Ишемическая болезнь сердца (ИБС) как причина инвалидности и смертности в мире изучается давно и глубоко, как в клинике, так и в наблюдательных исследованиях. Стабильная ИБС часто сопровождается стенокардией, которая представляет собой клинический синдром, проявляющийся чувством дискомфорта или болью в грудной клетке сжимающего, давящего характера, которая локализуется чаще всего за грудиной и может иррадиировать в левую руку, шею, нижнюю челюсть, эпигастральную область.
Стенокардия чаще всего обусловлена преходящей ишемией миокарда, основой которой служит несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой по коронарным артериям. Патоморфологическим субстратом стенокардии практически всегда являются атеросклеротические сужения коронарных артерий [1].
В Европейских рекомендациях от 2013 г. указаны две главные цели лечения: облегчение симптомов стенокардии или устранение болевого синдрома и предотвращение сердечно-сосудистых осложнений — ССО (снижение риска их развития) [2]. В первом случае рекомендуется применять препараты, снижающие нагрузку на сердце и потребность миокарда в кислороде и улучшающие перфузию миокарда, а также реваскуляризацию миокарда и изменение образа жизни. Во втором — использование препаратов с доказанным снижением риска развития ССО [3, 4].
При болевом синдроме терапию считают эффективной, если удается полностью устранить болевой синдром или перевести больных в I функциональный класс при наличии хорошего качества жизни. Исследования реальной практики и регистры служат основным источником данных для оценки эффективности лечения больных со стабильной стенокардией [5—7]. Мы уже обсуждали особенности, присущие российской практике ведения больных ИБС, которая характеризуется высокой частотой болевого синдрома: 75% в России против 20% в Европе [8].
Частота сердечных сокращений (ЧСС) является специфическим маркером продолжительности жизни, отражающим состояние метаболизма [9]. Замедление ЧСС улучшает баланс между обеспечением и потребностью миокарда в кислороде у больных стенокардией и существенно снижает риск развития ССО и смерти. В национальных и международных рекомендациях по лечению больных со стабильной стенокардией указывается на необходимость достижения оптимальной ЧСС, равной 55—60 уд/мин [1, 2]. Действительно, в настоящее время установлено, что пациенты с ЧСС ≥70 уд/мин имеют более высокий риск развития ССО по сравнению с пациентами, у которых ЧСС менее 70 уд/мин [10, 11]. Более того, есть доказательства, что клинические преимущества тесно связаны с величиной снижения ЧСС [12].
Цель настоящего исследования — анализ частоты развития стабильной стенокардии, выявляемой в регистре CLARIFY в течение 5 лет наблюдения, в сравнении с данными Европы и остальных стран мира, участниц регистра.
Материал и методы
CLARIFY, или всемирный регистр больных стабильной ИБС (The prospeCtive observational LongitudinAl RegIstry oF patients with stable coronary arterY disease), является международным проспективным наблюдательным когортным исследованием с участием амбулаторных больных стабильной ИБС, которое было проведено с 2009 по 2015 г. В регистр включались больные из 45 стран мира по единому протоколу [13]. В России отобраны 43 территории, в которых на базе поликлиник кардиологи и терапевты последовательно приглашали по 10—15 пациентов в соответствии с критериями включения и исключения. Набор больных осуществлялся в период с октября 2009 г. по апрель 2010 г.
Критерии включения: документированный инфаркт миокарда (ИМ) (более 3 мес назад); коронарный стеноз более 50% по данным коронарографии; боль в грудной клетке при наличии ишемических изменений на электрокардиограмме при пробе с физической нагрузкой, стресс-эхокардиографией или визуализацией миокарда; аортокоронарное шунтирование (АКШ) или чрескожное коронарное вмешательство – ЧКВ (более 3 мес назад).
Критерии исключения: госпитализация по поводу сердечно-сосудистых заболеваний — ССЗ (включая реваскуляризацию) в течение последних 3 мес; плановая реваскуляризация; препятствия для участия пациента в регистре (5 лет наблюдения); ограниченное сотрудничество; недееспособность; тяжелые заболевания, кроме ССЗ; онкологические заболевания; наркомания; тяжелая сердечная недостаточность; клапанные пороки.
Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и одобрено Национальным этическим комитетом. Все участники подписывали информированное согласие. Регистр CLARIFY зарегистрирован в ISRCTN registry of clinical trials № ISRCTN43070564.
Согласно протоколу регистрировались фатальные и нефатальные конечные точки. Больные приглашались на обследование ежегодно в течение 5 лет, и между визитами осуществлялся телефонный контакт. Фатальные случаи включали сердечно-сосудистую смерть: фатальный ИМ, внезапная смерть и другие случаи смерти от ССЗ (фатальный инсульт, сердечная недостаточность, разрыв аневризмы, тромбоэмболия легочной артерии, кардиологические исследования, операции), смерть от всех заболеваний, кроме ССЗ, и сердечно-сосудистая заболеваемость (госпитализация по поводу ИМ, в том числе повторного), нестабильная стенокардия, развитие или прогрессирование сердечной недостаточности, коронарная реваскуляризация, нефатальный инсульт и другие исходы и процедуры.
Всего российские врачи включили в регистр 2249 пациентов со стабильной ИБС. Сравнение проводили с аналогичными выборками, полученными в Европе, за исключением России (16 048 пациентов), и в остальных странах мира, также без России (30 425 пациентов).
Результаты
Средний возраст российских больных в начале исследования составил 59,6±8,7 года, в Европе и других странах мира, кроме Европы, больные были несколько старше и их средний возраст составил 64±10,5 и 64,1±10,5 года соответственно (p<0,001). На рис. 1 представлена динамика частоты развития болевого синдрома у больных ИБС. За пятилетний период наблюдения во всех странах выявлялось снижение распространенности стенокардии.
В России отмечено снижение частоты развития стенокардии с 75,3% от числа всех больных ИБС, включенных в начале исследования, до 57,7% после окончания, что составило 21,5%. В Европе и в других странах частота развития болевого синдрома уменьшилась с 20 до 12% и с 18 до 10,2% соответственно, и градиент составил 40% и 44%. Кроме того, произошло некоторое уменьшение выраженности симптомов стенокардии. Доля больных с высокими функциональными классами (ФК) по канадской классификации перемещалась в более низкие градации ФК. Так, в начале исследования было всего 15,9% больных с I ФК, II ФК имели 58,7% и четверть больных имела III—IV ФК, тогда как при окончании регистра доля больных с I ФК составляла 22,7%, со II ФК — 63,6% и III—IV — 13,8% (табл. 1).
Следует отметить, что столь выраженной динамики ФК, как в России, в остальных странах не наблюдается. Доля лиц с I ФК тоже уменьшается с 26,6 до 21% в Европе и с 32,8 до 27% среди остальных стран-участниц регистра. Доля больных с III—IV ФК практически не изменилась, соответственно несколько увеличился процент больных со II ФК. Таким образом, за 5 лет наблюдения у российских больных ИБС частота развития стенокардии достоверно снизилась. Полученные различия могли бы быть объяснены характером лекарственной терапии (рис. 2).
Однако выраженных различий в применении медикаментозных препаратов между странами не выявлено. Вместе с тем в России достоверно чаще стали использовать ивабрадин (кораксан, «Сервье»), частота применения которого выросла с 19,6 до 39,8%. В Европе и во всей когорте такого увеличения не найдено — с 34,1 до 39,8% и с 21,8 до 27,7% соответственно. Увеличилась частота использования и других антиангинальных препаратов (нитраты). Кроме того, в России несколько чаще использовали β-адреноблокаторы: на 5-м визите 83,1% в России против 80,8 и 75,8% соответственно в Европе и других странах.
Одной из целей регистра являлось изучение роли ЧСС в практике ведения больных. Оказалось, что динамика ЧСС в России несколько отличается от других стран. Средние характеристики ЧСС исходно различались несущественно, хотя достоверно, из-за большого числа наблюдений 70,9±10,5 уд/мин по сравнению с 69,1±10,6 уд/мин в Европе и 69,6±11 уд/мин в других странах. Доля лиц с ЧСС меньше и равной 60 уд/мин в нашей стране исходно была весьма невысока по сравнению с европейскими и другими странами — 17,4% против 25,4 и 23,4% соответственно (рис. 3).
За время наблюдения в нашей стране отмечено значительное увеличение доли лиц, достигших целевого уровня, с 1-го до 4-го визита с небольшим понижением на 5-м визите, тогда как в Европе и других странах ответ на пульсурежающую терапию был значительно скромнее, также с понижением, но большим, чем в России, доли достигающих целевых значений на 5-м визите. Несколько иная картина наблюдается при анализе достижения ЧСС≥70 уд/мин (см. табл. 1).
Исходно в России зарегистрировано 48,5% больных с ЧСС ≤70 уд/мин по сравнению с 53,3 и 51,2% в Европе и других странах соответственно. Однако на 5-м визите доля достигших целевого уровня распределилась иначе: Россия — 73,4%, Европа — 63,9%, другие страны — 60,1%.
Наблюдение за конечными точками (фатальными и нефатальными), результаты которого представлены на рис. 4 и 5, выполненное после коррекции на пол и возраст, показало, что нестабильная стенокардия, госпитализация по поводу ССЗ, в частности, хронической сердечной недостаточности (ХСН) и АКШ в анамнезе в России были выявлены более чем в 2 раза чаще по сравнению с Европой (референсная категория), напротив, ЧКВ выполнялись почти на 20% реже.
За время наблюдения нефатальные случаи ИМ и инсульта регистрировались в России с такой же частотой, что и в Европе.
Важно отметить, что в России больные умирали на 16% реже (р=0,03), чем в Европе. Остальные показатели достоверно не различались между Россией и Европой.
Обсуждение
Как показали результаты сравнения исходных данных регистра, частота развития стабильной стенокардии колеблется от 17% в странах Северной и Западной Европы, 17% в Канаде, Австралии и Великобритании –17%, в Восточной Азии –15% до 78% в России и Украине [14]. Вместе с тем различия по структуре ФК стабильной стенокардии между странами не столь велики. Стабильная стенокардия I ФК в нашей стране встречалась у 15,9% больных, II ФК— у 58,7%, III ФК— у 24,9%, и наконец, VI ФК— у 0,5%, тогда как в Европе —
у 26,6, 54,9,17,6 и 0,9% больных соответственно. Следует отметить, что в нашей стране значительно уменьшилась частота стенокардии за годы наблюдения, и если существенной динамики ФК за 5 лет наблюдения в странах Европы и мира не отмечалось, то в России уменьшилась доля пациентов с III ФК и увеличилась доля больных с I ФК. Иными словами, наблюдалась положительная динамика не только в снижении и частоты развития болевого синдрома, но и уменьшении его интенсивности. Можно предположить, что важную роль сыграло снижение ЧСС в когорте российских больных. Так, доля больных с ЧСС ≤70 уд/мин составила к 5-му визиту 73,4% при исходных 48,5% по сравнению с 63,9 и 60,1% при исходных 53,3 и 51,2% в Европе и других странах соответственно. Возможно, на это повлияли предпочтения в лекарственной терапии. В регистре отмечены существенные вариации в использовании β-адреноблокаторов в различных географических регионах.
Наиболее часто β-адреноблокаторы использовали в России и Украине (87%), в странах Ближнего Востока (87%) и в Европе (за исключением Великобритании) (77%). Отмечены некоторые региональные предпочтения в использовании того или иного препарата. Так, бисопролол доминировал в Европе, России, Украине и странах Ближнего Востока, а метопролол — в Индии, а также Центральной и Южной Америке [15]. В то же время средние дозы β-адреноблокаторов во всем регистре, как показали M. Tendera и соавт., в основном не превышает половины рекомендуемой дозы [15].
По-видимому, выявленные Ю.А. Карповым дозовые характеристики β-адреноблокаторов у больных ИБС еще в 2007—2008 гг. в исследовании АЛЬТЕРНАТИВА, не сильно отличаются от установленных в настоящее время [16]. При этом ивабрадин к концу периода наблюдения назначался в 2 раза чаще, чем в начале. Так, исходно препарат принимали около 20% больных со стабильной стенокардией, что существенно меньше, чем в других странах, однако на 5-м визите таких больных было уже 39%. Кроме большего, чем в Европе, увеличения частоты назначения ивабрадина в нашей стране, можно отметить увеличения числа назначений антагонистов кальция.
Следует подчеркнуть, что ивабрадин, благодаря уникальному механизму действия, уменьшает риск первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть+ИМ+СН) у пациентов с ИБС и симптомами ишемии на 24%. Этот эффект еще более выражен у пациентов с ЧСС >70 уд/мин: уменьшение риска составляет 31% [17], что, на наш взгляд, уместно упомянуть при возможном объяснении меньшей смертности наших больных по сравнению с Европой, полученной в регистре.
Таким образом, результаты регистра CLARIFY показали, что постоянное наблюдение за больными ИБС (ежегодный визит и телефонный контакт между визитами) позволило снизить частоту болевого синдрома при стабильной ИБС с 75 до 58%, при этом лишь 26,6% больных не достигли ЧСС 70 уд/мин.
За 5 лет наблюдения смертность от ССЗ участвовавших в исследовании больных из России не отличалась от аналогичного показателя в странах-участницах и смертность от всех причин была достоверно ниже, чем в странах Европы (относительный риск 0,83; p<0,05).
Благодарности:
- Участникам исследования CLARIFY: за неоценимый вклад в проведение исследования.
- Оргкомитету CLARIFY.
- Компании Сервье за поддержку в проведении исследования.
