Бессимптомная гиперурикемия представляет собой состояние, сопровождающееся повышением концентрации мочевой кислоты (МК) в крови в отсутствие симптомов организации кристаллов в каком-либо органе. Гиперурикемия определяется при уровне МК в сыворотке (или плазме) 420 мкмоль/л (7 мг/дл) у мужчин и 360 мкмоль/л (6 мг/дл) у женщин [1]. К гиперурикемии ведет любое нарушение метаболизма МК: повышение ее продукции; нарушение экскреции почками или сочетание этих процессов. В большинстве случаев — при артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической почечной недостаточности, инсулинорезистентности, пожилом возрасте, избыточной массе тела, нарушении функции щитовидной железы, злоупотреблении алкоголем — повышение уровня МК обусловлено уменьшением урикозурической функции почек. Повышенный синтез МК наблюдается у лиц с врожденными ферментопатиями и пороками сердца, онкологическими заболеваниями, эритроцитозом, при лучевой болезни, чрезмерном употреблении богатой пуринами пищи и некоторых заболеваниях печени [2—4]. Ряд лекарственных препаратов может вызывать изменение уровня МК в крови [5].
Лекарственные препараты, влияющие на уровень МК в крови
- Увеличивают уровень МК
Диуретики (петлевые, тиазидные):
салицилаты (<1 г/сут), никотиновая кислота, циклоспорин, свинец, леводопа, этанол, пиразинамид, контрастные вещества, витамин В12 . - Уменьшают уровень МК:
аскорбиновая кислота, кальцитонин, верапамил, дикумарол, эстрогены, фенофибрат.
Глюкокортикостероиды
Салицилаты (≥3 г/сут).
Урикозурические препараты
Лозартан.
На протяжении многих лет известна связь между повышенным уровнем МК и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Многолетние обсервационные исследования показывают, что концентрация МК в сыворотке крови у пациентов с установленной ИБС, хронической сердечной недостаточностью (ХСН) выше, чем в группе здоровых лиц. В последнее время возобновились дебаты о природе ассоциации повышенной концентрации МК в сыворотке крови и осложнениями ССЗ, в частности, ХСН [6]. Многие исследователи пытаются найти ответ на вопрос, вносит ли МК независимый вклад в развитие осложнений ССЗ или является лишь компонентом атерогенного метаболического состояния.
Метаболизм МК. МК представляет собой конечный продукт метаболизма пуриновых нуклеотидов у человека, являющихся как основными составными частями клеточных энергетических запасов, таких как АТФ, так и компонентами ДНК и РНК (рисунок, см. цв. вклейку) [7]. МК является слабой органической кислотой, более 98% которой ионизируется в мононатриевый урат, по концентрации которого и определяется уровень МК. Распад пуриновых нуклеотидов происходит во всех органах, но МК синтезируется главным образом в печени, затем поступает в общий кровоток, где менее 4% ее связывается с белком. В синтезе МК важная роль принадлежит тонкой кишке и сосудистому эндотелию. Однако неполностью определен вклад этих органов в синтез МК, хотя очевидно их большое значение при патологическом процессе.
У большинства млекопитающих печеночный фермент оксидоредуктаз уриказа превращает ураты в растворимый аллантоин — конечный продукт метаболизма пуринов, что уменьшает уровень МК в плазме. В ряде исследований показано, что ген человеческой уриказы является нефункционирующим, поэтому у людей уровень МК в сыворотке крови более высокий чем у большинства млекопитающих. Полагают, что, благодаря мутации человеческого гена уриказы в процессе эволюции, МК у человека обладает антиоксидантными свойствами, а преимущество гиперурикемии заключается в поддержании уровня артериального давления (АД) при низкосолевой диете [8, 9]. Трансформация гипоксантина в ксантин, а последнего в МК катализируется ферментом ксантиноксидазой, представляющей собой молибденсодержащий флавоноид, состоящий из двух одинаковых субъединиц молекулярной массой 145 кДа [10, 11]. Именно активностью ксантиноксидазы определяется интенсивность продукции МК в физиологических условиях.
МК выводится из плазмы посредством клубочковой фильтрации. Около 99% фильтрованной МК реабсорбируется из проксимальных почечных канальцев, при этом в общий клиренс вклад вносит активная секреция в дистальных канальцах посредством АТФаза-зависимого механизма. Из организма МК в основном выделяется почками, и меньшая ее часть (1/4) — через желудочно-кишечный тракт [12].
Большое значение в возникновении гиперурикемии при ХСН отводится нарушенной функции почек. Гипонатриевая диета, лечение диуретиками, метаболический синдром и инсулинорезистентность могут увеличивать реабсорбцию МК в проксимальных канальцах нефрона почки, что подтверждается наличием гиперурикемии у ряда больных с ХСН без сопутствующей дисфункции почек.
Глюкозурия при наличии сахарного диабета (СД) дает урикозурический эффект, который появляется при уровне глюкозы в крови более 10 ммoль/л (180 мг/дл) и наряду с ослаблением воспалительного ответа может уменьшать гиперурикемию [13]. Увеличение уровня МК в крови при СД происходит одновременно с увеличением уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) до 6—6,9%, при более высоких его значениях концентрация МК снижается. Показано, что уровень HbA1c ≥9% ассоциируется с более низким уровнем МК (на 1,1 мг/дл у мужчин и на 0,4 мг/дл у женщин; р<0,0001), чем уровень HbA1c <5% [14].
Ангиотензин II увеличивает реабсорбцию МК в канальцах нефрона и уменьшает экскрецию ее почками. Норадреналин уменьшает урикозурию, возможно, за счет гемодинамических изменений в почках, при ХСН. Реабсорбция МК и натрия происходит в проксимальном отделе нефрона, к тому же этот процесс усиливается стимуляцией α1-адренорецепторов и ангиотензином II, имеющих тропность к этому отделу нефрона. Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) как результат систолической дисфункции сердца приводит к уменьшению экскреции МК почками и может быть ведущим компонентом гиперурикемии при прогрессировании ХСН [15].
При лечении больных с ХСН необходимо учитывать, что практически все диуретики, включая петлевые, большинство тиазидных, а также калийсберегающих (в том числе антагонисты минералокортикоидных рецепторов — спиронолактон и эплеренон), и их комбинация увеличивают реабсорбцию МК в проксимальных канальцах нефрона почки при применении их в дозах, вызывающих натрийурез и, как следствие, это приводит к повышенной концентрации МК в сыворотке крови [16, 17]. Существует небольшая разница между классами диуретиков по их способности задерживать ураты в организме человека. Повышение уровня МК происходит более существенно при приеме петлевых, чем тиазидных диуретиков, а спиронолактон может вызывать меньшее повышение концентрации уратов, чем тиазидные диуретики. Повышение уровня МК начинается при приеме низких доз диуретиков (12,5 мг/сут гидрохлоротиазида и хлорталидона), особенно у лиц с ожирением и употребляющих алкоголь, и ее концентрация обеспечивает дозозависимый эффект. Поэтому очень важно у больных с ХСН выявлять и контролировать факторы риска (ФР) развития ССЗ, особенно при гиперурикемии и постоянном приеме диуретиков.
Возможные пути влияния МК на сосудистую стенку: МК и дисфункция эндотелия. Гипоксия тканей при ХСН активизирует активность фермента ксантиноксидаза, синтезируемого из ксантиндегидрогеназы, что способствует повышению концентрации МК в сыворотке крови. Ксантиноксидаза стимулирует продукцию свободных радикалов и супероксидных анионов, которые способствуют усилению окислительного стресса и ослаблению системы оксида азота, оказывающих негативное воздействие на функцию микрососудистого русла, включая эндотелий, повреждают мембрану клеток и способствуют высвобождению провоспалительных цитокинов [12].
Дисфункция эндотелия является одним из важных путей реализации взаимосвязи ХСН и гиперурикемии, при которой наряду с нарушением продукции оксида азота и образования брадикинина снижается способность клеток эндотелия к регенерации, потенцируется продукция тканевого фактора, участвующего в процессе атерогенеза. Помимо этого происходит экспрессия молекул адгезии сосудистых клеток (sVCAM — молекула адгезии сосудистого эндотелия I типа), молекул межклеточной адгезии (sICAM), обеспечивающих клеточное взаимодействие и адгезию клеток на эндотелии и играющих не последнюю роль в поддержании функции сосудов, что в дальнейшем приводит к структурно-функциональным изменениям в органах [18—20]. При ХСН высокая концентрация МК также ассоциируется с более высокой активностью супероксиддисмутазы и эндотелийзависимой вазодилатацией [21].
Одной из негативных сторон дисфункции эндотелия и повышенной активности симпатико-адреналовой системы являются снижение чувствительности ткани к инсулину и развитие инсулинорезистентности, представляющей собой нарушенный метаболический ответ на экзогенный и эндогенный инсулин. Резистентность к инсулину играет важную роль в патофизиологии ССЗ, а ряд генетических факторов и факторов окружающей среды, безусловно, вносят дополнительный вклад в формирование этого процесса. Концепция инсулинорезистентности применима к другим биологическим эффектам инсулина, включая его влияние на функцию эндотелия сосудов, обмен белков, липидов и пуринов, способствуя развитию гиперурикемии. Дисфункция эндотелия и снижение выработки оксида азота усугубляют инсулинорезистентность, лежащую в основе метаболического синдрома. Повышение уровня МК у пациентов с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией обусловлено способностью инсулина замедлять клиренс МК в проксимальных канальцах почек [22]. Еще в 1991 г. F. Facchini и соавт., изучая взаимоотношения между резистентностью тканей к инсулину и содержанием МК в моче и в крови у здоровых лиц без СД и подагры, показали, что уменьшение клиренса МК, развивавшееся пропорционально нарастанию резистентности тканей к инсулину, сочеталось с увеличением концентрации МК в плазме. Отношения между этими показателями сохранялись при внесении среди обследованных поправок по возрасту, полу и индексу массы тела (ИМТ). Особенно отмечено то, что эти закономерности выявлены у здоровых лиц с относительно небольшим содержанием МК в плазме (161—387 мкмоль/л). В качестве причины увеличения концентрации МК авторы рассматривали как возможность изменения обмена нуклеиновых кислот и увеличение поступления нуклеопротеинов с пищей, так и влияние изменения резистентности тканей к инсулину на выведение почками МК [23].
Взаимосвязь гиперурикемии и ХСН может реализоваться и через воспалительные реакции, поскольку гиперурикемия ассоциируется с повышением в сыворотке крови концентрации С-реактивного белка, фибриногена, α-фактора некроза опухоли и его рецепторов, интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-18), лейкоцитов и нейтрофилов [24—26]. Другие потенциальные механизмы включают адгезию тромбоцитов, пролиферацию гладких мышечных клеток и дисфункцию митохондрий, лежащую в основе изменения свойств эндотелиоцитов.
При ХСН гиперурикемия обусловлена не только повышением активности ксантиноксидазы, но и сниженной функцией почек, которая встречается у большинства больных с ХСН, особенно в пожилом возрасте. Популяционные исследования, выполненные в последние годы, показали обоснованность включения хронической болезни почек (ХБП) в перечень ФР развития осложнений от ССЗ. Особенно уязвимой является группа больных с ХСН и сниженной СКФ (менее 60 мл/мин/1,73 м2), у которых начинают действовать одновременно с традиционными нетрадиционные ФР развития осложнений (гипергликемия, альбуминурия, анемия, гиперурикемия, окислительный стресс, гиперпаратиреоз, дефицит витамина D и др.). Согласно данным D. Weiner и cоавт. [27], при повышении уровня МК в сыворотке крови вероятность развития ХБП возрастает на 7—11%. Анализируя данные 2554 участников эпидемиологического популяционного исследования (911 мужчин, 1643 женщины, возраст 58,4±15 лет), при применении логистической регрессионной модели было показано, что гиперурикемия (отношение шансов — ОШ 3,084; p<0,001) наряду с возрастом, центральным ожирением, АГ, СД, анемией и нефролитиазом способствует развитию ХБП [28]. Перегрузка уратами почечного тубулоинтерстиция приводит к усилению миграции и активации макрофагов, экспрессии медиаторов воспаления (в том числе моноцитарного хемотаксического протеина 1-го типа) и вазоконстрикции, в итоге — к нарастающему тубулоинтерстициальному фиброзу, проявляющемуся снижением концентрационной и в дальнейшем фильтрационной функции почек [29]. Кроме того, избыток МК индуцирует расстройство функции эндотелиоцитов почечного клубочка, вызывает афферентную артериолопатию с последующей внутриклубочковой гипертензией [30]. Нарушение функции почек и выраженный натрийурез увеличивают реабсорбцию МК в проксимальных канальцах нефрона, что может быть одним из механизмов формирования гиперурикемии при прогрессировании ХСН [15, 17].
Высокая концентрация МК в сыворотке крови как ФР возникновения ХСН. Некоторые авторы не признают независимой ассоциацию между высокой концентрацией МК в сыворотке крови и риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и считают, что данная связь обусловлена влиянием общепризнанных ФР, таких как АГ, ожирение, СД. В последние годы получено достаточное количество данных, подтверждающих независимость связи между повышенной концентрацией МК в сыворотке крови с последующими ССО как в общей популяции, так и у пациентов с АГ, СД и ХСН. В обсервационном популяционном исследовании 4912 жителей Фрамингема (исходно средний возраст 36 лет, отсутствие дисфункции почек, медиана наблюдения 29 лет) было показано, что гиперурикемия является независимым ФР развития ХСН, вероятность формирования которой наиболее очевидна при концентрации МК в крови более 6 мг/дл [31]. Участники исследования, у которых сформировалась в процессе наблюдения ХСН, были старше, имели больше ФР развития ССЗ и значительно повышенный уровень МК в сыворотке крови, чем те, у которых ХСН не развилась. Тесная независимая ассоциация между гиперурикемией и возникновением ХСН была выявлена и подтверждена с помощью разных статистических анализов в подгруппах участников исследования, в том числе у тех, кто не принимал диуретики и гипотензивные препараты; у которых в процессе наблюдения не развились дисфункция почек и метаболический синдром.
Проспективное когортное исследование AMORIS, в которое были включены 417 734 мужчины и женщины без ССЗ в анамнезе в возрасте от 30 до 85 лет в период с 1985 по 1986 г. (наблюдение длилось 11,8 года), также показало тесную связь между повышенным уровнем МК в крови и риском возникновения ХСН [32].
Результаты обсервационного исследования The Framingham Offspring Cohort (n=2169, средний возраст 57,3 года, 55,4% – женщины) длительностью 24 года позволили авторам рассматривать гиперурикемию в качестве маркера возникновения субклинической сердечной недостаточности — СН (дисфункции миокарда) [33]. В группе лиц, уровень МК в сыворотке крови которых соответствовал высшему квартилю этого показателя (более 6,1 мг/дл), по сравнению с группой лиц, у которых уровень МК соответствовал нижнему квартилю (менее 2,5 мг/дл), частота развития дисфункции левого желудочка (ЛЖ) к концу наблюдения была статистически значимо выше. Увеличение риска снижения фракции выброса (ФВ) ЛЖ у лиц без ХСН, связанного с повышением МК в сыворотке крови (после внесения поправки на возраст, ИМТ, общий холестерин, дисфункцию почек, употребление алкоголя, диуретиков и гипотензивных препаратов, систолическое АД, СД) было особенно выражено у лиц с уровнем МК, соответствующим верхнему квартилю (6,2 мг/дл и более). При этом ОШ составило 9,01 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 2,05 до 39,60.
Количественный анализ объединенных результатов 5 крупных клинических исследований (n=427 917, возраст от 36 до 73 лет, средний период наблюдения от 2 до 29 лет) также представил данные, согласно которым гиперурикемия сочеталась с повышенным риском возникновения СН (ОШ 1,65 при 95% ДИ от 1,41 до 1,94), который возрастал на 19% при увеличении уровня МК на каждые 1 мг/дл (ОШ 1,19 при 95% ДИ от 1,17 до 1,21) [34].
О. Ekundayo и соавт. [35] регистрировали новые случаи развития ХСН у 5461 пожилого человека, наблюдавшегося в течение 8 лет: ХСН возникла у 21% лиц с повышенным уровнем МК и у 18% без гиперурикемии. Несмотря на практически одинаковую частоту возникновения ХСН, эта небольшая разница оказалась статистически значимой (р=0,015). По результатам проведенного исследования было показано, что при увеличении содержания МК на 1 мг/дл (59,7 мкмоль/л) риск развития ХСН возрастал на 12%. Авторы обратили внимание на то, что связь между концентрацией МК и развитием ХСН определялась в группе больных с сохраненной функцией почек, не имевших АГ, гиперинсулинемии и не лечившихся тиазидными диуретиками. Авторы предположили, что статистически значимая связь гиперурикемии с развитием СН имеется в том случае, когда в основе формирования гиперурикемии лежит увеличенная активность ксантиноксидазы, которая возрастает в условиях гипоксии и при участии провоспалительных цитокинов.
Гиперурикемия при ХСН как фактор неблагоприятного течения заболевания и прогноза. Гиперурикемия встречается у 47,6—60% больных с ХСН, что зависит от категории больных и тяжести состояния [8, 36, 37]. Поскольку ХСН является конечным этапом многих ССЗ, уровень МК может играть жизненно важную роль при данном заболевании. В литературе представлены работы, в которых сообщается о том, что одновременно с нарастанием тяжести ХСН происходит увеличение не только частоты развития гиперурикемии, но и повышение уровня МК в сыворотке крови [38—41]. L. Manzano и соавт. в ретроспективном анализе данных исследования SENIORS (2128 больных в возрасте 70 лет и старше с ХСН и ФВ ЛЖ ≤35%) представили данные, согласно которым высокая концентрация МК в сыворотке наряду с ФК по NYHA, инфарктом миокарда в анамнезе, размером левого предсердия, низким ИМТ является предиктором неблагоприятного клинического исхода при ХСН [42]. P. Uber оценивал значение уровня МК (≥7,5 мг/дл против <7,5 мг/дл) как прогностического признака у пациентов с тяжелой СН (возраст 52±11 года, ФВ ЛЖ 20±9%, мужчин 80%, период наблюдения от 12 до 72 мес), ожидающих пересадки сердца. При построении модели пропорционального риска Кокса гиперурикемия (≥7,5 мг/дл) наряду с IV функциональным классом ХСН по NYHA и мужским полом проявилась как наиболее важный предиктор госпитализации и летального исхода у пациентов этой категории [43].
Связь высокой концентрации МК и неблагоприятного прогноза при ХСН была подтверждена в недавнем систематическом мета-анализе ряда когортных проспективных и ретроспективных исследований, а также исследований случай—контроль. В анализ вошло 28 исследований с участием 41 935 больных с ХСН и 9617 больных с острой СН. Возраст больных колебался от 54,6 до 77 лет, и средний период наблюдения каждого исследования длился от 1 года до 5 лет. Проведенный анализ показал статистически значимую связь между повышением концентрации МК в сыворотке крови и риском летального исхода (все случаи смерти) у больных с ХСН, который возрастал на 4% при увеличении уровня МК на каждые 1 мг/дл (ОШ 1,04 при 95% ДИ от 1,02 до 1,06). Смертность от декомпенсации СН увеличивалась до 13% при увеличении уровня МК на каждые 1 мг/дл (ОШ 1,13 при 95% ДИ от 1,07 до 1,02) [34].
В настоящее время остается актуальным вопрос: «Связь между гиперурикемией и неблагоприятным прогнозом при ХСН опосредуется прямым действием МК или непосредственно повышенной активностью ксантиноксидазы?». Поскольку МК выводится почками, гиперурикемия у больных с ХСН без ХБП может быть обусловлена повышенной продукцией МК и рассматриваться в качестве маркера высокой активности ксантиноксидазы. Однако гиперурикемия у больных с ХБП в большинстве случаев может быть обусловлена сниженной экскрецией МК почками и, следовательно, не связана с высокой активностью ксантиноксидазы. В ретроспективном анализе исследования BEST оценивался прогноз у 2645 больных с гиперурикемией и без нее при наличии ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ в зависимости от наличия ХБП [44]. У 32% больных, принимавших участие в исследовании, была выявлена ХБП. Концентрация МК в сыворотке крови у больных с ХБП и без нее составила 8 и 7,7 мг/дл соответственно (р=0,005). В группе больных без ХБП общая смертность составила 30% при гиперурикемии и 23% — без гиперурикемии (ОШ для гиперурикемии 1,4 при 95% ДИ от 1,08 до 1,82; р=0,011). Среди больных с ХБП общая летальность достигла 41% при гиперурикемии и 40% в ее отсутствие (ОШ для гиперурикемии 0,96 при 95% ДИ от 0,70 до 1,31; р=0,792). Аналогичные результаты получены при анализе всех случаев смерти от ССО. По результатам данного исследования было показано, что гиперурикемия часто встречается у больных с ХСН с систолической дисфункцией (54%) и ассоциируется с высокой летальностью именно у тех больных, у которых нет нарушения функции почек, несмотря на более высокую концентрацию МК в сыворотке крови среди больных с дисфункцией почек. Поскольку больные без ХБП имеют нормальный почечный клиренс МК, гиперурикемия у них, вероятно, первично обусловлена повышенной продукцией ксантиноксидазы и является атрибутом ее высокой активности. В то же время у больных с ХБП гиперурикемия может быть обусловлена сниженным почечным клиренсом и повышенной продукцией МК. Тесная ассоциация гиперурикемии с неблагоприятным течением заболевания, когда гиперурикемия обусловлена именно повышенной продукцией ксантиноксидазы, предполагает, что гиперурикемия может выступать в роли предиктора неблагоприятного прогноза только в случае, когда она является маркером повышенной активности ксантиноксидазы.
Существует различное мнение относительно того, какой уровень МК у больных с ХСН считать прогностически неблагоприятным. Показано, что уровень МК, равный или >565 мкмоль/л (9,5 мг/дл), тесно связан с повышенной смертностью больных с ХСН и обладает наибольшей прогностической способностью в плане выживаемости в течение 12—18 мес. С повышением уровня МК на 100 мкмоль/л (1,7 мг/дл) риск летального исхода этих больных возрастал на 53% [45]. Позже H. Alcaino и соавт. [46] рассматривали уровень МК 435 мкмоль/л и более как маркер неблагоприятного прогноза у больных на ранних стадиях ХСН, поскольку именно на этом этапе гиперурикемия служит индикатором повышенной продукции ксантиноксидазы. Аналогичные данные представлены в других работах, показавших, что уровень МК, равный 477,6 мкмоль/л (8 мг/дл) или более, наряду с повышенным уровнем натрийуретического пептида, СД и высоким ФК является предиктором низкой выживаемости больных с ХСН [37, 47—49].
Немедикаментозные и медикаментозные возможности влияния на нарушение обмена МК. В возникновении гиперурикемии, гиперурикозурии, дислипидемии, гиперинсулинемии, повышенной массы тела невозможно отрицать влияние условий окружающей среды, значения характера пищи и фармакологических назначений. Немедикаментозные методы включают снижение массы тела, изменение стереотипов питания, повышение физической активности, отказ от вредных привычек, таких как курение и злоупотребление алкоголем (особенно пивом), который, метаболизируясь до молочной кислоты, препятствует выведению уратов. Больным с гиперурикемией рекомендуется воздерживаться от приема продуктов, богатых пуринами, щавелевой кислотой и придерживаться низкокалорийной диеты (1600 ккал/сут) [50]. Употребление более двух порций в день сладких газированных напитков и продуктов, содержащих большое количество кукурузного сиропа и фруктозы, является ФР развития подагры независимо от возраста, ИМТ, АГ, ХБП, приема диуретиков и алкоголя [51].
Поскольку антигиперурикемическая терапия не лишена риска развития нежелательных явлений, в настоящее время медикаментозная терапия рекомендована больным с гиперурикемией, у которых в течение года было не менее двух обострений подагры или при наличии тофусов. Особая осторожность должна быть в отношении лиц с нефролитиазом и ХБП. Профилактическое применение гипоурикемических средств при бессимптомной гиперурикемии показано лишь для профилактики острой мочекислой нефропатии у больных со злокачественными новообразованиями при назначении цитостатиков.
Существует 3 класса препаратов, применяемых для снижения уровня МК: ингибиторы ксантиноксидазы, урикозурические средства и уриказы.
Ингибиторы ксантиноксидазы влияют на биосинтез МК. Наиболее часто из этой группы препаратов используется аллопуринол. Этот препарат уменьшает генерацию ксантина, МК и образование свободных радикалов; к тому же, его активный метаболит оксипуринол непосредственно подавляет свободные радикалы [52]. Благоприятные эффекты аллопуринола при гиперурикемии объясняются его возможностью уменьшать окислительный стресс и улучшать функцию эндотелия, что и было продемонстрировано при его применении у больных с разными ССЗ, в том числе ХСН [53]. Суточная доза аллопуринола колеблется от 100 до 800 мг, в среднем 300 мг, с учетом клиренса креатинина. К сожалению, аллопуринол не лишен недостатков, включающих синдром гиперчувствительности, который возрастает до 20% при сочетанном применении с ампициллином; неэффективность при достижении максимальной дозы у некоторых больных и отсутствие селективности в отношении ингибирования ксантиноксидазы. К тому же токсичность аллопуринола увеличивается при приеме тиазидных диуретиков, что важно помнить при ведении больных с ХСН.
В отличие от аллопуринола фебуксостат практически не влияет на другие ферменты пуринового и пиримидинового метаболизма, что позволяет рассматривать его как селективный ингибитор ксантиноксидазы [54]. При сравнении с аллопуринолом в суточной дозе 300 мг фебуксостат в дозе 80 и 120 мг был, соответственно, в 2,5 и 3 раза эффективнее аллопуринола при достижении целевого уровня МК в сыворотке крови [55]. Начальная доза препарата составляет 40 мг/сут с последующим повышением до 80 мг/сут через 2 нед для достижения целевого уровня МК <360 мкмоль/л. В случае развития нежелательных эффектов (умеренные транзиторные нарушения функции печени, желудочно-кишечного тракта, головная боль) возможно рекомендовать прием аллопуринола или пробеницида. Администрацией США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов фебуксостат в 2009 г. был одобрен для лечения гиперурикемии у больных с подагрой, которые не чувствительны к аллопуринолу или имеют противопоказания к назначению его или урикозурических препаратов [56].
Бензбромарон, как и пробенецид, является урикозурическим препаратом, поскольку тормозит всасывание МК в проксимальных канальцах почек и усиливает ее выведение с мочой. Бензбромарон способен ингибировать активность ферментов, участвующих в синтезе пуринов. Урикозурические препараты применяются для контроля уровня МК гораздо реже, чем ингибиторы ксантиноксидазы. Одной из причин является противопоказание к применению у больных с мочекаменной болезнью [36]. Пробенецид рекомендовано рассматривать как альтернативу ингибиторам ксантиноксидазы у пациентов с нормальной функцией почек, но этот препарат относительно противопоказан при нефролитиазе и неэффективен при нарушении функции почек [56].
Уриказы являются препаратами выбора при рефрактерности к обычной терапии подагры. Пеглотиказа применяется парентерально каждые 2 нед в дозе 8 мг и обладает неблагоприятным профилем безопасности. Перспективными направлениями в лечении подагры считают разработки в области генной инженерии по созданию рекомбинантного гена уриказы и применение антагонистов ИЛ-1: ингибитор ИЛ-1 (анакинра), ингибитор растворимого белка ИЛ-1 (рилопасепт), ингибитор ИЛ-1β (канакинумаб). Предварительные данные свидетельствуют о потенциальной эффективности канакинумаба и рилопасепта для профилактики обострения подагры [57, 58].
Большое значение в ведении больных с ХСН и гиперурикемией приобретает метаболическая безопасность патогенетической медикаментозной терапии. На основании результатов имеющихся немногих исследований было показано, что эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II, в частности лозартана, по отношению к экскреции МК с мочой имеют важные клинические последствия. Лозартан оказывает небольшой урикозурический эффект как у здоровых лиц, так и у больных АГ с ХСН [59—61], в связи с чем лозартан может рассматриваться как препарат выбора у больных с ХСН и гиперурикемией. Урикозурическая активность лозартана является следствием особенностей строения исходной молекулы, а не механизма его действия [62, 63]. Лозартан блокирует реабсорбцию МК в проксимальных канальцах почки, значительно снижая ее уровень, способствует увеличению pH мочи, повышению растворимости МК и помогает избежать побочных эффектов в виде острой уратной нефропатии. Урикозурический эффект лозартана сохраняется и при его комбинации с диуретиками, в частности с гидрохлоротиазидом, предупреждая чрезмерное увеличение уровня МК в сыворотке крови, что особенно актуально для больных с ХСН и сопутствующей гиперурикемией.
Гиперурикемия и гиперлипидемия всегда привлекали внимание врачей как факторы прогрессирования ХБП. Влияние гиперлипидемии на прогрессирование дисфункции почек и ССЗ также хорошо известно и доказано во многих клинических исследованиях [64]. В одном из ранних исследований сочетанного применения фенофибрата и лозартана у лиц с АГ и гиперурикемией без СД (уровень МК в сыворотке крови >7 мг/дл) сообщалось, что комбинация этих препаратов значительно снижала уровень МК за счет увеличения ее экскреции. Наблюдались 25 пациентов (15 мужчин, 10 женщин) в возрасте 21—66 лет. У всех пациентов определяли липиды, фибриноген, МК, экскрецию МК перед лечением, через 8 нед после лечения фенофибратом и через 8 нед после комбинированной терапии фенофибратом и лозартаном. Фенофибрат статистически значимо снижал уровень холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, фибриногена и МК (с 7,6±0,6 до 5,6±0,5 мг/дл; p<0,001) и повышал уровень холестерина липопротеидов высокой плотности и экскрецию МК (с 6,5±1,8 до 12,2±4%; p<0,001). Авторами было сделано заключение о благоприятном действии комбинации фенофибрата и лозартана у пациентов с множественными метаболическими нарушениями, включая гиперурикемию [65].
Аторвастатин рассматривается как препарат, оказывающий нефропротективное и урикозурическое действие [66]. В исследовании Е. Kose и соавт. подтвердились нефропротективные и гипоурикемические эффекты аторвастатина (средняя доза 8,8±2,2 мг/сут) у больных с ХБП III стадии, которые не принимали препараты, влияющие на уровень МК (лозаратан, ирбесаратан, петлевые и тиазидные диуретики, урикозурические препараты и фенофибраты). При применении аторвастатина (доза 5—10 мг/сут) уровень МК статистически значимо снизился с 6,38±1,11 до 5,48±1,44 мг/дл, а частота достижения уровня МК в сыворотке крови менее 6,0 мг/дл составила 70%. Помимо снижения уровня МК при применении аторвастатина наблюдалось увеличение СКФ [67].
Заключение
Существующие данные позволяют рассматривать гиперурикемию в качестве компонента патофизиологических процессов сердечно-сосудистого континуума — окислительного стресса, дисфункции эндотелия, воспаления, внутриклубочковой гипертензии и артериальной гипертонии, а также хронической сердечной недостаточности. Многие крупные многолетние обсервационные исследования свидетельствуют о том, что гиперурикемия выступает в качестве независимого прогностического фактора развития бессимптомной и клинически проявляющейся хронической сердечной недостаточности, а также неблагоприятного течения заболевания. Можно полагать, что определение уровня мочевой кислоты, особенно на ранних этапах развития хронической сердечной недостаточности, поможет своевременно выработать правильную тактику ведения таких больных. При лечении пациентов с нарушением обмена мочевой кислоты большое значение имеют изменение образа жизни, ограничение энергетической ценности суточного рациона, повышение уровня физической активности, отмена лекарственных средств, нарушающих метаболические процессы. Вопрос о влиянии медикаментозной терапии, назначенной с целью воздействия на гиперурикемию и прогноз у больных с хронической сердечной недостаточностью, остается открытым. Если гиперурикемия действительно влияет на клинические исходы, то диетологические и фармакологические вмешательства, направленные на снижение уровня мочевой кислоты, могут быть рекомендованы в качестве метода профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в частности хронической сердечной недостаточности.
