Острый инфаркт миокарда (ОИМ) — основная причина смертности в развитых странах [1, 2]. Экстренное первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), проведенное в кратчайшие сроки от начала заболевания является наиболее эффективным методом лечения больных ОИМ с подъемом сегмента ST (ОИМпST) [3, 4]. Восстановление кровотока в ишемизированном миокарде, с одной стороны, останавливает развитие ишемического некроза кардиомиоцитов, с другой, приводит к развитию реперфузионного повреждения миокарда, что ведет к дальнейшему увеличению размеров очага инфаркта миокарда (ИМ) [5]. Повреждение эндотелия во время реперфузии играет важную роль в развитии реперфузионной травмы [6]. В настоящее время идет поиск методик кардиопротекции, которые в дополнение к первичному ЧКВ уменьшат финальный размер ИМ, внося вклад в улучшение прогноза у пациентов, перенесших ОИМпST. В нашей работе мы использовали две методики кардиопротекции: отдаленное ишемическое прекондиционирование (ОИПК) и локальное ишемическое посткондиционирование. Целью данного исследования являлась оценка влияния ОИПК и локального ишемического посткондиционирования при их изолированном и сочетанном применениина характеристики кровотока в инфарктсвязанной коронарной артерии (ИСКА) и функцию эндотелия у больных ОИМпST, которым проводилось первичное ЧКВ.
Материал и методы
В период с сентября 2012 по апрель 2015 г. мы провели одноцентровое рандомизированное открытое проспективное исследование, в которое были включены 114 пациентов.Все они предоставили информированное согласие на участие в исследовании. В исследование включали больных ОИМпST, поступивших в нашу клинику в течение 24 ч от начала заболевания. Всем пациентам проводили первичное ЧКВ по стандартной методике. При делении пациентов на группы использовали метод простой фиксированной рандомизации по номеру истории болезни. Пациенты были разделены на 4 группы: в 1-й группе (n=42) ОИПК предшествовало первичному ЧКВ; во 2-й группе (n=22) ОИПК также выполнялось перед первичным ЧКВ, а во время ЧКВ,после восстановления кровотока по ИСКА проводилось посткондиционирование; в 3-й группе (n=17) осуществлялось только посткондиционирование; в 4-й (n=33) группепроводилось первичное ЧКВ без использования обеих методик кардиопротекции. После ЧКВ все пациенты получали стандартную медикаментозную терапию в соответствии с современными международными рекомендациями по лечению больных ОИМпST [3].
Методика ОИПК заключалась в серии из четырех 5-минутных циклов раздувания (до 200 мм рт.ст.)–сдувания манжеты стандартного тонометра на плече пациента. Таким образом, процедура ОИПК по данному протоколу занимала 35 мин.
ОИПК начинали при поступлении пациента в клинику, непосредственно при подготовке его к ЧКВ. ОИПК не увеличивало времени, прошедшего от момента поступления пациента в стационар до первого прохождения коронарного проводника в ИСКА (период дверь—проводник).
Методика посткондиционирования состояла в создании кратковременных (по 1 мин) эпизодов ишемии и реперфузии миокарда в зоне кровоснабжения ИСКА. Посткондиционирование осуществляли путем проведения серии из 4 циклов раздуваний–сдуваний коронарного баллона (1 мин — баллон раздут/1 мин — баллон сдут, соответственно каждый цикл длился 2 мин) в зоне инфарктсвязанного поражения. В случае проводниковой реканализации и прямого стентирования посткондиционирование проводили после имплантации стента.
В случае, если стентированию предшествовали дополнительные манипуляции, направленные на восстановление кровотока (аспирация тромба, баллонная дилатация), посткондиционирование выполняли после достижения антеградного кровотока TIMI≥2. Баллон раздували под давлением 6—8 атм. до прекращения антеградного кровотока по артерии.
Проведение ЧКВ. Всем пациентам было проведено первичное ЧКВ. Процедуру осуществляли на ангиографических комплексах Toshiba Infinix VF-i и Toshiba Infinix VC-i. Выбор доступа (феморальный или радиальный) зависел от предпочтения хирурга. Ручная аспирация тромбов проводилась на усмотрение хирурга. Все пациенты перед проведением ЧКВ получали нагрузочную дозу ацетилсалициловой кислоты (300 мг) и блокатора P2Y12 рецепторов тромбоцитов (клопидогрел в дозе 600 мг или тикагрелор в дозе 180 мг). Решение о применении блокатора гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов эптифибатида принимал хирург.
Анализ параметров кровотока в ИСКА. Анализ проводили с использованием инструментов, установленных в систему ангиографического комплекса. Оценивали следующие параметры: уровень антеградного кровотока по ИСКА по шкале TIMI Flow Grade, число кадров Corrected TIMI Frame Count (CTFC) и скорость кровотока. Оценку кровотока по шкале TIMI выполняли по стандартным критериям, изложенным в Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) trial [7]. Параметр CTFC оценивали по методике, описанной Gibson и соавт. [8]. Скорость кровотока рассчитывали по формуле: (21÷число кадров CTFC)х1,7(см3/с) [9].
Мы оценивали кровоток в ИСКА по шкале TIMI Flow Grade на исходной ангиограмме (до начала ЧКВ) и на финальной ангиограмме (после завершения ЧКВ в 1-й и 4-й группах и посткондиционирования во 2-й и 3-й группах). CTFC и скорость кровотока оценивали после ЧКВ (до проведения посткондиционирования во 2-й и 3-й группах) во всех группах и после проведения посткондиционирования в группах, где эта методика использовалась.
Оценка функции эндотелия. Функциональное состояние эндотелия оценивали посредством теста на эндотелий-зависимую вазодилатацию (ЭЗВД) плечевой артерии (ПА). Тест на ЭЗВД ПА проводили при поступлении больного в стационар, затем – в течение 1-х, 2 и 7-х суток после ЧКВ. Тест на ЭЗВД выполняли на ультразвуковом аппарате Toshiba Artida с использованием линейного ультразвукового датчика. Тест проводили по модифицированной методике Celermajer [10] в соответствии с протоколом, изложенным в международных методических рекомендациях по проведению теста на ЭЗВД ПА [11].
Статистическую обработку данных осуществляли в программе Statistica, версия 8.0. При сравнении групп применяли тесты Манна—Уитни, Крускала—Уоллиса и точный критерий Фишера. Для оценки динамики показателя внутри групп использовали тест Фридмана ANOVA. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (25-й процентиль; 75-й процентиль) или абсолютных чисел с указанием процентов. Статистически значимыми считали различия при p≤0,05.
Результаты
Кровоток по ИСКА. По исходным характеристикам группы статистически значимо не различались (табл. 1).
У большинства пациентов во всех группах имелось множественное стенотическое поражение коронарных артерий. Частота проведения ручной аспирации тромбов статистически значимо не различалась между группами. Доза контрастного препарата была меньше в 3-й группе. Частота применения блокатора IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов эптифибатида была схожей в четырех группах. Данные о процедурных аспектах ЧКВ и сопутствующей антитромбоцитарной терапии приведены в табл. 2.
По данным исходной ангиографии (табл. 3), полная окклюзия ИСКА (кровоток TIMI 0) отмечалась у всех пациентов в 3-й группе.
Между тремя другими группами статистически значимых различий по частоте полной окклюзии ИСКА на исходной ангиограмме не отмечалось. Кровоток TIMI 1 чаще встречался в группах (1-й и 2-й), в которых перед ЧКВ проводилось ОИПК, чем в 3-й и 4-й группах — у 6 (14,3%) и 5 (22,7%) против 0 и 2 (6,1%) соответственно (различия статистически незначимы). Распространенность кровотока TIMI 2 и TIMI 3 в 1-й и 4-й группах была сопоставимой. Во 2-й и 3-й группах кровоток TIMI 2 и TIMI 3 на исходных ангиограммах не встречался.
При совместном анализе групп, в которых проводилось ОИПК (1-й и 2-й) и сравнении их с группами, в которых ОИПК не проводилось (3-й и 4-й), выявлено, что кровоток TIMI 1 по ИСКА на исходной ангиограмме встречался достоверно чаще в 1-й и 2-й группах, чем в 3-й и 4-й: 17,2% против 4% (p=0,03, точный критерий Фишера).
При анализе финальных ангиограмм частота достижения кровотока TIMI 3 статистически значимо не различалась между четырьмя группами: у 37 (88,8%) в 1-й группе, у 20 (90,9%) во 2-й группе, у 17 (100%) в 3-й группе и у 28 (84,8%) в 4-й группе (p=0,43, тест Крускала—Уоллиса).
После проведения ЧКВ показатель CTFC был сопоставим между группами: 26,2 (16,6; 31,2) кадра в 1-й группе, 24,6 (16,8; 40) кадра во 2-й группе, 24 (22; 36) кадра в 3-й группе и 21,6 (18; 27) кадра в 4-й группе (p=0,56, тест Крускала—Уоллиса).
На финальной ангиограмме показатель CTFC был достоверно ниже в группах, в которых проводилось посткондиционирование: 18 (13,2; 22) кадров во 2-й группе, 18 (16; 22) кадров в 3-й группе против 26,2 (16,6; 31,2) и 21,6 (18; 27) кадра в 1-й и 4-й группах соответственно.
Скорость кровотока по ИСКА, рассчитанная после проведения ЧКВ, статистически значимо не различалась между группами и составила 1,36 см3/с в 1-й группе, 1,44 см3/с во 2-й группе, 1,48 см3/с в группе 3-й и 1,65 см3/с в 4-й группе (p=0,1; тест Крускала—Уоллиса). После проведения посткондиционирования во 2-й и 3-й группах скорость кровотока выросла с 1,44 до 1,97 см3/с и с 1,48 до 1,98 см3/с соответственно (p=0,021; тест Крускала—Уоллиса). Таким образом, проведение посткондиционирования привело к существенному ускорению кровотока по ИСКА. Для подтверждения полученных результатов мы объединили 2-ю и 3-ю группы в одну и повторно оценили влияние посткондиционирования на показатель CTFC и скорость кровотока внутри этой объединенной группы (n=35). Изолированный анализ данных объединенной группы, в которой проводилось пост-кондиционирование, подтвердил результаты, полученные при сравнении исходных групп: проведение посткондиционирования статистически значимо снизило показатель CTFC (с 24 до 18 кадров; p=0,000018, тест Крускала—Уоллиса) и повысило скорость кровотока по ИСКА (с 1,48 до 1,98 см3/с; p=0,000002, ест Крускала—Уоллиса).
Функция эндотелия. Результаты исходного определения ЭЗВД ПА показали, что при поступлении во всех исследуемых группах имелась дисфункция эндотелия. Медиана ЭЗВД ПА при поступлении была низкой и статистически значимо не различалась между исследуемыми группами. Результаты теста на ЭЗВД ПА в 1-е сутки после ЧКВ показали, что во 2-й, 3 и 4-й группах функция эндотелия оставалась подавленной.
Между этими тремя группами медиана ЭЗВД ПА в 1-е сутки после ЧКВ статистически значимо не различалась и составила 7,31 (3,63; 10) % во 2-й группе, 3,81 (0; 8,6) % в 3-й группе и 4,83 (0; 10,4) % в 4-й группе. Напротив, в 1-й группе в 1-е сутки после ЧКВ отмечался статистически значимый рост медианы ЭЗВД ПА с 5 до 11,3% (4,83%; 13,67%; p=0,0008, тест Фридмана ANOVA). Во 2-й, 3 и 4-й группах на 2-е сутки медиана ЭЗВД ПА сохранялась на низком уровне, что свидетельствовало о персистировании (сохраняющейся) дисфункции эндотелия у пациентов в этих группах.
Наибольшая степень угнетения функции эндотелия в первые двое сут после ЧКВ отмечалась в 3-й группе. На 7-е сутки после ЧКВ в 1-й группе медиана ЭЗВД ПА оставалась на статистически значимо более высоком уровне, чем в 4-й группе: 12,8 (8,6; 16,6) % и 7,1 (2,6; 10,5) % соответственно (p=0,01, тест Манна—Уитни). В тоже время на 7-е сутки после ЧКВ наблюдался рост медианы ЭЗВД ПА во 2-й группе с 7,7 (4,3—10,8) % до 12,9 (8,3; 4,6%; p=0,004, тест Фридмана ANOVA) и она сравнялась с показателями ЭЗВД в 1-й группе. В 3-й и 4-й группах на 7-е сутки после ЧКВ медианы ЭЗВД ПА ставалась низкой: 7,9 (5,5; 11) % и 7,1 (2,5; 10,5) % соответственно. Таким образом, на 7-е сутки после ЧКВ в этих двух группах функция эндотелия оставалась подавленной, тогда как в 1-й и 2-й группах отмечалась нормализация функционального состояния эндотелия на 1-е и 7-е сутки соответственно. Результаты измерения ЭЗВД ПА представлены в табл. 4.
Графически динамика результатов оценки показателей теста на ЭЗВД ПА представлена на рисунке (см. цв. вклейку).
Обсуждение
В нашем исследовании мы впервые оценили влияние сочетанного применения ОИПК и посткондиционирования на скорость кровотока по ИСКА и функцию эндотелия у больных ОИМпST. Мы показали, что в группах пациентов, в которых проводилось ОИПК, частота полной окклюзии ИСКА, по данным исходной ангиограммы, была ниже, чем в группах пациентов, в которых ОИПК не проводилось. Данный эффект был обусловлен достоверным увеличением числа пациентов, у которых на исходной ангиограмме отмечался кровоток TIMI 1 в группах, в которых перед первичным ЧКВ проводилось ОИПК. Несмотря на то что кровоток TIMI 1 как таковой не обеспечивает эффективной реперфузии миокарда и его прогностическое значение существенно не отличается от кровотока TIMI 0, наличие данного эффекта ОИПК может быть обусловлено увеличением активности фибринолитической системы под действием ОИПК.
Это предположение основано на данных, полученных в ходе как настоящего исследования, так и в нашей предыдущей работе, в которой мы показали, что проведение ОИПК достоверно улучшает функцию эндотелия у больных ОИМпST, оцененную посредством теста на ЭЗВД ПА [12]. Эндотелий в свою очередь играет ключевую роль в регуляции работы фибринолитической системы [13]. Этот результат согласуется с данными, полученными в исследовании I. Eitel и соавт., в котором частота полной окклюзии ИСКА не различалась достоверно между группами, однако в группе ОИПК кровоток TIMI 2 на исходной ангиограмме встречался на 8% чаще, чем в контрольной группе [14]. Частота ангиографически успешной реперфузии (достижение кровотока TIMI 3 по ИСКА на финальной ангиограмме) была сопоставима между группами. Таким образом, в нашем исследовании не было показано влияния ОИПК и посткондиционирования на частоту достижения кровотока TIMI 3 по ИСКА, что согласуется с данными, опубликованными ранее [12, 15—17].
Кроме того, до проведения посткондиционирования показатель CTFC и скорость кровотока также достоверно не различались между группами. Полученные результаты показывают, что ОИПК не оказывает существенного влияния на непосредственные результаты ЧКВ, такие как уровень кровотока по шкале TIMI Flow Grade, показатель CTFC и скорость кровотока.
Проведение посткондиционирования в нашем исследовании существенно ускоряло кровоток по ИСКА. В данной работе мы впервые показали, что посткондиционирование увеличивает скорость коронарного кровотока на 0,5 см3/с (с 1,48 до 1,98 см3/с). Этот результат является важным, так как скорость кровотока по ИСКА имеет обратную корреляцию с летальностью у больных ОИМпST [9].
Результаты нашей работы не показали преимущества сочетанного применения ОИПК и посткондиционирования на параметры коронарного кровотока у больных ОИМпST.
В нашей работе мы оценили и сравнили динамику показателей теста на ЭЗВД ПА между четырьмя исследуемыми группами. При поступлении во всех группах показатели теста на ЭЗВД ПА были на низком уровне, что свидетельствовало о дисфункции эндотелия. В 1-е сутки после ЧКВ результаты теста на ЭЗВД во 2-й, 3 и 4-й группах свидетельствовали о сохранении дисфункции эндотелия. Напротив, в 1-й группе в 1-е сутки после ЧКВ медиана ЭЗВД ПА выросла до 11,3% и нормальные показатели ЭЗВД сохранялись в этой группе на 2-е и 7-е сутки после ЧКВ. Во 2-й группе нормализация функции эндотелия была отмечена только на 7-е сутки после ЧКВ.В 3-й и 4-й группах на 2-е и 7-е сутки функция эндотелия оставалась подавленной. Наблюдаемое нами улучшение функции эндотелия под действием ОИПК было ожидаемо с учетом накопленных данных. Неожиданными стали результаты ЭЗВД во 2-й и 3-й группах, в которых применяли посткондиционирование. Как видно из рисунка, посткондиционирование не оказало положительного влияния на функцию эндотелия, а даже имелась тенденция к ее ухудшению в этих группах. Во 2-й группе посткондиционирование нивелировало положительный эффект ОИПК на функцию эндотелия: в первые 2-е суток после ЧКВ в этой группе не было статистически значимого различия по медиане теста на ЭВВД ПА по сравнению с 4-й группой, тогда как в 1-й группе отмечался достоверный рост медианы ЭЗВД ПА. К 7-м суткам этот негативный эффект исчезал и показатели теста на ЭЗВД ПА в 2-й группе нормализовывались. На 7-е сутки уровень ЭЗВД ПА в 1-й и 2-й группах статистически был значимо выше, чем в 4-й группе. Наши результаты входят в противоречие с данными исследования, X.J. Ma и соавт., в котором проводилась оценка влияния ишемического посткондиционирования на ЭЗВД ПА по сравнению со стандартным ЧКВ у больных с ОИМпST [18]. В этой работе было показано, что в группе ишемического посткондиционирования показатели теста на ЭЗВД ПА на следующий день после ЧКВ были достоверно выше, чем в группе стандартного ЧКВ: 9,8±5,5 против 4,3±3,7% соответственно.Недостаток данной работы заключался в том, что оценка ЭЗВД проводилась однократно, на следующий день после ЧКВ, что не позволяет оценить динамику изменения функциональной активности эндотелия. Угнетение функционального состояния эндотелия под действием ишемического посткондиционирования и транзиторная блокада защитного действия ОИПК на функцию эндотелия, по нашему мнению, могут быть связаны с возможным негативным влиянием повторных эпизодов ишемии-реперфузии миокарда на эндотелий и травмы эндотелия при дополнительных баллонных дилатациях.
Ограничением настоящего исследования является небольшой размер выборки. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения клинического значения применения ОИПК и посткондиционирования на течение и исходы ОИМпST.
Выводы
- В работе проведение отдаленного ишемического прекондиционирования привело к достоверному снижению частоты полных окклюзий инфарктсвязанной коронарной артерии (кровоток TIMI 0) на исходной ангиограмме с 80 до 67% за счет увеличения числа больных с кровотоком TIMI 1 c 4 до 17% (p=0,03). Проведение посткондиционирования достоверно увеличило скорость кровотока по инфарктсвязанной коронарной артерии после проведения чрескожного коронарного вмешательства. Сочетанное применение обеих методик не привело к дополнительному улучшению параметров кровотока по инфарктсвязанной коронарной артерии.
- Отдаленное ишемическое прекондиционирование нормализует функцию эндотелия у больных острым инфарктом миокарда с подъемом ST, по данным теста на эндотелий-зависимую вазодилатацию плечевой артерии. При этом у пациентов, которым проводилось также ишемическое посткондиционирование, данный протективный эффект отдаленного ишемического прекондиционирования частично нивелируется, что ведет к персистированию дисфункции эндотелия, которая, однако, разрешается к 7-м суткам наблюдения, в отличие от таковой у пациентов, которым отдаленное ишемическое прекондиционирование не проводилось.
Работа выполнена при поддержке гранта Правительства Российской Федерации (договор №14.B25.31.0016).
