзетимиба через 24 нед лечения. Кроме того, результаты нашего исследования показывают, что рост гликемии на фоне комбинированной терапии аторвастатином и эзетимибом в большинстве случаев реализуется на фоне увеличения концентрации лептина в крови и снижения уровня адипонектина.
Среди возможных механизмов негативного воздействия статинов на метаболизм глюкозы/инсулина в настоящее время обсуждаются изменение кровоснабжения и функции β-клеток поджелудочной железы с развитием их апоптоза и нарушением секреции инсулина, влияние на периферическую тканевую чувствительность к инсулину, эффекты, опосредованные гиполипидемическим действием, нарушением взаимодействия субстрата инсулиновых рецепторов IRS-1 и GLUT-4, ингибированием синтеза изопреноидов, а также влиянием на адипокины [5, 29, 34, 35]. В недавнем мета-анализе установлена корреляция диабетогенного эффекта статинов с увеличением массы тела, что определяется ингибированием ГМГ-КоА редуктазы и имеет связь с аллельными вариантами гена ГМГ-КоА редуктазы по нескольким генетическим маркерам [36].
Представляется важным наше наблюдение о разнонаправленной динамике концентраций лептина у пациентов, получавших терапию розувастатином и аторвастатином в сочетании с эзетимибом, когда у последних наряду с достоверным увеличением HOMA-IR в 67% случаев выявлено повышение концентрации лептина. Кроме того, мы показали прямую взаимосвязь между приростом базальной гликемии и уровнем лептина, что в группе комбинированной терапии было ассоциировано со снижением содержания адипонектина. Это наблюдение, по-видимому, свидетельствует об участии нарушения баланса адипоцитокинов в прогрессировании ИР в ходе лечения аторвастатином и эзетимибом.
Следует отметить, что данные литературы о динамике адипокинов на фоне разных режимов липидснижающей терапии весьма противоречивы. Так, сообщается, что аторвастатин снижает экспрессию адипонектина и инсулин-индуцированный захват глюкозы адипоцитами [35]. В наших предшествующих исследованиях длительной терапии аторвастатином существенной динамики содержания лептина у женщин с ожирением не выявлено [37]. О нейтральном эффекте розувастатина и аторвастатина в отношении уровня лептина и адипонектина у пациентов с ДЛП при наличии и в отсутствие СД-2 сообщается и другими авторами [28, 38], тогда как в серии исследований краткосрочной комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом сообщается о ее благоприятном воздействии на уровень лептина [39, 40]. Одной из причин таких различий во влиянии разных схем липидснижающей терапии на уровень циркулирующих адипокинов, по-видимому, является то, что фармакологический эффект того или иного лечения может модулироваться исходной степенью ИР и другими особенностями клинических характеристик пациентов, на что указывается в ряде исследований [41].
На основании полученных нами данных можно предполагать, что рост концентрации инсулина на фоне комбинированной терапии аторвастатином и эзетимибом индуцирует повышение уровня лептина и снижение содержания адипонектина, что подтверждается полученными нами корреляциями и согласуется с данными литературы о разнонаправленности динамики этих адипокинов [42]. В силу того что гиперинсулинемия может способствовать гиперкортизолемии и развитию лептинрезистентности [43], наблюдаемый нами рост концентрации лептина не сопровождался уменьшением концентрации инсулина, о чем сообщают и другие авторы [44]. Кроме того, мы полагаем, что увеличение гликемии и степени ИР на фоне комбинированной гиполипидемической терапии могло быть, по крайней мере, частично обусловлено уменьшением содержания адипонектина, поскольку существующие данные литературы подтверждают связь сниженной концентрации адипонектина с развитием ИР [45].
Таким образом, наши данные позволяют предположить, что одним из пусковых механизмов нежелательного воздействия на состояние углеводного метаболизма комбинированной гиполипидемической терапии, основанной на аторвастатине, может являться дисбаланс секреции адипокинов, вызванный воздействием липофильного аторвастатина или его комбинации с эзетимибом на адипоциты, в то время как влияния на жировую ткань гидрофильного розувастатина могут быть выражены в меньшей степени. Нельзя исключить также возможное негативное влияние эзетимиба на состояние углеводного метаболизма. Так, в недавнем высокотехнологичном исследовании Y. Takeshita и соавт. (2014) показано, что через 6 мес терапии эзетимибом у пациентов с неалкогольной жировой дистрофией печени отмечается снижение экспрессии гена карнитинпальмитоилтрансферазы-1, повышение концентрации длинноцепочечных жирных кислот в биоптатах печени и рост гликогемоглобина. Авторы считают, что снижение активности карнитинпальмитоилтрансферазы-1 угнетает β-окисление жирных кислот, приводя к их накоплению в печени. Длинноцепочечные жирные кислоты, окисляясь в пероксисомах, индуцируют окислительный стресс и воспаление, что способствует росту ИР и гликемии [11].
Известно, что реализация диабетогенного эффекта статинов имеет связь с характером фоновой терапии; одновременным применением тиазидных диуретиков, β-адреноблокаторов, антидепрессантов и их комбинаций [13]. В нашем исследовании большинство пациентов обеих групп получали кардиоселективные β-адреноблокаторы, ряд пациентов — диуретики (индапамид) либо комбинацию этих препаратов, что не имело существенных различий между группами, но не исключает возможности дополнительного влияния фоновой терапии на состояние обмена глюкозы/инсулина.
Ограничения исследования
Возможными ограничениями настоящего исследования являются небольшая выборка пациентов, открытый дизайн и преобладание в нем женщин.
Выводы
Результаты нашего исследования показывают, что при равной степени снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности 24-недельная терапия розувастатином (мертенилом) в средней дозе 12,5 мг/сут имеет преимущества перед комбинированной терапией аторвастатином в средней дозе 13,3 мг/сут и эзетимибом 10 мг/сут в виде нейтрального воздействия на состояние углеводного обмена и инсулинорезистентность как у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, так и у пациентов без него. Комбинация эзетимиба и аторвастатина индуцирует рост базальной гликемии, гликогемоглобина, инсулинемии и индекса HOMA-IR, что в наибольшей степени выражено у пациентов с латентными и манифестными нарушениями углеводного обмена. Полученные нами данные предполагают участие адипонектина и лептина на фоне возможной лептинрезистентности в реализации нежелательных метаболических эффектов комбинации аторвастатина с эзетимибом. Необходимы дальнейшие исследования, ставящие своей целью оценку их клинической значимости.
