Хроническая сердечная недостаточность и остеопороз

Одновременно с успехами, достигнутыми в раннем выявлении, профилактике и лечении артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца, инфарк­та миокарда, увеличивается число случаев возникновения хронической сердечной недостаточности (ХСН), частота развития которой увеличивается с возрастом и выявля­ется более чем у 8 млн человек в Российской Федерации и почти у 15 млн в европейской популяции [1, 2]. С воз­растом увеличивается вероятность развития сопутствую­щих заболеваний как сердечно-сосудистой, так и других систем.

Остеопороз (ОП) встречается у каждой четвертой жен­щины и у каждого восьмого мужчины в возрасте 50 лет и старше [3–5]. Ученые многих стран занимаются пробле­мой метаболических и возрастных изменений костной ткани, однако заболеваемость ОП продолжает увеличи­ваться, и без адекватных профилактических и лечебных мероприятий в течение ближайших двух десятилетий возможно ее увеличение на 50% [6].

Актуальность проблемы ОП при ХСН. Длительное время ОП и ХСН рассматривались как независимые друг от друга заболевания, однако в последние годы появились данные о наличии общих факторов риска (ФР) развития и про­грессирования этих состояний. К ним относятся курение, низкий уровень витамина D, гипогонадизм, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, пост­менопауза у женщин, возраст, анорексия, которая может способствовать дефициту кальция при недостаточном его поступлении в организм с пищей [7]. В последние годы показано, что уменьшение тощей массы тела и конечнос­тей, измеренных с помощью двухэнергетической рент­геновской абсорбциометрии (DEXA), коррелирует со сниженной массой кости и минеральной плотностью кос­тной ткани (МПКТ) при ХСН, что и позволяет рассмат­ривать снижение МПКТ как неотъемлемую часть общего истощения организма при данном заболевании [8].

Однако некоторые ФР снижения минерализации костной ткани типичны именно для ХСН. По данным экспериментальных исследований, альдостеронизм как ключевой компонент ХСН стимулирует выведение каль­ция из организма, тем самым способствуя увеличению уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) и уменьшению минерализации костной ткани, что играет важную роль в развитии ортопедических переломов [9–11]. Ряд меди­каментозных препаратов, которые принимают больные с ХСН (спиронолактон, тиазидные диуретики, инги­биторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), β-адреноблокаторы), благоприятно влияет на метабо­лизм костной ткани [12]. Напротив, петлевые диуретики (фуросемид) негативно воздействуют на этот процесс и способствуют потере костной массы.

Еще одним фактором, объединяющим ХСН и ОП, является ухудшение качества жизни (КЖ) больных, кото­рое представляет собой понятие, охватывающее мно­гие стороны жизни человека, связанные со здоровь­ем, условиями жизни, работой, домашней обстановкой. Медицинские аспекты КЖ определяются жалобами больного, его функциональными возможностями, уров­нем общего благополучия, удовлетворенностью жизнью, восприятием изменений в жизни, связанных с заболеванием. Психологические и социальные последствия у больных с ХСН и ОП идентичны изменениям при других хронических заболеваниях. Ограничение двигательной активности, снижение активного участия в общественной и семейной жизни, изменение ролевого функциониро­вания, особенно в сфере профессиональной деятель­ности, необходимость постоянно и длительно лечиться, важность поддержки больных обществом указывают на социальную значимость этих двух заболеваний [13, 14]. Учитывая эти факты, можно предположить, что развитие ОП при ХСН объясняется не только возрастными изме­нениями, происходящими в организме человека, но и единой патогенетической основой.

Однозначного ответа на вопрос, является ли ХСН непосредственной причиной развития ОП и связанных с ним переломов или пассивным участником в развитии этих состояний, пока не получено. В настоящее время имеется небольшое количество экспериментальных и клинических исследований, посвященных оценке взаи­мосвязи ХСН и ОП [15–17].

Согласно критериям Всемирной организации здраво­охранения (ВОЗ), ОП имеется у 8—10%, а остеопения или низкая костная масса — у 40—50% больных с тяжелой ХСН, ожидающих трансплантацию сердца. Среди этих больных также широко распространены дефицит вита­мина D и гиперпаратиреоидизм [18]. Установлено, что по сравнению с больными другими сердечно-сосудистыми заболеваниями без ХСН у больных с ХСН риск перело­мов любой локализации и бедренной кости возрастает в 4 и 6 раз соответственно [19]. Исследование, в которое были включены 2040 больных в возрасте 65 лет и старше с ХСН, а группу контроля составили 14 253 больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, но без сердечной недостаточности (у 1233 больных был острый инфаркт миокарда, у 4433 — нарушения ритма и проводимости, у 4966 — стенокардия напряжения, у 1554 — нестабильная стенокардия), показало, что у больных, нуждающихся в госпитализации, сердечная недостаточность является предиктором возникновения переломов различной лока­лизации (отношение шансов — ОШ 4,6 при 95% довери­тельном интервале — ДИ от 4,2 до 5,0) и шейки бедренной кости — ШБК (ОШ 5,4 при 95% ДИ от 4,7 до 10,2) [20].

В популяционном исследовании Cardiovascular Health Study [21] ежегодная частота возникновения переломов ШБК после постановки диагноза ХСН составила 10,8 на 1000 человек среди мужчин и 16,9 на 1000 — у женщин в возрасте 65 лет и старше. По результатам данного иссле­дования не отмечено различий по частоте возникновения переломов у больных с сохраненной или сниженной фракцией выброса левого желудочка. На протяжении более 10 лет наблюдения частота летальных исходов среди больных после возникновения у них переломов была в 2 раза выше как у мужчин, так и у женщин по сравнению с больными с ХСН, у которых за период наблюдения пере­лом ШБК не возник. Данное исследование уникально тем, что впервые был задокументирован долговременный риск возникновения переломов ШБК после постановки диагноза ХСН, вероятность которого у мужчин составила 1,59 (95% ДИ от 0,93 до 2,72), а у женщин — 1,41 (95% ДИ от 0,98 до 2,03).

Патофизиологические звенья взаимодействия ХСН и ОП. Костная ткань является динамичной полиморфной структурой, в которой в течение жизни человека проис­ходят два взаимосвязанных процесса: разрушение старой (резорбция) и формирование новой кости, составляющие цикл ремоделирования костной ткани. Ремоделирование – естественный процесс поддержания прочности кости, заживления микропереломов и регуляции гомеоста­за кальция. В результате ремоделирования происходит обновление от 2 до 10% костной ткани в год. В возрастных изменениях костного скелета выделяют 3 периода: первый – достижение пиковой костной массы, которое происхо­дит с момента рождения до закрытия эпифиза. Пик кос­тной массы достигается к 16—20 годам. Во втором пери­оде процессы формирования и резорбции костной массы происходят с одинаковой интенсивностью у женщин (до 40—45 лет) и у мужчин (до 50 лет). Затем наступает третий период, когда начинается физиологическая потеря кос­тной массы. Вначале происходит незначительная потеря костной массы (0,3—0,5%) в год. В дальнейшем характер изменений МПКТ зависит от пиковой костной массы и скорости ее потери. В этот период процессы резорбции превалируют над процессами костеобразования, а нали­чие некоторых хронических заболеваний (печеночная и почечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких, болезнь Паркинсона) и прием лекар­ственных препаратов (антагонисты витамина К, противо­судорожные и др.) дополнительно оказывают негативное влияние на ремоделирование костной ткани [22].

Несмотря на связь ХСН со многими ФР развития остео­пении и ОП, до настоящего времени метаболизм кост­ной ткани при этом заболевании изучен недостаточно. В последние годы показано, что в основе развития ХСН и ОП лежит ряд общих патофизиологических звеньев: нарушенная регуляция маркеров воспаления (цитокины, фактор некроза опухоли α — ФНО-α, молекулы адгезии) и ремоделирования внеклеточного вещества (цитокины, остеопонтин, галектин-3), матричных белков, половых гормонов, повышенный уровень альдостерона, ангиотензина II, которые могут способствовать потере костной массы и сопровождаться возникновением переломов.

Взаимосвязь ХСН и ОП может реализоваться через системное и местное воспаление, которое запускает процесс кальцификации в сердечно-сосудистой системе и одновременно способствует потере костной массы. В последние годы показана общность патогенеза нару­шений метаболизма костной ткани и процессов кальци­фикации соединительной ткани сердца с формировани­ем кальцинированного аортального стеноза, кальциноза фиброзных колец клапанов и сердечной недостаточнос­ти. Ключевыми элементами в активации и усилении иммунного ответа являются цитокины. Они способствуют накоплению клеток иммунной системы в зоне вос­паления, их делению и пролиферации. Гиперпродукция ФНО-α, который в основном выделяется активирован­ными макрофагами и в меньшей степени лимфоцитами, моноцитами и нейтрофилами, оказывает повреждающее воздействие на функцию эндотелия и скелетную мус­кулатуру (с развитием миопатии). Интерлейкины (ИЛ) 1, 2, 6, 18 также принимают участие в патогенезе сер­дечной недостаточности, а ИЛ-6 и ФНО-α непосредст­венно увеличивают активность остеокластов [23, 24]. Помимо этого, при ХСН нарушается продукция осте­областами ряда цитокинов, а именно инсулиноподоб­ного фактора роста 1-го типа и остеопротегерина [25]. В норме остеопротегерин (представитель суперсемейства рецепторов ФНО-α, ингибирующий активность лиган­да остеопротегерина, который индуцирует резорбцию кости) продуцируется сосудистыми гладкими мышеч­ными клетками и остеобластами, выполняя функцию рецептора-посредника для лиганда активатора рецепто­ров ядерного фактора κB (NF-κB) — RANKL — цито­кина, способствующего дифференцировке и активации остеокластов и, возможно, остеобластов, и представляющего собой ключевое звено между формировани­ем и резорбцией кости. Остеопротегерин нейтрализует связывание RANKL c RANK и предотвращает потерю костной ткани. Предполагается, что воспаление в сердеч­но-сосудистой системе и костной ткани действует через систему NF-κB—RANKL [26, 27]. Недавно выявлено уси­ление активации системы NF-κB в иммунокомпетентных клетках у больных с ХСН. Оно ассоциировалось с небла­гоприятным клиническим течением сердечной недоста­точности и повышением уровня С-реактивного белка [28]. Экспериментальные исследования придают большое значение белкам внеклеточного вещества, полагая, что они являются одним из звеньев патогенеза ХСН и ОП [29, 30]. Существует несколько разновидностей матричных белков, в частности, коллаген I и III типа, протеогли­кан, остеопонтин и остеонектин, которые обнаружены в костной ткани и сосудистых компонентах внеклеточного вещества. Матричные белки играют важную роль в фор­мировании костной ткани, поддержании архитектоники миокарда и в развитии атеросклероза.

В настоящее время доказана роль эстрогенов в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и ОП. Недостаток эст­рогенов вызывает повышение уровня цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α) и уменьшение остеопротегерина, при­частных к механизмам потери костной массы и развитию атеросклероза.

Нельзя не принимать во внимание и повышенную при ХСН активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором и фактором роста, стимулирующим пролиферацию осте­окластов и повышающим уровень вазоактивных веществ, в частности эндотелина-1. Содержание эндотелина-1 при повышенной активности РАС возрастает не только в эндотелии сосудистой стенки, но и в остеокластах. Возможно, уменьшение резорбции костной ткани и поте­ри МПКТ при применении ингибиторов АПФ объясня­ется именно этим механизмом.

Среди перечисленных факторов резорбции костной ткани большое значение принадлежит вторичному гипер­паратиреоидизму — компоненту патогенеза ОП, особен­но в условиях дефицита витамина D [31]. В норме ПТГ играет ключевую роль в регуляции гомеостаза кальция, и его высвобождение потенциируется уменьшением уровня кальция в сыворотке крови. При повышенном уровне ПТГ, активность которого прогрессирует также с возрас­том, увеличивается число остеокластов с повышением их метаболической активности и усиленным экстрагирова­нием кальция из кости, и изменяется функция остеоблас­тов. Все это приводит к усилению катаболизма костной ткани и потери ее массы, особенно в кортикальной зоне бедренной кости [32]. Доказано, что гиперпаратиреои­дизм коррелирует не только со сниженной МПКТ, но и с тяжестью ХСН [8]. В последние годы накапливаются экспериментальные данные, свидетельствующие о пози­тивном инотропном действии повышенного уровня ПТГ с последующим увеличением частоты сердечных сокра­щений и коронарного кровотока, что позволяет рассмат­ривать вторичный гиперпаратиреоидизм как компенса­торный механизм при ХСН [33]. Причинами вторичного гиперпаратиреоидизма при ХСН являются сниженная функция почек, чрезмерная потеря с мочой кальция и магния при длительном приеме диуретиков, нарушенное всасывание этих элементов и витамина D в результате застойных явлений в слизистой оболочке желудочно­кишечного тракта, снижение синтеза витамина D при застойной печени.

Интерес исследователей к дефициту витамина D при многих сердечно-сосудистых заболеваниях, в том числе ХСН, возрос в последнее время. Витамин D необходим для достаточной абсорбции кальция, нормального мета­болизма костной ткани, сохранения силы, функций и баланса, особенно в пожилом возрасте. Синтез витамина D осуществляется под влиянием ультрафиолетовых лучей и зависит от пигментации кожи, широты расположе­ния региона, продолжительности светового дня, времени года, погодных условий и площади кожного покрова, не прикрытого одеждой. Человек получает этот витамин в виде холекальциферола (D3), который вырабатыва­ется в коже, и эргокальциферола (D2), поступающего с пищей. В результате двух последовательных реакций гидроксилирования в печени и почках он превраща­ется в активную гормональную форму 1,25-дигидрок­сихолекальциферол [1,25(ОН)2D3, или D-гормон, или кальцитриол]. Недостаток витамина D приводит к ОП, мышечной слабости, миалгиям, поскольку стимулирует синтез мышечных белков и увеличивает размер и дифференцировку мышечных волокон. С возрастом уровень витамина D в организме снижается: ослабевает функция почек, уменьшаются время пребывания на солнце и син­тез кожей витамина D (на 75%), снижается его абсорбция в кишечнике и реабсорбция в почках. Доказано, что низ­кий клиренс креатинина (<60 мл/мин) служит показате­лем снижения уровня кальцитриола в сыворотке крови и непосредственно связан со снижением мышечной силы и способности к удержанию баланса, количеством падений и связанных с падениями переломов у пожилых мужчин и женщин (в возрасте 65 лет и старше) с диагностирован­ным ОП [34].

В недавно проведенном исследовании, в которое были включены 1023 больных, госпитализированных в связи с ХСН II—IV функционального класса (ФК) и наблю­давшихся в течение 18 мес, дефицит витамина D имелся у 75% (медиана возраста 74 года). Среди этих больных большинство составляли женщины, у них чаще имелись АГ, повышенный уровень натрийуретического пептида (НУП) и С-реактивного белка. Низкая концентрация витамина D (ОШ 1,10 на каждые 10 нмоль/л снижения при 95% ДИ от 1,0 до 1,22; р=0,049) оказалась предикто­ром смерти больных с ХСН, независимо от его причины [35]. Точный механизм связи дефицита витамина D и неблагоприятного прогноза до конца не изучен. В настоя­щее время рассматриваются два механизма, объясняющие эту ассоциацию. Во-первых, низкий уровень витамина D обратно коррелирует с уровнем активности ренина плаз­мы. У мышей, «нокаутированных» по ядерному рецептору витамина D, наблюдалось повышение уровня ренина и активности РАС, что сопровождалось симптомами сердечной недостаточности, гипертрофией сердца, повы­шенным артериальным давлением и уровнем НУП. Из экспериментальных и клинических исследований извест­но, что через рецепторы, которые обнаружены во многих органах и системах (кишечник, почки, кости, головной мозг, скелетные мышцы, поджелудочная, паращито­видные железы и предстательная железа) реализуются эффекты витамина D, связанные с сократительной функцией кардиомиоцитов. Витамин D in vitro поддерживает сократимость кардиомиоцитов за счет изменения распре­деления цепей миозина и модулирования поступления кальция в них. Он влияет на рост и дифференцировку кардиомиоцитов и отложение коллагена, обеспечивая ведущую роль активации ядерного рецептора витамина D в физиологии сердца [36–38]. Во-вторых, доказана связь между снижением концентрации витамина D и повышен­ным высвобождением воспалительных цитокинов, что позволяет рассматривать низкий уровень витамина D как субстрат для развития провоспалительного состояния при ХСН, которое играет важную роль в прогрессировании заболевания. В небольшом числе исследований показаны противовоспалительное действие витамина D, а также нормализация состава цитокинов (увеличение уровня ИЛ-10 и уменьшение уровня ФНО-α) у больных с ХСН при ежедневном применении этого витамина [39].

Диагностика ОП. Определенные трудности диагности­ки ОП обусловлены неспецифичностью клинической картины, хотя имеются возможности для раннего выяв­ления ОП, даже на доклинической стадии. К настояще­му времени отсутствуют доступные методы, с помощью которых можно определить качество кости. Поэтому для диагностики ОП наибольшее практическое применение нашли методы определения МПКТ и биохимических маркеров резорбции кости.

Инструментальные методы используются для опре­деления МПКТ, являющейся эквивалентом количества последней. Наиболее широко используют рентгеновскую (гамма) и ультразвуковую денситометрию. Рентгеновские денситометры подразделяются на одно- (Single Photon Absorptionmetry — SPA, c рентгеновским источником излучения — Single X-ray Absorptionmetry — SXA) и двух­энергетические (Dual Photon Absorptionmetry — DPA, с рентгеновским источником излучения — Dual Energy X-ray Absorptionmetry — DEXA). Последние обладают лучшей воспроизводимостью и возможностью определения МПКТ в наиболее важных с точки зрения риска остеопоротических переломов участках скелета — позво­ночнике и ШБК. Этот метод позвляет определять потерю костной массы с точностью до 2—6%.

В клинической практике у каждого пациента МПКТ сравнивается с нормативной базой данных. Из-за раз­личных методов измерения в зависимости от аппаратуры наиболее приемлемым для ее оценки является исполь­зование Т-критерия, который представляет собой число стандартных отклонений (SD) выше или ниже средне­го показателя пика костной массы молодых женщин. Т-критерий уменьшается пропорционально постепенно­му снижению костной массы при увеличении возраста. Согласно критериям ВОЗ МПКТ, отклоняющаяся по Т-критерию менее чем на (-1) SD, расценивается как норма, от (-1) SD до (-2,5) SD — как остеопения, более чем на (-2,5) SD — как ОП.

Для прогнозирования риска возникновения перелома ШБК при ОП наиболее информативна оценка костной массы именно в ШБК, в меньшей степени — в пояснич­ных позвонках, пяточных костях. Определение МПКТ в отделах скелета, не подверженных нагрузкам (предпле­чье, кисть), не может решить проблемы оценки риска переломов в других костях скелета, так как эти отделы не подвергаются такому же механическому напряжению.

Лабораторные методы. Реструктуризация кости отра­жается изменением концентрации в сыворотке и в моче множества биохимических параметров. Для оценки про­цессов формирования костной ткани используются такие маркеры, отражающие синтетическую функцию осте­областов и их активность, как остеокальцин (малый неколлагеновый протеин костного матрикса, состоящий из 50 аминокислотных остатков, 3 из которых являются кальцийсвязывающими), общая щелочная фосфатаза и ее костный изофермент (bALP), карбокси- и аминокон­цевые пропептиды проколлагена типа I (P1CP, P1NP). Поскольку P1NP, в отличие от P1CP, в сосудистом русле циркулирует в виде как целой молекулы, так и продуктов деградации, то считается, что именно этот продукт явля­ется наиболее объективным маркером скорости синтеза кости.

Для оценки процесса резорбции кости оценивают такие специфические маркеры деградации костного коллагена типа I, как дезоксипиридинолин, костная кислая фосфа­таза, отражающая активность остеокластов, осуществля­ющих деградацию костного матрикса, N- и C-концевой телопептид (СТх) молекул коллагена I типа (β-CrossLaps), представляющий собой продукт очень ранней деградации коллагена I типа.

Маркерами гормональной и клеточной регуляции про­цессов ремоделирования кости служат ПТГ, половые гор­моны (тестостерон, эстрадиол, глобулин, связывающий половые гормоны) и остеопротегерин.

Одним из важных вопросов является дифференци­альная диагностика ОП и метаболических заболеваний скелета. Эта проблема наиболее актуальна у больных пожилого возраста. Для правильной постановки диагноза помимо клинических данных могут иметь значение опре­деление в сыворотке крови уровня общего и ионизиро­ванного кальция, фосфора, 1,25(ОН)2D3; кальция и креатинина в утренней и суточной моче; клиренса креатинина и тиреотропного гормона.

Диагностика ОП и риска переломов на основании абсо­лютного риска. Разработанный экспертной группой ВОЗ в 2008 г. алгоритм FRAX (http://www.shef.ac.uk/FRAX) поз­воляет оценить 10-летний риск остеопоротических пере­ломов, принимая во внимание независимые ФР развития ОП (возраст, пол, масса тела, рост, предшествующие переломы, переломы бедренной кости у родственников по первой линии, курение, прием алкоголя, вторичный ОП, прием глюкокортикостероидов, наличие ревматоидного артрита), независимо от наличия или отсутствия данных о МПКТ у лиц в возрасте от 40 до 90 лет [40]. Данная методика позволяет без денситометрии выявлять большое число пациентов, нуждающихся в лечебно-про­филактических мероприятиях, и позволяет врачу опре­делить тактику ведения больного. При наличии у боль­ного низкого риска развития переломов рекомендованы мероприятия по изменению образа жизни. При среднем риске необходимо рекомендовать определение МПКТ и риска переломов. При высоком риске врач может сразу начать медикаментозную терапию без необходимости определения у больного МПКТ.

Выявление ОП у больных с ХСН. Оценка наличия ОП должна проводиться у каждого больного с ХСН, неза­висимо от того, в каких условиях (догоспитальные, гос­питальные) он находится, поскольку его последствия, а именно перелом ШБК и позвонков, имеют не только медицинское, но и социально-экономическое значение. Выявление ОП должно начинаться со сбора анамне­за, при этом основное внимание необходимо уделять выявлению не только ФР развития ОП, но и переломов. Такие ФР включают низкую МПКТ, возраст старше 50 лет, переломы в анамнезе в возрасте >50 лет, переломы ШБК или других костей скелета у родственников первой линии, склонность к падениям, чрезмерное употребление алкоголя, кофе, курение, применение глюкокортико­стероидов более 3 мес, ревматоидный артрит. У женщин необходимо уделить особое внимание наличию в анам­незе ранней менопаузы, постменопаузальному статусу, эпизодам длительной аменореи. У мужчин важно исклю­чить гипогонадизм. Костная денситометрия с помощью DEXA, рентгенография для выявления компрессионных переломов позвонков, эхокардиографическое исследо­вание для оценки кальцификации соединительной ткани сердца и сосудов, определение в сыворотке крови уров­ня кальция, ПТГ, витамина D, гормонов щитовидной железы, маркеров метаболизма костной ткани; в моче — определение кальция и маркеров резорбции кости также облегчают диагностический поиск ОП у больных этой категории [41].

Подходы к лечению больных с ХСН и ОП. В настоящее время не разработаны специфические терапевтические программы по ведению больных с ХСН и ОП, несмотря на высокую частоту развития осложнений, которая воз­растает при сочетании этих заболеваний. Лечение ХСН направлено на уменьшение выраженности клинических симптомов, предупреждение госпитализаций и улучше­ние прогноза. Целью лечения ОП является увеличение или стабилизация МПКТ для снижения частоты перело­мов, как причины болевого синдрома, обездвиживания, госпитализации, развития инвалидности и необходи­мости постороннего ухода. Улучшение КЖ (уменьше­ние или исчезновение боли, расширение двигательной активности, улучшение общего состояния) и повышение функциональной способности жизненно необходимы как при ХСН, так и при ОП. В связи с этим в ходе подбора терапии для больного с ХСН и ОП важно отдавать пред­почтение именно тем препаратам, которые не только позитивно влияют на клиническую картину и частоту гос­питализаций, приводя к улучшению КЖ и продолжитель­ности жизни, но также положительно ассоциируются со снижением количества переломов в результате влияния на метаболизм костной ткани.

Основными препаратами для лечения ХСН являются ингибиторы АПФ (при непереносимости — антагонис­ты рецепторов ангиотензина II), β-адреноблокаторы и антагонисты альдостерона за счет положительного вли­яния на прогноз, КЖ и уменьшение частоты госпитали­заций [42]. Диуретики показаны больным при наличии застойных явлений с целью уменьшения выраженности клинических симптомов. В настоящее время отсутствуют длительные крупные рандомизированные исследования, оценивающие влияние патогенетической терапии ХСН на метаболизм костной ткани и частоту возникновения малотравматичных переломов, обусловленных пороз­ностью кости. Благодаря ряду нерандомизированных исследований, которые проводились у больных с сер­дечно-сосудистыми заболеваниями, доказано, что прием ингибиторов АПФ, β-адреноблокаторов, тиазидных диуретиков и спиронолактона положительно, а петлевых диуретиков негативно ассоциируется со снижением частоты переломов. Ретроспективный анализ исследования, в которое были включены 167 мужчин с ХСН и малотрав­матичными переломами в анамнезе, а группу контроля составили 668 мужчин с ХСН, но без переломов, показал, что прием спиронолактона (средняя доза 25 мг/сут) более 6 мес обратно ассоциируется с частотой переломов костей скелета (ОШ 0,55 при 95% ДИ от 0,31 до 0,98; р=0,043). При этом не наблюдалось статистически значимой связи приема спиронолактона с возникновением переломов в каком-либо конкретном участке скелета: бедренная, луче­вая кость, позвонки [12]. Авторы объясняют отсутствие этой связи приемом в прошлом некоторыми больны­ми антиостеопоротической терапии по поводу перелома ШБК, которая, как правило, назначается на длительный период и оказывает профилактическое действие, а также тем, что в большинстве случаев перелом ШБК возникает в результате падения, а спиронолактон не ассоциируется с падениями. Таким образом, лечение спиронолактоном в небольшой дозе, что нередко встречается в повседневной практике, ассоциируется со снижением частоты перело­мов, что имеет большое терапевтическое значение.

В открытом проспективном исследовании с участием 134 больных с АГ и стабильной МПКТ выявлено повыше­ние уровня витамина D и кальция в сыворотке крови при применении комбинации ингибитора АПФ квинаприла и гидрохлоротиазида [43]. Тиазидные диуретики повы­шают канальцевую реабсорбцию кальция, что приводит к уменьшению его экскреции почками и положитель­ному метаболизму костной ткани, изменяют кислотный баланс в сторону метаболического алколоза и оказывают прямое влияние на остеокласты, подавляя щелочную ангидразу — фермент, необходимый для синтеза кислоты остеокластами. Доказано, что они статистически значимо уменьшают риск переломов ШБК, особенно при длитель­ном регулярном применении (ОШ 0,80 при 95% ДИ от 0,74 до 0,86; р<0,001).

Рисунок. Общность механизмов развития ХСН и ОП (по J. Ezekowitz, 2010).

Прием β-адреноблокаторов (ацебуталол, атенолол, бетаксолол, карведилол, метопролол, небиволол) также способствует уменьшению частоты переломов (ОШ 0,77 при 95% ДИ от 0,72 до 0,83; р<0,001), в том числе в ком­бинации с тиазидами (ОШ 0,71 при 95% ДИ от 0,64 до 0,79; р<0,001) как у мужчин, так и у женщин, что снижа­ет необходимость госпитализаций и улучшает КЖ [44]. Этот эффект объясняется участием симпатической части вегетативной нервной системы в регуляции ремоделирования кости, поскольку функциональные адренерги­ческие рецепторы присутствуют в остеобластах, остео­кластах, а симпатические нервные волокна обнаружены в костной ткани. В экспериментальных исследованиях показано, что стимуляция β-адренергических рецеп­торов опосредованно через α-и β-адренорецепторы может оказывать как анаболическое, так и катаболическое действие на клетки кости. Напротив, инактивация симпатической части вегетативной нервной системы приводит к существенному уменьшению количества остеокластов и их активности [45]. Ввиду того что мно­гие больные с ХСН имеют высокий риск развития ОП и связанных с ним переломов в силу общности ряда ФР, ингибиторы АПФ, β-адреноблокаторы, антагонис­ты альдостерона и тиазидные диуретики, безусловно, являются препаратами первого ряда у больных такой категории.

Показаниями к медикаментозному лечению ОП слу­жат наличие компрессионного перелома позвонка, МПКТ по Т-критерию ≤-2,5 и по этому же критерию от -2,0 до -2,5 с наличием хотя бы одного из ФР развития ОП.

Биcфосфонаты рассматриваются в настоящее время как препараты первого ряда в лечении ОП, поскольку доказана их клиническая эффективность в отношении снижения риска переломов в длительных многоцент­ровых клинических исследованиях. Помимо антире­зорбтивного эффекта, они оказывают анаболическое действие, поскольку блокируют апоптоз остеобластов и остеоцитов, тем самым стимулируя образование новой кости. Кроме того, биcфосфонаты уменьшают или предупреждают негативное воздействие на кость многих возможных стимуляторов резорбции [46]. ПТГ (тери­паратид) представляет собой рекомбинантный парат­гормон человека, стимулирующий образование костной ткани. Он является препаратом первого ряда, но «пос­леднего выбора» для лечения тяжелых форм постмено­паузального ОП, ОП у мужчин, особенно старше 70 лет, а также при неэффективности или плохой переноси­мости бифосфонатов. Кальцитонин является препара­том второго ряда при лечении постменопаузального ОП с целью снижения риска переломов позвонков и препа­ратом выбора у больных с острым болевым синдромом при остеопоротических компрессионных переломах тел позвонков с целью его купирования.

Для лечения ОП в последние годы находит все большее применение препарат многопланового действия строн­ция ранелат, который сохраняет баланс костной ткани и способствует образованию новой и прочной кости. Преимущества его перед другими препаратами, особенно в пожилом возрасте, заключаются в положительном влия­нии на общее состояние больных за счет предупреждения остеопоротической деформации скелета, уменьшения болевого синдрома, повышения двигательной активности и улучшения КЖ, что касается как физического, так и эмоционального благополучия [47].

Препараты кальция и витамина D являются обязатель­ным компонентом лечения ОП. Поддержанию доста­точной МПКТ способствует адекватный прием кальция с пищей (нежирные молочные продукты, сыр, миндаль, чернослив, морские водоросли, кунжут). При недоста­точном их потреблении следует принимать препараты кальция в таблетках (1000 мг/сут и более), которые безо­пасны и хорошо переносятся. У людей старше 65 лет при клиренсе креатинина менее 60 мл/мин вместо нативного витамина D рекомендовано использовать активные метаболиты витамина D. Не следует забывать про пищевые продукты как источники витамина D (сельдь, скумбрия, лосось, яйца). Пациентам рекомендуется не избегать пре­бывания на солнце, однако необходимо предупреждать об ограничении естественной инсоляции в связи с повы­шением риска развития заболеваний кожи. В настоящее время имеется небольшое количество работ, изучающих эффекты витамина D у больных с ХСН. В рандомизи­рованном контролируемом исследовании у больных с ХСН II—III ФК в возрасте 70 лет и старше не получено ожидаемого положительного влияния применения вита­мина D на переносимость физической нагрузки и КЖ [48]. В данном исследовании витамин D применялся в высокой дозе дважды: исходно и в конце исследования через 20 нед. Отсутствие ожидаемого эффекта, возможно, обусловлено разнородностью изучаемой группы (амбула­торные и стационарные больные), нетяжелым течением ХСН — в основном были больные со II ФК и погранич­ным уровнем НУП. Одним из механизмов благоприятно­го действия витамина D при ХСН является уменьшение повышенного уровня ПТГ, который был нормальным у больных в данном исследовании. Авторы полагают, что назначение витамина D больным с ХСН на ранних этапах заболевания будет более оправданным с целью профи­лактики недостаточности витамина D и ОП, поскольку доказано его воздействие на нейромышечную проводимость и координацию движений, функцию эндотелия, провоспалительный статус, что сопряжено с улучшением самочувствия больных [49].

Перспективы лечения ОП. Разработка новых подходов к ведению больных с ОП остается актуальной проблемой практической медицины и фокусируется в основном на синтезе препаратов, стимулирующих образование кост­ной ткани (гормон роста, ПТГ или его аналоги, проста­гландины, особенно семейства Е) и подавление ее резорб­ции. ПТГ усиливает дифференцировку остеобластов и уменьшает их адипогенез [50], но необходимы последу­ющие исследования, доказывающие это предположение. Недавно для лечения ОП был разработан ряд новых пре­паратов, включающий деносумаб (denosumab) — моно­клональные антитела человека для лиганда активатора рецептора NF-κB (ключевого цитокина остеокластов) [51]. Действие этого препарата заключается в подавлении резорбции костной ткани, что достигается при парен­теральном введении дважды в год на протяжении 3 лет. Деносумаб ингибирует клеточный цикл остеокластов и дает минимальный побочный эффект, особенно в отно­шении функции почек. Представляется перспективным изучение специфического ингибитора протеазы остео­кластов катепсинa К (оdanacatib) и антител против бел­ков sclerostin и dickkopf-1, двух эндогенных ингибиторов формирования костей, которые могут подавлять функ­цию остеокластов, не снижая их жизнеспособности, и таким образом поддерживать образование костной ткани [52, 53]. Последующее поколение аналогов витамина D, способствующих всасыванию кальция и стимулирую­щих образование костной формации без сопутствующей гиперкальциемии, также представляет большой научный и практический интерес.