Фибрилляция предсердий (ФП) — одна из главных проблем современной кардиологии. Одним из наиболее частых осложнений являются развитие и прогрессирование хронической сердечной недостаточности (ХСН) у пациентов с ФП, среди которых доминирует ХСН с сохраненной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) [1]. Несмотря на нормальное значение ФВ ЛЖ, очевидно, что симптомы, качество жизни и прогноз пациентов с данным вариантом ХСН не отличаются от таковых при сниженной ФВ ЛЖ [2]. Вместе с тем возможности медикаментозного лечения пациентов с ХСН со сниженной ФВ ЛЖ не продемонстрировали тот же эффект при их использовании у пациентов с ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ [3].
ФП имеет место в 40% случаев при ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ и является независимым предиктором госпитализаций, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ассоциирована с более высоким уровнем мозгового натрийуретического пептида (BNP) [4—7]. Такие гемодинамические изменения, как тахисистолия, нерегулярность сокращений сердца, отсутствие систолы предсердий, способствуют развитию ХСН. Однако исключение пациентов с ФП из клинических исследований по ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ привело к тому, что в настоящее время отсутствуют четкое понимание механизмов развития и прогрессирования ХСН при ФП, а также надежные биомаркеры для прогнозирования течения и развития осложнений при сочетании ФП и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ [8, 9].
Уровень мочевой кислоты (МК) в сыворотке крови может служить одним из потенциальных биомаркеров у пациентов с ХСН. У пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ показана связь концентрации МК с функциональным классом (ФК) ХСН по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA), снижением потребления кислорода при нагрузочном тестировании, неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами и т.д. [10]. Повышению уровня МК при ХСН способствуют увеличение активности ксантиноксидазы, преобразование ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу (увеличение скорости синтеза), распад аденозинтрифосфата до аденозина и гипоксантина (увеличение количества субстрата), а также конкурентное снижение экскреции МК в проксимальных канальцах почек из-за повышенной выработки молочной кислоты в условиях ишемии [11].
Цель настоящего исследования — выявить изменения обмена МК у пациентов с ФП и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ и оценить возможность использования уровня МК в сыворотке крови как прогностического маркера у пациентов данной категории.
Материал и методы
В исследование включены 140 пациентов с сердечно-сосудистой патологией, которые были разделены на следующие группы: 0 — пациенты без анамнеза ФП (n=29); 1-я — пациенты с пароксизмальной формой ФП (n=37); 2-я — пациенты с персистирующей формой ФП (n=28); 3-я — пациенты с постоянной формой ФП (n=46).
У всех пациентов диагноз был установлен или подтвержден на основании результатов клинического, лабораторного и инструментального обследований, включавших анализ жалоб, сбор анамнеза, физическое обследование, регистрацию электрокардиограммы (ЭКГ), эхокардиографию, суточное мониторирование ЭКГ, тест с 6-минутной ходьбой, общеклинические анализы, биохимическое исследование.
Критериями включения в исследование для 1, 2 и 3-й групп являлись наличие ФП, развившейся на фоне артериальной гипертензии (АГ) и/или ишемической болезни сердца (ИБС). Выделение форм ФП проводилось на основе рекомендаций Европейского общества кардиологов 2012 г. Критериями включения в группу сравнения служили наличие АГ и/или ИБС, а также отсутствие анамнеза ФП и других клинически значимых нарушений ритма.
Критериями исключения из исследования были наличие острой коронарной или цереброваскулярной патологии на момент обследования, инфаркта миокарда либо нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, клинически значимой клапанной патологии ревматической или другой этиологии, ХСН со снижением ФВ ЛЖ, кардиохирургического вмешательства в анамнезе, ФП после употребления алкоголя, мультифокального атеросклероза, сахарного диабета, ожирения, нарушения функции щитовидной железы, бронхолегочной патологии, обострения заболеваний желудочно-кишечного тракта, почечной недостаточности, нарушения функции печени, активного воспалительного процесса любой локализации.
Во время пребывания в стационаре лечение пациентов 1-й и 2-й групп соответствовало стратегии контроля ритма с назначением антиаритмических препаратов III класса (амиодарон или соталол). Всем пациентам с персистирующей формой ФП (2-я группа), кроме того, восстанавливали синусовый ритм путем электрической кардиоверсии. Лечение пациентов 3-й группы соответствовало стратегии контроля частоты сердечных сокращений (ЧСС), который достигался назначением β-адреноблокатора (метопролол, бисопролол или карведилол). Все пациенты получали также один из ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) — рамиприл или лизиноприл.
Всем пациентам с ФП назначали антитромботическую терапию в зависимости от риска развития инсульта согласно шкале CHA2DS2-VASc: варфарин до достижения целевого международного нормализованного отношения (МНО) 2,5 (2,0—3,0) или ацетилсалициловую кислоту 75 мг в сочетании с клопидогрелом 75 мг при отказе пациента принимать варфарин или невозможности контроля МНО.
Характеристика групп пациентов представлена в табл. 1.ФВ ЛЖ определяли с помощью бипланового метода дисков (модифицированный метод Симпсона) при эхокардиографическом исследовании. Сохраненной ФВ ЛЖ считали значение 50% и более.
Сыворотку крови получали из нативной венозной крови, которую забирали утром натощак с помощью одноразовых вакуумных пробирок. Уровень МК определяли ферментативным колориметрическим методом. Нормальный диапазон значений составляет у мужчин от 2,5 до 8,0 мг/дл, у женщин – от 1,9 до 7,5 мг/дл.
В дальнейшем выполняли динамическое наблюдение за пациентами длительностью 11 (8—13) мес путем амбулаторных визитов, телефонных контактов, работы с медицинской документацией по месту жительства больных, при необходимости — повторных госпитализаций, с целью выявления прогрессирования ХСН. Последнее оценивали по изменению ФК ХСН по классификации NYHA, исходя из расстояния, пройденного пациентами при выполнении теста с 6-минутной ходьбой.
Исследование одобрено комиссией по этике УО «Гродненский государственный медицинский университет».Статистический анализ данных проводили с помощью программ Statistica 8.0, SPSS Statistics 20.0 и Microsoft Excel 2010. Количественные данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха, категориальные — в виде абсолютной и относительной частоты. Использовали следующие непараметрические тесты: при анализе количественных данных — ранговый анализ Крускала—Уоллиса для проверки равенства медиан нескольких групп, U-тест Манна—Уитни для оценки различий между двумя независимыми группами, при анализе категориальных данных — точный двусторонний тест Фишера и χ2 Пирсона. С целью учета внутригрупповой изменчивости, обусловленной различиями в половозрастном составе и нозологической структуре, проводили сравнение выборочных дисперсий посредством многофакторного анализа (MANOVA) c анализом эффектов первого порядка. Предварительно выполняли анализ однородности дисперсий (тест Левена). Выявление предикторов прогрессирования ХСН осуществляли посредством регрессионного анализа Кокса с расчетом относительного риска (ОР) и 95% доверительного интервала (ДИ). Пороговое прогностическое значение определяли, используя ROC-анализ, с последующим построением кривых Каплана—Мейера и сравнением времени до наступления события (прогрессирования ХСН) с помощью логрангового критерия в зависимости от уровня МК в сыворотке крови.
Результаты
Уровень МК составил 4,89 (3,82—5,68) мг/дл у пациентов без ФП, 4,96 (3,97—5,88) мг/дл в 1-й группе, 4,71 (4,12—5,40) мг/дл во 2-й группе и 5,23 (4,72—6,64) мг/дл в 3-й группе (p=0,044). Различия были значимыми и после стандартизации групп по полу, возрасту, наличию АГ, ИБС, скорости клубочковой фильтрации — СКФ (p=0,041). Необходимо отметить, что более высокий уровень МК у пациентов с постоянной ФП все же находился в диапазоне нормальных значений.
За период динамического наблюдения у 23 (25,6%) пациентов отмечено ухудшение клинического течения заболевания в виде увеличения ФК ХСН: у 7 (23,3%) пациентов с пароксизмальной ФП, у 3 (10%) — с персистирующей ФП, у 13 (43,3%) — с постоянной ФП. В табл. 2 представлена характеристика пациентов с ФП в зависимости от прогрессирования ХСН либо стабильного течения ХСН.
По результатам регрессионного анализа оказалось, что уровень МК в сыворотке крови является независимым предиктором прогрессирования ХСН у пациентов с ФП (ОР 2,70 при 95% ДИ от 1,64 до 4,44; p<0,001). Данные стандартизованы по возрасту, полу пациентов, наличию АГ, ИБС, форме ФП, величине ФВ ЛЖ.
Необходимо отметить, что пациенты, у которых выявлено прогрессирование ХСН, имели нормальный уровень МК — 6,17 (4,85—7,01) мг/дл, который все же был значительно выше, чем у пациентов со стабильным течением ХСН, — 4,88 (4,25—5,71) мг/дл (p<0,001).
При проведении ROC-анализа установлено, что фактором риска прогрессирования ХСН у пациентов с ФП является увеличение уровня МК в сыворотке крови до 6,1 мг/дл и более; площадь под кривой AUC 0,72 при 95% ДИ от 0,59 до 0,84 (р=0,001).
Кроме того, выявлены статистически значимые различия по времени прогрессирования ХСН у пациентов с уровнем МК >6,1 мг/дл (p<0,001) по сравнению с таковым у пациентов с более низким уровнем МК.
Обсуждение
Роль МК в патогенезе, диагностике и стратификации риска развития CCЗ остается неопределенной, так как непонятно, служит ли МК «молчаливым наблюдателем» сердечно-сосудистых осложнений либо имеет отношение к механизмам их развития [12].
МК представляет собой конечный продукт метаболизма пуринов. Общее содержание МК складывается из эндогенного компонента (600 мг в результате деградации нуклеиновых кислот) и экзогенного (100 мг из пуринов, поступающих вместе с пищей). При этом 30% МК выводится из организма через желудочно-кишечный тракт, а 70% должны быть экскретированы почками вместе с мочой [13].
Ключевым ферментом в данном метаболическом каскаде является ксантиноксидаза, которая также связана с наработкой кислородных радикалов и реализуемым таким образом окислительным стрессом.
МК реализует свои эффекты через увеличение экспрессии митогенактивируемых протеинкиназ (МАР-киназы), ядерных факторов транскрипции (NF-κB). Далее увеличивается синтез провоспалительных факторов: тромбоксана А2, тромбоцитарного фактора роста, интерлейкинов, α-фактора некроза опухоли, белка — хемоаттрактанта моноцитов 1-го типа. Активируется ренин-ангиотензиновая система. Все это вместе ведет к ремоделированию как сердца, так и сосудистого русла. Следует отметить, что в зависимости от клеточного микроокружения МК может проявлять и противовоспалительные, и антиоксидантные свойства [14]. Один из механизмов реализуется через связывание МК с пероксинитритом, таким образом, достигается стабилизация NO-синтазы, другой — через повышение активности супероксиддисмутазы [15, 16].
Установлено прогностическое значение МК при различных ССЗ (АГ, ИБС, цереброваскулярная патология, ХСН), однако эти данные неоднозначны и противоречивы.
Причиной тому служит зависимость обмена МК от ряда других факторов, которые все вместе сложно учесть при статистическом анализе. Сложность создается еще из-за того, что уровень МК связан с уже установленными факторами риска развития ССЗ, т.е. практически невозможно выделить данный маркер как независимый и оценить его удельный вклад.
Так, повышение риска развития ССЗ у женщин связано с развитием менопаузы, в то же время эстрогены обладают урикозурическим действием, т.е. снижение эстрогенового фона ведет к повышению уровня МК в сыворотке крови. Гиперинсулинемия при ожирении и инсулинорезистентности также ведет к повышению уровня МК, так как инсулин увеличивает реабсорбцию натрия, которая связана с реабсорбцией МК. Заболевания почек связаны со снижением СКФ, что также ведет к повышению концентрации МК. Ремоделирование миокарда, заместительный фиброз ведут к нарушению микроциркуляции и тканевой гипоксии, в условиях которой повышаются синтез МК из аденозина и снижение выведения МК в проксимальных канальцах почек, так как молочная кислота и МК используют один транспортный белок. В то же время попытка модифицировать традиционные факторы риска развития ССЗ будет способствовать и снижению урикемии [17].
Показано, что повышение уровня МК ассоциировано с однонаправленным увеличением риска развития инсульта, однако не связано со смертностью от инсульта [18, 19]. J.G. Wheeler и соавт. представили результаты мета-анализа 16 исследований, включивших 9458 пациентов с ИБС и 155 084 лиц без данного заболевания [20]. Риск развития ИБС при повышении уровня МК составил 1,13 (при 95% ДИ от 1,07 до 1,2). Однако при выделении когорты только из 8 исследований, в которых наиболее полно были учтены все возможные факторы, которые потенциально могли повлиять на изучаемую связь, ОР составил 1,02 (при 95% ДИ от 0,97 до 1,14). Это указывает на отсутствие статистически значимой связи между ИБС и МК и лишает указанный маркер роли фактора, детерминирующего развитие ИБС [20]. Экспериментально установлено, что персистирующая гиперурикемия может приводить к развитию солечувствительной АГ [21].
Ряд исследований выполнен с включением пациентов с ФП. K.P. Letsas и соавт. выявили у пациентов с ФП и АГ более высокие уровни МК по сравнению со здоровыми лицами (5,1±1,3 мг/дл): с пароксизмальной ФП — 5,7±1,1 мг/дл, постоянной ФП — 6,7±1,4 мг/дл (p<0,001). При однофакторном анализе уровень МК наряду с возрастом, наличием АГ, приемом β-адреноблокаторов, более низкой ФВ ЛЖ, дилатацией левого предсердия, уровнем С-реактивного белка был ассоциирован с наличием ФП. Однако при многофакторном анализе урикемия была связана с наличием постоянной ФП (отношение шансов — OШ 2,17 при 95% ДИ от 1,33 до 3,56; p=0,002), тогда как в отношении пароксизмальной формы ФП прогностическое значение было установлено только для концентрации С-реактивного белка (ОШ 1,43 при 95% ДИ от 1,03 до 2,0; p=0,034) [22].
Схожие результаты получены и в другом исследовании, включавшем пациентов с АГ, осложненной ФП (преимущественно пароксизмальной формой). Уровень МК также был связан с наличием аритмии (ОШ 1,018 при 95% ДИ от 1,00 до 1,01; p=0,002). Однако у пациентов с ФП была выявлена более низкая СКФ. Кроме того, не учитывался прием мочегонных средств у небольшого числа пациентов [23].
Одно из наиболее доказательных исследований было выполнено S. Suzuki и соавт. [24]. В него были включены 7155 пациентов с различными ССЗ. Распространенность ФП составила 18,4% среди мужчин и 11,7% среди женщин. Разделив пациентов на подгруппы, исходя из значений терцилей МК, авторы обнаружили, что распространенность ФП увеличивается от 16,4% среди больных с уровнем МК в нижнем терциле до 17,1 и 21,6% в среднем и верхнем терцилях у мужчин и с 6,5 до 9,9 и 19% у женщин соответственно. Таким образом, S. Suzuki и соавт. установили связь между ФП и величиной урикемии (ОШ 1,41 при 95% ДИ от 1,17 до 1,70 и ОШ 3,37 при 95% ДИ от 2,48 до 4,58 для мужчин и женщин соответственно). Причем для женщин данная связь оставалась значимой (ОШ 1,89 при 95% ДИ от 1,28 до 2,79) и после стандартизации по возрасту, СКФ, использованию ингибиторов АПФ и/или диуретиков, АГ, сахарному диабету, органическим ССЗ [24].
Значительный интерес представляет исследование ARIC, включавшее 15 382 пациентов в возрасте от 45 до 64 лет, которые наблюдались с 1987 по 2004 г. За данный период было зарегистрировано 1085 случаев ФП. После стандартизации по полу, возрасту, уровню образования, расовой принадлежности, клинике, в которой обследовался пациент, уровню гликемии, индексу массы тела, уровню липопротеидов низкой плотности, систолического и диастолического артериального давления, креатинина, приему алкоголя, использования диуретиков, длительности зубца Р на ЭКГ МК являлась независимым предиктором развития ФП (ОР 1,16 при 95% ДИ от 1,06 до 1,26) [25].
При анализе когорты пациентов Framingham Offspring Study (n=4912, средний возраст 36 лет, 52% женщины) нашли связь уровня МК с развитием ХСН (ОР 2,1 при 95% ДИ от 1,04 до 4,22) при уровне МК больше верхнего квартиля (6,3 мг/дл) в выборке [26]. Схожие результаты получены и в исследовании Cardiovascular Health Study (n=5461, возраст пациентов старше 65 лет), где наличие гиперурикемии (использовали значение более 6 мг/дл для женщин и 7 мг/дл для мужчин) также было связано с развитием ХСН (ОР 1,30 при 95% ДИ от 1,05 до 1,66), однако данная связь оставалась статистически значимой только у лиц с нормальной функцией почек, без АГ, не принимающих тиазидные диуретики и без гиперинсулинемии [27]. В небольшом исследовании H. Sakai и соавт. установили связь между уровнем МК более 6 мг/дл, BNP более 130 пг/мл и сердечно-сосудистой смертностью пациентов с ХСН (ОР 8,0 при 95% ДИ от 3,0 до 19,9). При этом установлено, что МК частично синтезируется и в миокарде на основании разницы в ее концентрации в крови из коронарного синуса и аорты, а градиент концентраций МК, отражающий синтез МК в сердце, увеличивался при более тяжелой ХСН и был ассоциирован с ФВ ЛЖ и индексом конечного диастолического объема ЛЖ [28]. Кроме того, Q. Zhao и соавт. показали, что уровень МК является клинически значимым предиктором развития ФП у пациентов с ХСН, однако в исследование были включены только пациенты с ФВ ЛЖ менее 50% [29].
Как следствие, неоднократно предпринимались попытки воздействовать на течение и исходы ССЗ через данный возможный патогенетический фактор с использованием лекарственных средств, снижающих уровень МК. Так, показано снижение маркеров окислительного стресса, улучшение функции эндотелия: как потокзависимой вазодилатации (p<0,001), так и при выполнении венозной окклюзионной плетизмографии (p=0,006), а также жесткости артериальной стенки (оцененной по индексу аугментации) на фоне высокодозовой терапии аллопуринолом (600 мг/сут) по сравнению только с оптимальной антиангинальной терапией у пациентов с ИБС [30].
В другом исследовании применение аллопуринола привело к статистически значимому по сравнению с плацебо увеличению времени до развития депрессии сегмента ST на ЭКГ на 43 с (при 95% ДИ от 31 до 58 с), времени до появления ангинозных болей на 38 с (при 95% ДИ от 17 до 55 с) и общей длительности нагрузочного теста на 58 с (при 95% ДИ от 45 до 77 с) при проведении велоэргометрии [31].
Показана также возможность регресса гипертрофии миокарда ЛЖ у пациентов с ИБС: масса миокарда ЛЖ уменьшилась на 3,89 г (при 95% ДИ от 1,1 до 6,7 г), индекс массы миокарда ЛЖ — на 1,67 г/м2 (при 95% ДИ от 0,23 до 3,1 г/м2) в течение 9 мес лечения аллопуринолом (600 мг/сут) по сравнению с плацебо [32].
Вместе с тем при ХСН применение аллопуринола в дозе 300 мг/сут в течение 3 мес пациентами с II—III ФК ХСН по классификации NYHA не привело к увеличению толерантности к физическим нагрузкам, однако наблюдалось статистически значимое снижение уровня BNP по сравнению с таковым в группе плацебо [33].
K. Ogino и соавт. показали независимую связь между уровнем BNP и МК. Однако лечение урикозурическим препаратом бензбромароном не привело к снижению уровня BNP, улучшению ФВ ЛЖ, изменению размеров камер сердца. Вместе с тем уровень инсулина в крови, индекс инсулинорезистентности и концентрация α-фактора некроза опухоли статистически значимо снизились, последнее коррелировало и с уменьшением уровня МК в сыворотке крови. Исследователи пришли к выводу, что одно лишь снижение уровня МК без ингибирования ксантиноксидазы не влияет на гемодинамические нарушения при ХСН, и, скорее, повышенная активность ксантиноксидазы, чем гиперурикемия как таковая, задействована в патогенезе ХСН [34].
Заключение
При постоянной форме фибрилляции предсердий и хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка имеется высокий нормальный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови независимо от наличия у пациента артериальной гипертонии и/или ишемической болезни сердца. Повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с фибрилляцией предсердий ассоциировано с прогрессированием хронической сердечной недостаточности, причем риск значительно возрастает при уровне мочевой кислоты 6,1 мг/дл и более, что может быть использовано в качестве прогностического маркера у пациентов данной категории.
Исследование выполнено при поддержке гранта Белорусского республиканского фонда фундаментальных исследований (НИР «Характеристика артериальной жесткости и выявление факторов, на нее влияющих, у пациентов с фибрилляцией предсердий», № госрегистрации в ГУ «БелИСА» 20114187, 2011—2013 гг.).
