Построение прогноза состояния здоровья популяции с помощью моделирования является общепринятым подходом для оценки влияния тех или иных профилактических и лечебных мер или программ в средне- и долгосрочной перспективе [1]. Метод позволяет в условиях недостаточности реальных данных провести анализ последствий принятого решения с помощью математического и логического достраивания имеющихся фактов до полноценной картины [2, 3]. Кроме того, это распространенный подход к прогнозированию не только здоровья популяции, но и социально-экономического бремени болезней, что является важным аргументом при принятии решений в сфере здравоохранения. Особенно часто моделирование применяется при оценке клинической и экономической целесообразности профилактических мер популяционного характера. Так, в последнее время появился ряд публикаций относительно эффекта налоговых мер, стимулирующих рациональное питание на уровне популяции. Такие меры внедрены в ряде стран. Однако из-за невозможности проведения рандомизированных контролируемых исследований в этой области влияние налогов на распространенность факторов риска (ФР), заболеваемость и смертность моделируется на основании реально наблюдаемых снижений продаж нерациональных продуктов питания.
В настоящее время в Российской Федерации также проводятся отдельные исследования по моделированию влияния вмешательств на состояние здоровья, но это касается преимущественно влияния лечебных подходов на состояние здоровья конкретных групп пациентов. Существует необходимость разработки популяционной модели прогнозирования риска, прежде всего риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которая была бы применима для оценки эффективности тех или иных вмешательств на популяционном уровне. Анализ литературы показал необходимость разработки отечественной модели, так как зарубежные модели разработаны с учетом особенностей и целей этих стран [1].
В настоящее время широко используются как аналитические, так и статистические модели, однако наилучшим вариантом является их сочетанное применение.
Цель работы: моделирование прогноза риска развития ССЗ для оценки клинического и социально-экономического эффекта профилактических и лечебных мер на уровне всей популяции или ее части (регион, город, группа пациентов).
Материал и методы
Построение модели. Построение аналитической модели оценки эффективности профилактики и затрат, ассоциированных с риском развития сердечно-сосудистых событий в российской популяции осуществлялось с помощью математической модели Маркова, состоящей из марковских состояний и вероятностей перехода из одного состояния в другое в течение определенного временно'го интервала [3, 4]. Марковские состояния — фиксированные состояния, в которых может пребывать пациент, характеристики которых известны [15]. Временно'й интервал исследования разделяется на равные отрезки времени, которые называются циклами Маркова. Продолжительность циклов выбирается таким образом, чтобы каждый из них представлял собой промежуток времени, имеющий в процессе лечения определенное значение. Модель Маркова подразумевает, что в течение каждого цикла пациент может сделать только один переход из одного состояния в другое. При этом не делается различий между разными пациентами, находящимися в каждом из состояний. Данное ограничение, именуемое марковским допущением, показывает развитие процесса после каждого цикла («отсутствие памяти в модели») [5].
В модель включены ФР, некоторые ССЗ и вероятности перехода между ФР. В качестве ФР использовались три параметра, которые, с одной стороны, статистически значимо влияют на прогноз, а с другой стороны, в отношении них есть достоверная информация эпидемиологического характера (распространенность, влияние на прогноз и др.).
В качестве источников информации о вероятностных параметрах, заложенных в модель (вероятности перехода), были использованы результаты анализа данных собственных исследований, поиск данных литературы и консультации с экспертами.
Анализ результатов собственных исследований. Вероятности перехода от ФР к заболеваниям и смерти определены на основании многолетнего проспективного наблюдения за когортами обследованных в ГНИЦПМ в разные годы [6]. Проведен анализ выживаемости с помощью модели пропорциональных рисков Кокса (артериальное давление — АД, уровень холестерина в крови, курение). Определяли риск возникновения сердечно-сосудистого события (ишемическая болезнь сердца — ИБС, инфаркт миокарда — ИМ, инсульт, реваскуляризация) и риск смерти от сердечно-сосудистых и всех причин на 1000 человеко-лет наблюдения. Данные стандартизированы по возрасту для мужчин и женщин. Проведен многофакторный анализ чувствительности.
Поиск литературы. С учетом необходимости поиска материалов исследований, выполненных на российской популяции, проведен поиск литературы с использованием крупнейших национальных научных электронных библиотек eLIBRARY.RU (http://elibrary.ru) и КиберЛенинка (http://cyberleninka.ru).
Дальнейший отбор работ происходил: по дате публикации – отобраны публикации за последние 20 лет; по содержанию – в ходе анализа исключены одинаковые исследования, найденные в разных базах данных; литературные обзоры; описания отдельных клинических случаев; по клиническим характеристикам и исходам, которые включены в модель.
Консультации с экспертами. В рамках Национального конгресса кардиологов 2016 г. проведена специальная сессия с привлечением ведущих экспертов: в области ИБС — профессор Ю.А. Карпов, руководитель отдела РКНПК Минздрава России; в области инсульта — О.Д. Остроумова, профессор кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова Минздрава России; в области хронической сердечной недостаточности (ХСН) — профессор Ф.Т. Агеев, руководитель отдела РКНПК Минздрава России и широкого круга специалистов по отдельным проблемам кардиологии.
С помощью программного обеспечения MS Office 2007 была построена аналитическая модель принятия решений. Модель принятия решений позволяет построить и сравнить исходы двух сценариев развития событий: как правило, это отсутствие вмешательства и какое-либо вмешательство, которое позволит изменить один или несколько входных параметров модели (например, уровни АД или вероятность смерти у пациентов с ИБС и др.).
Процесс моделирования начинается с узла «принятия решения», из которого выходят ветви, обозначающие альтернативные технологии, каждая из которых приводит к марковскому циклу. Структура модели Маркова представлена на рис. 1.
Модель допускает, что пациент все время находится в одном из возможных взаимоисключающих состояний, при этом всегда, в любой момент, возможен переход из одного состояния в другое, вероятность такого перехода известна и остается постоянной на протяжении всего периода наблюдения. В модель включены только клинически и экономически значимые состояния здоровья. В качестве ФР: АГ, курение и гиперхолестеринемия, в качестве клинически значимых ССЗ: ИБС, ИМ, нестабильная стенокардия, ХСН, ХСН после перенесенного ИМ, транзиторная ишемическая атака (ТИА), инсульт, фибрилляция предсердий. Кроме того, лица с перенесенными сердечно-сосудистыми событиями, которые имеют временны'е рамки (ТИА, ИМ, инсульт), попадают в состояние перенесенных сердечно-сосудистых событий. В данной модели присутствует также адсорбирующее состояние (смерть), из которого невозможны переходы ни в одно другое состояние. Таким образом, состояние пациентов на выходе из модели определяется как сумма характеристик марковских состояний, в которых пребывали пациенты за рассматриваемый в модели временно'й горизонт [3].
Каждый достигнутый результат имеет затраты и исход, значения которых можно вычислить с помощью имитационного моделирования («когортная симуляция»). «Когортная симуляция» подразумевает прохождение когорты из n-го числа пациентов через ряд марковских циклов с расчетом суммарных показателей затрат и эффекта для каждого цикла. В качестве моделируемой когорты рассматривается российская популяция. Период наблюдения 10 лет. Схематическое представление «когортной симуляции» показано на рис. 2.
Результаты
Анализ проспективных данных исследований, проведенных в ГНИЦПМ. На рис. 3 представлено число случаев смерти на 1000 человеко-лет наблюдения от всех причин и сердечно-сосудистых причин по возрастным группам 25—39, 40—49 лет, 50—54 и 60—64 года. Смертность с возрастом ожидаемо растет, но в разных возрастных группах вклад сердечно-сосудистых причин различен и снижается с возрастом. Данные показатели будут использованы в модели для построения прогноза при текущей ситуации и в отсутствие вмешательств.
В табл. 1 представлено число случаев смерти от всех причин на 1000 человеко-лет наблюдения в зависимости от уровня анализируемых ФР (АГ, курение, уровень холестерина в крови) по данным проспективного этапа исследования ЭССЕ-РФ.
Отсутствие смертей в некоторых категориях могло быть обусловлено малым сроком наблюдения. В целом в отношении АД получено ожидаемое увеличение риска смерти по мере роста уровней АД, как у мужчин, так и у женщин. Единственным существенным исключением являются мужчины в возрасте 60—64 года, у которых минимальный риск смерти приходился на группу лиц с АД 140—149/90—99 мм рт.ст., а в группе лиц с нормальным АД он был выше. Обращает внимание, что в ряде возрастных групп у лиц с АД выше 180 мм рт.ст. происходит очень значительное — кратное увеличение риска смерти по сравнению с предыдущей группой по повышению уровней АД (160—179/100—109 мм рт.ст.). Курение ожидаемо ассоциировалось с увеличением риска смерти во всех возрастных группах у мужчин и женщин. В то же время в отношении уровней холестерина получены интересные результаты, которые нуждаются в осторожной интерпретации, что не входит в цели настоящего исследования. У мужчин в возрасте 40—64 лет более высоким оказался риск смерти при нормальном уровне холестерина (2—5 ммоль/л), существенно выше, чем при уровнях холестерина 5—7 ммоль/л.
Таким образом, в модель без вмешательства включаются вероятности перехода из табл. 1. А при моделировании эффекта какого-либо вмешательства делается предположение, насколько это вмешательство повлияет на уровни АД или распространенность курения, и строится другой марковский цикл.
В проведенных нами исследованиях и доступной отечественной литературе не найдено источников данных для оценки вероятности развития ФР (АГ, курение, гиперхолестеринемия) у лиц, ранее не имевших этих факторов. Для этого необходимы проспективные исследования, по меньшей мере, с двумя срезами обследований (а не только анализом конечных точек).
Анализ литературы и консультации с экспертами. При анализе литературы по поиску проспективных российских исследований, которые позволили бы оценить вероятности перехода из одного состояния в другое пациентов с ИБС/ИМ, выявлено три основных исследования (табл. 2).
Исследование по оценке влияния отдельных ФР на развитие ИБС у мужчин и женщин 20—59 лет г. Томска (17-летнее когортное исследование) позволило оценить риск развития ИБС в зависимости от различных ФР, нефатального ИМ, фатального ИМ, а также смертность от ССЗ и в зависимости от наличия ИБС [7].
В Люберецком исследовании по изучению смертности больных, перенесших острый ИМ, изучался риск смерти от ССЗ в течение 1 года у лиц, перенесших острый ИМ, в зависимости от наличия традиционных ФР и сопутствующей патологии.
В исследовании в рамках регистра «Прогноз ИБС» оценивался отдаленный (4 года) прогноз жизни больных ИБС (со стабильной стенокардией), которым была проведена диагностическая коронарография. Средний возраст участников составил 57 лет.
Профессор Ю.А. Карпов указал на возможность использования для модели результатов российской части регистра CLARIFY [8] и нового проспективного исследования РКНПК по изучению 5-летнего прогноза у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство, однако результаты этого исследования пока не опубликованы.
Исследования по изучению ХСН, которые могут стать источниками данных для вероятностей перехода в модели, представлены в табл. 3.
Представленные Ф.Т. Агеевым данные исследования, проведенного в НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова, а затем А.А. Петрухиной, продемонстрировали различный вклад ФР на развитие ХСН. Оценена прогностическая роль различных клинических и гемодинамических показателей [9, 10]. В исследовании ЭПОХА-ХСН и ЭПОХА-О-ХСН (эпидемиологическое и одномоментное госпитальное) изучались распространенность, количество визитов больных в лечебно-профилактическое учреждение, частота декомпенсаций и смертность в зависимости от ФК, у больных с ХСН [11, 12].
В регистре ОРАКУЛ-РФ (открытое исследование синдрома острой декомпенсации сердечной недостаточности) продемонстрированы смертность и повторные госпитализации в течение 1 года после декомпенсации по поводу ХСН [13]. Изучалась распространенность сопутствующих заболеваний у больных с ХСН [13]. В Иркутском исследовании (клинико-эпидемиологическое) были определены факторы, способствующие развитию ХСН, и разработан новый способ прогноза прогрессирования ХСН [14].
Таким образом, в доступной литературе, освещающей результаты отечественных исследований ХСН, рассматривались вопросы о ее распространенности в Российской Федерации и в отдельных регионах; о причинах ее развития и вкладе каждого ФР; о вкладе сопутствующих заболеваний и состояний в прогрессирование ХСН и смертность от нее, но мы не нашли ни одного исследования, в котором были бы приведены данные о вероятности развития таких осложнений, как ИМ, острое нарушение мозгового кровообращения, немедленный рецидив фибрилляции предсердий, стенокардия у больных с ХСН.
В табл. 4 представлены исследования, позволяющие получить вероятности перехода для модели, связанные с инсультом. Представленные Ю.Я. Варакиным данные отражают сведения о частоте развития инсульта в популяции и его ассоциации с другими ССЗ [15]. В проспективном исследовании Г.Ф. Моисеева [16] проанализирован риск развития повторных инсультов и новых сердечно-сосудистых событий у лиц, перенесших ТИА. Л.В. Стаховская и соавт. [17] представили территориально-популяционный регистр инсультов, в котором отображены новые случаи инсульта, а также летальность при новых и повторных событиях. В исследовании ЛИС-2 С.А. Бойцов и соавт. [18] отразили профиль ФР у лиц, госпитализированных с инсультом, и анализ факторов, влияющих на летальность. С.В. Вербицкая и соавт. [19] в проспективном исследовании анализировали конечные точки у лиц, перенесших инсульт, а В.А. Шандалин [20] в ретроспективном исследовании изучил суммарные конечные точки у лиц с инсультом в стационаре. Таким образом, в отечественной литературе при анализе инсульта преимущественно фиксируются его распространенность, профиль ФР, реже изучается риск развития новых событий у лиц, перенесших инсульт.
Заключение
В настоящем исследовании описаны методические подходы к построению марковской модели прогнозирования риска развития ССЗ в российской популяции. Разработана марковская модель, включающая основные ФР (курение, АГ, гиперхолестеринемия) и наиболее значимые ССЗ (ИБС, ИМ, нестабильная стенокардия, ТИА, инсульт, ХСН). Эта модель позволит прогнозировать эффективность различных вмешательств, в том числе их социально-экономические последствия.
России существует ряд исследований, которые могут быть источниками вероятностей для данной модели, хотя некоторые из них выполнены давно, что затрудняет их широкое использование вследствие возникающего эффекта когорты и кардинальных изменений клинической практики с тех пор. Существующие исследования не позволяют получить все необходимые вероятности перехода на основании отечественных данных, например, не обнаружено отечественных проспективных исследований, которые позволили бы оценить вероятность развития ФР у тех, у кого их исходно не было. Мало данных о развитии ХСН у лиц, не имеющих клинических форм ССЗ. В отсутствие отечественных данных для модели допустимо использование результатов мета-анализов международных исследований.
Создаваемая модель позволит в будущем вносить изменения при появлении результатов новых исследований или новых данных, чтобы повысить точность моделирования.
На следующих этапах работы планируется построить прогноз сердечно-сосудистых исходов в российской популяции и валидизировать модель на одном из когортных исследований (по тем исходам, которые в нем изучались).
Благодарность компании Pfizer, Россия за методическую поддержку.
