Эпидемиология. Аортальный стеноз (АС) — наиболее частый клапанный порок сердца в Европе и Северной Америке. Большинство случаев дегенеративного АС приходится на лиц пожилого и старческого возраста (2—7% в популяции у лиц старше 65 лет) [1]. Распространенность АС составляет лишь около 0,2% в возрасте от 50 до 59 лет, увеличивается до 1,3% в 60—69 лет, 3,9% в 70—79 лет и максимально 9,8% составляет у 80-летних пациентов [2]. В связи с демографическими изменениями, связанными с увеличением продолжительности жизни (доля населения в возрасте старше 65 лет в настоящее время составляет около 15% в некоторых промышленно развитых странах с перспективой дальнейшего увеличения в течение ближайших десятилетий), отмечается значительный рост распространенности стеноза аортального клапана (АК) [3].
Около 65 тыс. операций по замене АК выполнено в США в 2010 г., преимущественно у лиц по поводу АС, среди которых 70% составляли пациенты старше 65 лет.
Этиология и патогенез. В 1904 г. немецкий патологоанатом Иоганн Георг Менкеберг описал 2 случая стеноза устья аорты со значительным обызвествлением клапанов. Однако в то время существенного интереса к этим работам проявлено не было.
И только спустя несколько десятков лет вновь разгорелись споры о причинах и механизме развития АС. В России долгое время среди причин формирования АС выделяли ревматизм, инфекционный эндокардит и атеросклероз, в то время как в зарубежной литературе ведущими причинами считали врожденные изменения, ревматический эндокардит створок АК и идиопатический кальцинированный стеноз устья аорты.
В настоящее время, спустя несколько десятилетий после проведения многочисленных исследований, основными причинами развития АС рассматривают ревматическое поражение, врожденный двустворчатый АК либо дегенеративный склероз. Если механизм формирования стеноза при первых двух формах достаточно хорошо изучен, то патогенез дегенеративного склероза до конца не выяснен. При кальцинированном АС створки клапана постепенно утолщаются, фиброзируются и кальцинируются, что приводит к повышенной жесткости створок, снижению их подвижности и формированию сужения устья аорты [4]. Длительное время считалось, что процесс склерозирования клапана связан с пассивным накоплением кальция на поверхности створок, и хотя распространенность дегенеративного стеноза АК увеличивается с возрастом, существует несколько доказательств того, что данный порок развивается не в результате старения организма, а вследствие сложных патофизиологических процессов [5], представляющих собой активное воспаление под действием биохимических, генетических и гуморальных факторов [4]. Липоидоз и кальциноз АК не являются идентичными процессу атеросклероза аорты и артерий. В прогрессировании ишемической болезни сердца главную роль играет надрыв атеросклеротической бляшки, приводящий к появлению клинически значимых событий, в то время как при аортальном стенозе — это прогрессирующая кальцификация, приводящая к неподвижности створок. Кроме того, в стенках сосудов в развитии атеросклероза важную роль играют гладкие мышечные клетки, в то время как в АК данный тип клеток не представлен, а склерозирование и кальциноз происходят за счет фибробластов и миофибробластов. И, наконец, атеросклеротическая бляшка развивается и подвергается дестабилизации, в то время как массивный кальциноз АК представляет собой заключительную стадию процесса [6]. Однако ранние стадии формирования АС все же имеют схожие моменты с атеросклерозом [7] (рисунок, см. цв. вклейку). Как и при атеросклерозе инициирующим является повреждение эндотелия в створках АК в результате усиления механического напряжения и снижения активности местных защитных факторов [4]. Максимальное механическое повреждение приходится на место прикрепления створок к корню аорты, вследствие чего 50% изменений наблюдается именно в этой области [7]. В дальнейшем поврежденный эндотелий способствует накоплению липидов в области воспаления. Липопротеиды, участвующие в атерогенезе, преимущественно представлены липопротеидами низкой плотности (ЛНП) и липопротеидом(а) — Лп(а). Подвергаясь окислительной модификации, эти частицы становятся цитотоксичными, вызывая активное воспаление и последующую минерализацию поврежденных тканей [8, 9]. Процесс воспаления в АК поддерживается инфильтрацией данной области цитокинами, макрофагами, фактором некроза опухоли α и другими провоспалительными агентами [10]. Эти воспалительные клетки и цитокины в конечном итоге стимулируют развитие фиброза и кальциноза. Наличие воспаления в основе развития АС подтверждается исследованиями, демонстрирующими увеличение концентрации С-реактивного белка (СРБ) в крови у пациентов с данной патологией [11]. Однако, по данным исследования CHS, включившего 5621 пациента CHS с известным уровнем СРБ и данными эхокардиографии (ЭхоКГ), обратной связи СРБ с формированием и прогрессированием АС не продемонстрировано [12].
Следующим этапом формирования АС является утолщение створок за счет накопления фиброзной ткани и развития внеклеточного матрикса. Во всех слоях клапана находится много фибробластоподобных клеток, которые содержат виментин и называются интерстициальными клетками клапана. Субпопуляции этих клеток активируются под действием воспаления внутри клапана и дифференцируются в миофибробласты, которые, вероятнее всего, отвечают за ускоренный фиброз [13]. Кроме того, матричные металлопротеиназы, секретируемые миофибробластами и воспалительными клетками, играют важную роль в развитие фиброза АК [4]. Ренин-ангиотензиновая система также способствует прогрессированию аортального фиброза. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) и ангиотензин II обнаруживаются в ткани клапана на миофибробластах [14].
Последним этапом в формировании стеноза АК является кальцификация, данный процесс играет ключевую роль в развитии АС. Степень кальциноза клапана коррелирует с тяжестью порока [15], прогрессированием болезни [16] и развитием симптомов. Микроскопические участки кальциноза могут быть обнаружены даже на ранних стадиях формирования стеноза, преимущественно в области отложения липидов. В это период узелки кальциноза состоят из гидроксиаппатитных отложений на матриксе костеподобного коллагена, остеопонтина и белков костного матрикса. Процесс кальцификации продолжается до поздних стадий заболевания, когда в тканях клапана уже обнаруживают пластинчатые элементы костной ткани, микротрещины и гемопоэтическую ткань [17]. Не исключает атерогенную теорию развития АК и то, что такие факторы риска, как курение, мужской пол, артериальная гипертония, гиперлипидемия, метаболический синдром и сахарный диабет, ассоциируются с АС [3, 18]. Доказательство роли повышенного уровня липопротеидов продемонстрировано в недавно проведенном исследовании у пациентов с наследственной гиперхолестеринемией. При этом выявлено, что именно повышение уровня холестерина (ХС) ЛНП достоверно связано с возникновением АС [19]. По результатам недавно проведенного общегеномного исследования в рамках международного консорциума CHARGE выявлена статистически значимая связь между вариацией в гене, кодирующем синтез такого независимого фактора риска атеротромбоза, как Лп(а), и развитием дегенеративного стеноза АК. Вариант rs10455872 в гене LPA ассоциируется с повышением уровня Лп(а) и развитием кальциноза АК независимо от пола и расы [5]. В проспективном исследовании EPIC-Norfolk показано, что у пациентов с наиболее высоким уровнем Лп(а) достоверно повышен риск развития АС [20].
В двух крупных исследованиях (Copenhagen City Heart Study и Copenhagen General Population Study) с участием 78 000 человек доказано, что повышение уровня Лп(а) было выявлено у лиц с полиморфизмами rs10455872 и rs3798220. Кроме того, отмечено увеличение риска развития АС в 2,9 раза при увеличении уровня Лп(а) на 3 стандартных отклонения [21]. Известно, что повышенный уровень Лп(а) ассоциируется с наличием низкомолекулярных изоформ апобелка(а) — апо(а). Необходимо отметить, что связь между полиморфизмом апо(а) и стенозом АК до настоящего времени не изучена. Остается неясным механизм накопления липидов и липопротеидов, а также их происхождение в ткани клапана. Согласно данным одного исследования по изучению связи белковых компонентов ЛНП и Лп(а) с развитием АС, продемонстрировано накопление в пораженных участках клапана апобелка В100, апо(а) и апобелка Е [8].
Кроме того, существуют различия между факторами, способствующими формированию АС и его прогрессированием. Например, продемонстрировано, что несмотря на доказательства роли повышенного уровня липидов в сыворотке крови в формировании склероза АК, нет убедительных доказательств того, что повышенный уровень ХС ЛНП сыворотки связан с более быстрым прогрессированием заболевания [18, 19].
Существуют данные, что после того, как АС сформирован, прогрессирование гемодинамических изменений связано с пожилым возрастом, мужским полом, тяжестью стеноза и степенью кальцификации створок [22]. У 10—15% пациентов со склерозом АК в течение 2—5 лет формируется стеноз АК с формированием обструкции выносящего тракта [18].
По данным исследования с участием 123 больных разной степенью бессимптомного АС, максимальная скорость потока на АК увеличивается в год в среднем на 0,1—0,3 м/с, средний градиент возрастает от 3 до 10 мм рт.ст., а площадь просвета уменьшается на 0,1 см2 [23], однако эти данные не позволяют прогнозировать сроки, когда пациенту будет необходима операция по замене АК, потому что прогрессия заболевания широко варьируется и ускоряется по мере нарастания степени стеноза [2]. В результате сформировавшегося АС возникает препятствие выбросу крови из левого желудочка (ЛЖ), отмечается увеличение посленагрузки, что приводит к повышению напряжения на стенки ЛЖ и, как результат, развивается гипертрофия миокарда ЛЖ. Увеличение толщины стенок ЛЖ на первых этапах является компенсаторным механизмом, поддерживающим нормальную работу ЛЖ и сердечный выброс [24]. В Фрамингемском исследовании впервые показано, что гипертрофированный миокард в дальнейшем является причиной развития сердечной недостаточности (СН). Поэтому данное состояние миокарда рассматривают как прогностически неблагоприятный признак [25].
При АС отмечается различная степень гипертрофии миокарда, что является важным прогностическим признаком и может объяснить выраженную гетерогенность между проявлениями симптомов и степенью клапанного стеноза. Переход от гипертрофии к СН является переломным моментом, когда ЛЖ не может в условиях повышенной посленагрузки поддерживать нормальный ток крови через стенозированный клапан. Это приводит к появлению симптомов СН, что является неблагоприятным прогностическим признаком. Установлено, что этот процесс связан с активацией апоптоза кардиомиоцитов и дальнейшим фиброзом миокарда. В результате ишемии миокарда, механического напряжения и действия ангиотензина запускается апоптоз кардиомиоцитов. Кроме того, под действием ангиотензина и трансформирующего β-фактора роста развивается фиброз в миокарде [26]. Увеличение фиброза миокарда приводит к дальнейшему прогрессированию систолической и диастолической дисфункциям и нарастанию СН [4].
Клиническое течение и диагностика АС. Стеноз АК — постепенно прогрессирующее заболевание, в связи с чем длительное время остается бессимптомным. Появление клинических признаков АС — ключевой момент в течении заболевания, с этого времени основным направлением в лечении является инвазивное вмешательство. Доказано, что при наличии симптомов АС независимо от типа, тяжести симптомов и медикаментозной терапии показано хирургическое лечение [27]. Исход заболевания во многом, помимо клинических симптомов, определяется тяжестью обструкции АК и степенью ответа ЛЖ на перегрузку объемом, в связи с чем при выборе тактики ведения необходимо руководствоваться этими тремя критериями в совокупности [1, 28]. К ведущим симптомам АС относят стенокардию, пресинкопальные и синкопальные состояния, а также клиническую картину, связанную с развитием СН, в том числе одышку. Около 50% пациентов с АС и жалобами на загрудинные боли имеют сопутствующие атеросклеротические изменения коронарных артерий (КА).
У пациентов без сопутствующего стенотического атеросклероза коронарных артерий причиной стенокардии может быть дисбаланс между поступлением крови в коронарные артерии и потребностью миокарда в кислороде на фоне повышенного давления в полости ЛЖ и увеличенной массы миокарда [29]. Возникновение пресинкопальных и синкопальных состояний, как правило, наблюдается при физических нагрузках и развивается на фоне стимуляции бароцепторов повышенным давлением в полости ЛЖ, что приводит к гипотонии, снижению венозного возврата и брадикардии [30], преходящей недостаточности мозгового кровообращения на фоне невозможности адекватного увеличения сердечного выброса при нагрузке. Одышка часто является первым симптомом у пациентов, ранее не имевших симптомов. Она служит одним из основных проявлений СН и указывает на наличие тяжелого АС. Однако у большинства пациентов стеноз АК можно диагностировать и до появления клинической симптоматики. Основными физическими признаками АС являются усиленный верхушечный толчок, нарастающе-убывающий систолический шум над АК, уменьшение интенсивности аортального компонента II тона, вплоть до его исчезновения, что характерно для гемодинамически значимого АС; малого наполнения, медленно нарастающий пульс (pulsus tardus et parvus). Изучение пульса на сонных артериях обеспечивает более точную оценку тяжести стеноза аортального клапана, чем на периферических артериях. У пациентов пожилого возраста с длительным течением артериальной гипертонии изменения пульсовой волны может не отмечаться в связи со снижением податливости артериальной стенки. Электрокардиографическое исследование при АС может показать характерную картину для гипертрофии ЛЖ, вызванной повышенной посленагрузкой. У больных с выраженным стенозом устья аорты на электрокардиограмме (ЭКГ) могут наблюдаться: 1) зубцы RV5—V6 и SV1—V2 большой амплитуды; 2) смещение сегмента ST вниз в отведениях I, aVL, V4—V6; 3) сглаженные, двухфазные или отрицательные зубцы Т в отведениях V4—V6, I, aVL. Однако у многих пациентов с тяжелым FC может отмечаться нормальная картина на ЭКГ [4]. При рентгенографии органов грудной клетки могут выявляться признаки гипертрофии миокарда ЛЖ в виде удлинения нижней дуги левого контура сердца, при значительном смещении верхушки влево угол между сосудистым пучком и контуром ЛЖ становится менее тупым, а «талия» сердца более подчеркнутой. На наличие стеноза АК может указывать постстенотическое расширение проксимального отдела аорты. Кальцификация АК развивается у большинства пациентов с тяжелым АС. Кальцинаты на АК лучше визуализируются в боковой проекции [22]. ЭхоКГ является основным методом в постановке диагноза стеноза АК [31]. К характеристикам дегенеративного стеноза АК, по данным ЭхоКГ, относят повышенную эхогенность клапана и уменьшение его открытия во время систолы. Тяжесть стеноза оценивают по трем основным показателям, таким как скорость потока на АК, максимального и среднего градиента давления на АК и площадью отверстия. Скорость потока на АК является прогностическим показателем в появлении симптомов у больных, не имеющих симптомов, и позволяет принять правильное решение по дальнейшей тактике лечения [24]. ЭхоКГ позволяет также оценить другие возможные причины систолического шума, такие как поражение митрального клапана, гипертрофическая кардиомиопатия, коарктация аорты и дефекты межжелудочковой перегородки. Почти у 80% пациентов с АС также имеется некоторая степень аортальной регургитации, которая должна быть оценена количественно с целью определения сроков операции. Кроме того, ЭхоКГ позволяет оценить степень гипертрофии миокарда ЛЖ, которая часто развивается у пациентов с АС в ответ на перегрузку миокарда повышенным давлением и объемом. У пациентов со сниженной фракцией выброса ЛЖ в сочетании с АС максимальная скорость тока крови и градиент давления на клапане могут быть низкими, несмотря на уменьшение площади аортального отверстия (АС с «низким потоком и низким градиентом») [28]. Проба с добутамином помогает отличить тяжелый АС от псевдотяжелого. В ходе пробы при тяжелом АС площадь отверстия существенно не изменяется, а градиент давления на АК увеличивается. При псевдотяжелом АС, напротив, значительно изменяется площадь отверстия, а градиент давления остается прежним [24]. Кроме того, эта проба позволяет определить сократительный резерв (увеличение ударного объема в ответ на стимуляцию добутамином), что имеет большое прогностическое значение [32]. У пациента с типичными симптомами максимальная скорость кровотока на АК 4 м/с или более в сочетании с кальцификацией створок АК подтверждает диагноз тяжелого АС [23, 33].
Терапия АС. Лечение пациентов с АС диктуется наличием симптомов. При отсутствии симптомов пациентам следует получать антибактериальную терапию для предупреждения эндокардита при проведении медицинских манипуляций, сопровождающихся бактериемией. Учитывая, что скорость прогрессирования у конкретного пациента трудно прогнозировать, целесообразно периодически осуществлять ЭхоКГ: от 1 до 2 лет, если скорость кровотока составляет от 3,0 до 3,9 м/с, и от 3 до 5 лет при скорости кровотока от 2,0 до 2,9 м/с [33]. В настоящее время предпринимаются попытки определения возможностей терапевтического лечения больных АС путем учета патогенетического аспекта развития данного заболевания. Учитывая наличие в развитии периферического атеросклероза и приобретенного стеноза АК общих факторов риска, общих аспектов в патогенезе развития данных заболеваний, предполагают, что применение статинов, демонстрирующих свою эффективность в профилактике коронарных осложнений и замедлении периферического атеросклероза, поможет замедлить прогрессирование АС.
В исследовании, выполненном с участием 4105 пациентов с АС, продемонстрировано, что терапия статинами на ранних стадиях заболевания значительно замедляет его прогрессирование [34]. Однако в других, более крупных проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (SALTIRE, SEAS и ASTRONOMER) продемонстрировать влияние на прогрессирование болезни и исходы заболевания не удалось [35—37].
При этом стоит отметить, что основную группу во всех трех исследованиях составляли пациенты со сформированным АС, когда процесс отложения липидов закончен, а прогрессирование заболевания зависит от интенсивности фиброзирования и кальцификации. Таким образом, учитывая, что роль ЛНП в патогенезе АС в основном связана с начальными стадиями заболевания, можно объяснить благоприятные результаты терапии статинами у больных склерозом АК и его начальным стенозом и разочаровывающие результаты дальнейших крупных исследований.
Положительное влияние на снижение посленагрузки, уменьшение гипертрофии и фиброза миокарда ингибиторов АПФ также стало предметом дискуссии в качестве профилактики прогрессирования АС. Результаты исследований с применением данных препаратов у пациентов с АС были противоречивыми [38, 39]. Более обнадеживающие данные продемонстрированы в другом наблюдательном исследовании, где у пациентов с АС на фоне терапии ингибиторами АПФ отмечено снижение смертности и частоты развития сердечно-сосудистых осложнений [40].
Таким образом, ингибиторы АПФ остаются перспективными препаратами в профилактике прогрессирования АС, и для оценки такой перспективы требуется проведение проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. По данным канадской группы исследователей, при введении апоА1-миметиков мышам с кальцинированным или фиброзированным стенозом АК происходило уменьшение ремоделирования и фиброзирования клапана аорты и ее дуги уже через 4 нед лечения [41].
Другим терапевтическим направлением в замедлении прогрессирования АС является воздействие на кальцификацию АК.
Связь в патофизиологии АС и остеопороза является поводом к назначению таких препаратов, как бисфосфонаты, которые уменьшают развитие кальцификации сосудов [42]. Эффективность этих препаратов также показана в уменьшении кальцификации клапанов у пациентов с почечной недостаточностью и биопротезами клапанов [42].
В настоящее время отсутствуют эффективные медикаментозные методы лечения, которые могли бы остановить или замедлить прогрессирование заболевания, и единственным способом лечения остается протезирование АК. Прогноз у пациентов с клиническими проявлениями заболевания крайне неблагоприятный без хирургического лечения, в среднем 2-летняя выживаемость составляет около 50% [43]. Согласно последним рекомендациям, у пациентов с тяжелым бессимптомным АС следует проводить консервативную терапию до появления первых симптомов заболевания. Однако недавно опубликованное многоцентровое исследование, включившее около 1800 пациентов с бессимптомным тяжелым АС, показало преимущество стратегии инвазивного лечения в снижении смертности и внеочередной госпитализации по сравнению с консервативной терапией [44].
Кроме того, в некоторых случаях при очень тяжелом исходно бессимптомном стенозе устья аорты появление симптомов может быть настолько стремительным, что плановая замена клапана может быть вполне целесообразна [41, 45]. При определении операционного риска, характера инвазивного вмешательства необходим многофакторный подход к пациенту, в том числе оценка существующей коронарной болезни сердца, поражения других клапанов, наличие некардиальной патологии, результатов инвазивных и неинвазивных исследований. Хирургическое протезирование АК остается основным методом лечения при данной патологии, за исключением случаев неоперабельных больных с высоким риском смерти при хирургической операции [46].
Послеоперационная летальность при протезировании АК колеблется от 3 до 5% у пациентов моложе 70 лет и увеличивается до 5—16% у пациентов в возрасте старше 80 лет, а при одномоментном шунтировании КА может увеличиваться до 12—24% [47].
После решения вопроса о необходимости выполнения операции на АК необходимо выбрать тип протеза. Применение механических протезов допустимо только у пациентов моложе 60 лет, так как длительная антикоагулянтная терапия, применяемая при данном типе протезов, связана с повышенным риском кровотечений у лиц старшей возрастной группы. Исключение составляют женщины детородного возраста, так как длительный прием антикоагулянтов также небезопасен при беременности [22].
Транскатетерное протезирование аортального клапана (ТПАК) рекомендовано пациентам с тяжелым стенозом устья аорты, которые имеют чрезмерно высокий риск, связанный с хирургическим вмешательством, сопутствующие заболевания, течение которых, вероятнее всего, не улучшится после вмешательства, а также серьезные препятствия к хирургическому лечению, например выраженный кальциноз аорты. В проспективном рандомизированном исследовании продемонстрировано снижение 2-летней смертности от всех причин с 68% без ТПАК до 43,4% с ТПАК, а также улучшение симптоматической картины и качества жизни [48]. У пациентов с тяжелым АС и высоким риском, связанным с хирургическим вмешательством, не продемонстрировано существенного различия между открытой операцией протезирования АК и ТПАК, годичная смертность составила 26,8 и 24,2% соответственно [28]. Однако помимо риска смерти существует показатель, оценивающий риск развития периоперационных осложнений в последующие 30 дней (STS-PROM score). В рандомизированных исследованиях продемонстрировано развитие нескольких типов осложнений в 30-дневный послеоперационный период чаще у пациентов после ТПАК, чем у тех, кому проводилось хирургическое протезирование АК [49, 50]. Таким образом, ТПАК является перспективным направлением в лечении тяжелых пациентов со стенозом АК и дальнейшие разработки в этом направлении помогут снизить вероятность осложнений после вмешательства и расширить возможные показания. У паци-ентов с нестабильной гемодинамикой и высоким риском, связанным с хирургическим вмешательством, или у пациентов с тяжелым, клинически проявляющимся АС, которым требуется неотложное некардиальное хирургическое вмешательство, в качестве «моста» к протезированию АК иногда применяется вальвулопластика [1].
Заключение
Таким образом, аортальный стеноз является заболеванием, прогрессирующим с течением времени, приводящим к гипертрофии миокарда с дальнейшим развитием сердечной недостаточности. До сих пор недостаточно данных о механизмах накопления липидов и липопротеидов, а также их происхождении в ткани клапана. Кроме того, остается нерешенной задача по профилактике и терапевтическому лечению данного заболевания, что обусловливает необходимость дальнейших исследований в этом направлении.
