Ишемическая болезнь сердца (ИБС) — одна из основных причин смертности как в Российской Федерации [1], так и во всем мире [2], что определяет актуальность выявления и коррекции факторов, устанавливающий неблагоприятный прогноз заболевания. Доказано, что в качестве таких факторов может выступать дисфункция почек. Имеются многочисленные данные популяционных исследований о связи дисфункции почек с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений [3], в том числе атеро-склероза [4], систолической дисфункции левого желудочка [5] и сердечной недостаточности [6] у больных ИБС [7]. Согласно Национальным рекомендациям 2013 г. общепринятым методом оценки функции почек является определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и признаком альбуминурии/протеинурии. Однако известно, что значительное снижение СКФ и альбуминурия появляются только на поздних стадиях поражения почек [8, 9], когда гломерулосклероз затрагивает более 30% нефронов [10].
Все перечисленное делает актуальным поиск новых, более ранних маркеров дисфункции почек. Особенно актуально использование ранних маркеров повреждения почек при различных острых состояниях, таких как инфаркт миокарда, поскольку СКФ и альбуминурия/протеинурия достаточно инерционны и не позволяют эффективно оценивать преходящие изменения функции почек в различные периоды заболевания [11, 12].
В последнее время в качестве раннего маркера дисфункции почек активно изучается липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов (NGAL — neutrophil gelatinase-associated lipocalin) [13]. NGAL состоит из 178 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу 22 kDa [14]. Установлено, что NGAL синтезируется разнообразными клетками (гепатоцитами, адипоцитами, клетками простаты, почечных канальцев, эпителия респираторного и пищеварительного трактов, иммунной системы) при различных патологических состояниях (сепсисе, системном воспалении, острой ишемии, неопластическом процессе) [9, 15].
С учетом имеющихся данных о наличии кардиоренальных взаимодействий при развитии острых коронарных осложнений [16] представляется актуальным изучение данного маркера дисфункции почек у больных инфарктом миокарда.
Цель исследования: изучить клиническую и прогностическую значимость сывороточного NGAL (s-NGAL) у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST).
Материал и методы
В исследование включены 85 пациентов, госпитализированных в Кемеровский кардиологический диспансер по поводу ИМпST давностью менее 24 ч. Средний возраст пациентов составил 62,1 (60,0—64,2) года. Исследование одобрено локальным Этическим комитетом ФГБУ «НИИ КПССЗ» СО РАМН. Письменное информированное согласие на участие в исследовании получено от всех пациентов.
Алгоритм обследования включал сбор жалоб, анамнеза, клинический осмотр кардиологом, запись электрокардио-граммы, оценку уровня кардиоспецифических ферментов, гемоглобина, глюкозы в крови, контроль показателей системной гемодинамики, проведение эхокардиографии в 1-е сутки заболевания.
Всем пациентам в кратчайшие сроки определяли предпочтительный метод реперфузии миокарда — чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или системную тромболитическую терапию (ТЛТ). Процедуре стентирования коронарных артерий подверглись 72 (84,7%) пациента, ТЛТ — 8 (9,4%).
Расчет СКФ по креатинину на момент поступления и на 14—18-е сутки от начала госпитализации проводили по формуле CKD-EPI [17]. Клиническая характеристика изучаемой группы больных представлена в табл.1.
Определение концентрации s-NGAL на 1-е и 12-е сутки от госпитализации проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческого набора Hycult biotech. Регистрацию результатов проводили на планшетном приборе «УНИПЛАН» с применением фильтров, рекомендованных производителем соответствующего аналитического набора. Референсные значения NGAL составили менее 0,4 нг/мл.
В течение 3 лет проспективного наблюдения у пациентов, перенесших ИМ, оценивали развитие повторных ИМ и смертность. Трехлетняя смертность от всех причин оставила 15,3% (n=13), 11 случаев были кардиоваскулярными. Частота нефатального ИМ через 3 года достигала 5,88% (n=5).
Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica версии 10.0.1011.0. Для анализа различий частот использовали критерий χ2 Пирсона или точный тест Фишера при малом количестве наблюдений в какой-либо из подгрупп. Для оценки риска рассчитывали отношение шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Количественные независимые показатели сравнивали с помощью критерия U Манна—Уитни, зависимые — метода Вилкоксона. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты
Медианы СКФ, рассчитанные по формуле CKD-EPI, в 1-е и на 12-е сутки значимо не различались и составили соответственно 70,02 (86,93; 56,26) и 73,81 (89,84; 56,49) мл/мин/1,73 м2 (р=0,81). Среди обследованных больных 32 (37,65%) указали на наличие в анамнезе патологии почек (мочекаменной болезни, хронического пиелонефрита, диабетической нефропатии). При этом статистически значимых различий по СКФ у больных с заболеванием почек и без таковых выявлено не было: 70,89 (57,10; 89,72) и 69,29 (51,19; 84,53) мл/мин/1,73 м2 соответственно (р=0,69).
Медиана концентрации сывороточного NGAL у пациентов с ИМ в 1-е и на 12-е сутки заболевания составила 1,33 (0,36; 1,90) и 1,63 (1,25; 2,61) нг/мл, что в 3,32 и 4,07 раза соответственно превышало референсные значения. Таким образом, на 12-е сутки заболевания концентрация NGAL увеличилась на 22,55% (р=0,0009).
В настоящем исследовании у обследованных пациентов не выявлено изменений СКФ, рассчитанной по формуле CKD-EPI при поступлении и выписке. При этом концентрация NGAL (s-NGAL) в 1-е и на 12-е сутки у больных, как подвергшихся, так и не подвергшихся ЧКВ, статистически значимо различалась (табл. 2). Однако медиана данного показателя у больных с ЧКВ к 12-м суткам увеличилась только в 1,17 раза, тогда как у больных без ЧКВ — в 3,36 раза (см. табл. 2). Не выявлено статистически значимых различий как по концентрации s-NGAL, так и СКФ у больных с различной тактикой лечения. По всей видимости, это обусловлено малым числом больных (n=13), не подвергшихся эндоваскулярному вмешательству.
Нами не выявлена корреляционная связь между концентрацией NGAL и СКФ, рассчитанной по креатинину, как в 1-е сутки, так и перед выпиской из стационара. Однако установлена ассоциация более высоких уровней сывороточного NGAL, определяемого на 12-е сутки ИМ, с наличием у больных структурных поражений почек, трехсосудистого поражения коронарных артерий и с передней локализацией ИМ (табл. 3). Не выявлено достоверной связи концентрации NGAL с возрастом пациентов, полом, классом тяжести острой сердечной недостаточности по Killip и с уровнями кардиомаркеров.
В настоящем исследовании не установлены связи уровней СКФ и s-NGAL, рассчитанных в 1-е сутки заболевания, а также СКФ, оцененной при выписке, с частотой неблагоприятных отдаленных исходов. При этом концентрация сывороточного NGAL на 12-е сутки заболевания в группе больных со смертельными исходами через 3 года наблюдения была в 1,46 раза выше, чем у выживших. У умерших больных на госпитальном этапе наблюдения регистрировалось 2,18-кратное повышение уровня s-NGAL, тогда как у выживших — 1,18-кратное (табл. 4). Условно для дальнейшего анализа нами взято пограничное значение концентрации сывороточного NGAL 2,6 нг/мл — это верхний квартиль значений во всей выборке. У больных с уровнем NGAL выше данного порога частота смертельных исходов увеличивалась с 9,52 до 31,83% (ОШ 4,42 при 95% ДИ от 1,30 до 15,16; р=0,012). Следует отметить, что нефатальные случаи повторного ИМ в течение 3 лет наблюдения регистрировались у больных с уровнем NGAL 2,6 нг/мл и менее.
Графическая оценка риска смерти в течение 3 лет наблюдения в зависимости от уровня s-NGAL представлена на рисунке. Так, частота смертельных исходов в первые 2 года наблюдения у больных с уровнем NGAL более 2,6 нг/мл была в 2 раза выше, тогда как на 3-й год наблюдения разница возрастала до 4 раз.
Обсуждение
Необходимость использования более чувствительных и ранних маркеров дисфункции почек обсуждается достаточно давно [18]. В настоящее время предложен целый ряд таковых (цистатин С, интерлейкин-18, KIM-1), при этом достаточно много исследований указывают на перспективность использования NGAL для оценки риска развития острого повреждения почек еще в доклинической стадии [19, 20].
Все это обусловлено рядом значительных ограничений традиционно используемого для оценки функции почек уровня креатинина крови, на основании которого рассчитывается СКФ: 1) концентрация креатинина крови зависит от возраста, пола, уровня метаболизма в мышечной ткани, принимаемых лекарственных средств, водно-солевого обмена; 2) из-за большого функционального резерва почек концентрация креатинина может не изменяться в случаях, когда большая часть почечной ткани уже не функционирует; 3) при ухудшении клубочковой фильтрации происходит компенсаторное повышение канальцевой секреции креатинина, в результате чего происходит завышенная оценка функции почек; 4) уровни сывороточного креатинина инерционны, что не позволяет своевременно оценивать изменения СКФ, в частности, при ухудшении или улучшении функций почек [21].
Известно, что NGAL является одним из компонентов острой фазы воспалительного ответа. Его основные роли: 1) стимулирование пролиферации поврежденных клеток, особенно эпителиальных; и 2) противодействие бактериальным инфекциям [14]. NGAL также стимулирует дифференцировку и структурную реорганизацию ренальных эпителиальных клеток при их повреждении [22]. Повышение уровня NGAL происходит как при остром повреждении почек [9], так и при хронической почечной недостаточности [23]. Есть данные, что при остром повреждении почек концентрация NGAL возрастает преимущественно в моче, а увеличение уровня сывороточного NGAL ассоциировано с хронической патологией почек [9]. При этом в сыворотке крови уровень NGAL повышается в 7—16 раз, в моче — в 25—1000 раз [9].
При исследовании связи уровня NGAL с выраженностью атеросклероза в настоящей работе установлено, что при поражении 3 коронарных артерий концентрация s-NGAL достоверно выше. Это подтверждается результатами других работ. T. Zografos и соавт. нашли, что медиана концентрации NGAL в сыворотке достоверно выше у пациентов с коронарным атеросклерозом в сравнении с таковой при неизмененных коронарных артериях. Кроме того, определено, что его уровень значимо возрастал с увеличением количества пораженных сосудов. Многофакторный анализ показал, что концентрация s-NGAL являлась независимым предиктором наличия и выраженности коронарного атеросклероза [24]. В исследовании K.M. Choi и соавт. концентрация s-NGAL у пациентов с доказанным атеросклерозом коронарных артерий была статистически значимо выше, чем у здоровых добровольцев [25].
В последние годы в литературе активно рассматривается NGAL как предиктор развития острой почечной недостаточности [26], в том числе после кардиохирургических операций [27] или ангиографии [28]. В нашем исследовании 3-кратное увеличение s-NGAL, напротив, было выявлено у больных, не подвергшихся ЧКВ, что, вероятно, обусловлено большей тяжестью и распространенностью некроза миокарда. При этом исходный уровень изучаемого маркера был ниже в этой группе больных (0,45 при 95% ДИ от 0,10 до 1,36 против 1,39 при 95% ДИ от 0,86 до 2,05 нг/мл; р=0,07). Гистохимические исследования на крысах с постинфарктной сердечной недостаточностью показали, что массивный синтез NGAL происходит в неишемизированной части левого желудочка, непосредственно в кардиомиоцитах [29], что отчасти и объясняет описанный результат настоящего исследования. Кроме того, имеются данные, что NGAL замедляет инактивацию матриксной металлопротеазы-9, что ведет к более длительному деструктивному воздействию на коллаген, в том числе входящий в состав фиброзной капсулы атеросклеротической бляшки [30]. По данным A. Hemdahl и соавт., NGAL синтезируется в стенках сосудов, а также в атеросклеротической бляшке, причем концентрация его увеличивается при ишемии и ИМ [31].
NGAL также показал себя как предиктор неблагоприятных исходов после острого коронарного синдрома. L.B. Daniels и соавт. изучали прогностическую значимость уровня NGAL у пожилых пациентов. В исследование включены 1393 пациента без ССЗ, средний возраст которых был равен 70 лет. Период наблюдения составил 11 лет. Уровень NGAL был независимым предиктором смертности и развития комбинированной конечной точки (реваскуляризации миокарда, ИМ и кардиоваскулярной смерти), тогда как клиренс креатинина не имел прогностической значимости [32]. S. Lindberg и соавт. изучали прогностическую роль NGAL у 584 пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся ЧКВ. Медиана наблюдения составила 23 (20; 24) мес. У больных с повышенным уровнем NGAL (>75-го процентиля) достоверно возрастали как общая смертность, так и частота развития тяжелых кардиальных осложнений (сердечно-сосудистой смерти или ИМ). После уравнивания больных по основным факторам риска в регрессионном анализе Кокса высокие значения NGAL (>75-го процентиля) также были ассоциированы со смертностью от всех причин и большей частотой сердечно-сосудистых осложнений [33]. В проведенном нами исследовании была доказана связь уровня s-NGAL, определяемого к концу выписки, с 3-летней выживаемостью.
Выводы
Высокие уровни сывороточного NGAL у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ассоциируются со структурным поражением почек, с наличием многососудистого поражения коронарного русла, передней локализацией инфаркта миокарда. У больных, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству, повышение уровня s-NGAL к 12-м суткам наблюдения было незначительным, тогда как у больных без вмешательства данный показатель увеличился более чем в 3 раза. Концентрация s-NGAL более 2,6 нг/мл на 12-е сутки госпитализации ассоциируется с 4-кратным увеличением смертности от всех причин в течение 3 лет наблюдения.
Исследование выполнено при поддержке гранта РФФИ (№13-04-021620-а).
