В последние годы значительно возросло число больных ишемической болезнью сердца (ИБС), подвергнутых различным видам интервенционных процедур, в первую очередь, баллонной ангиопластике (БАП) и стентированию коронарных артерий (КА) [1]. Так, число чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ), ежегодно выполняемых в России, увеличилось с 3895 в 2001 г. до 62 329 в 2011 г., при этом доля процедур, проведенных при стабильном течении заболевания, составила 60% [2].
Больные, которым выполняется БАП или стентирование одной или нескольких магистральных коронарных артерий (МКА), в послеоперационном периоде нуждаются в повторном, а чаще многократном динамическом наблюдении, основной целью которого являются непосредственная оценка эффективности ЧКВ и выявление рестенозирования артерии в ранние и отдаленные сроки. И если арсенал неинвазивных диагностических методов, позволяющих прямо или косвенно выявить рестеноз артерии и оценить его гемодинамическую значимость, достаточно велик и включает томографические, перфузионные, нагрузочные ультразвуковые исследования [3—5], то изучение непосредственного эффекта рентгенэндоваскулярных процедур представляет большие трудности. Как правило, эффективность реваскуляризации определяют только на основании устранения внутрипросветного стеноза при контрольной коронарографии (КГ). Внутрисосудистое исследование коронарного резерва (КР), предложенное как завершающий этап операции ЧКВ для оценки восстановления функции пораженной артерии, дало весьма спорные результаты, поскольку сниженный КР был обнаружен у 30% больных после успешной БАП и у 50% больных после эффективного стентирования МКА [6—9]. Причиной таких находок послужило несколько факторов [7—9]. Во-первых, эффект микроэмболии вследствие разрыва покрышки бляшки, приводящий к «оглушению» микроциркуляторного русла. Во-вторых, непредсказуемое воздействие интракоронарных допплеровских датчиков и флоуметров на сосудистый эндотелий и коронарную гемодинамику в течение 1-х суток после вмешательства вследствие неоднократной травматизации стенки артерии баллоном и стентом с высвобождением тромбоксана и эндотелина, способствующих тромбофилии и вазоконстрикции. В-третьих, к снижению КР приводило многократное введение рентгенконтрастного вещества и вазоактивных препаратов.
Недавно стандартная трансторакальная эхокардиография (ТТ-ЭхоКГ) с использованием технологии второй тканевой гармоники показала хорошие возможности при исследовании кровотока в дистальных отделах передней нисходящей (ПНА) и задней межжелудочковой (ЗМЖА) КА и оценке КР в соответствующем сосуде [10—16]. Трансторакальное исследование КР, будучи быстрым, лишенным лучевой нагрузки и полностью неинвазивным методом, не оказывает прямого воздействия на эндотелий МКА, может быть проведено в любые сроки после ЧКВ и теоретически должно быть полезным инструментом контроля их эффективности. Вместе с тем исследований в этом направлении практически не проводилось [12, 17]. В единственной работе F. Pizzuto и соавт. [12], касающейся изолированно ПНА, показано, что успешная имплантация стента в сосуд приводит к восстановлению уровня КР (>2,0), оцененного с помощью ТТ-ЭхоКГ, у 91% больных. Сведения о полноценности восстановления КР в ПНА после ЧКВ в зависимости от выраженности исходного и остаточного стеноза МКА отсутствуют. Неясно, целесообразно ли проводить серийное исследование КР (до операции и в послеоперационном периоде), либо послеоперационной оценки будет достаточно для принятия клинического решения. Работ, посвященных изучению роли трансторакального КР для оценки эффективности рентгенэндоваскулярных вмешательств в бассейнах огибающей артерии (ОА) и правой коронарной артерии (ПКА), ранее выполнено не было. Все это и послужило поводом для проведения нашего исследования.
Целью исследования явилось изучение динамики коронарного кровотока и КР в ПНА и ЗМЖА с помощью ТТ-ЭхоКГ после ЧКВ в ПНА и ПКА в зависимости от исходной степени стеноза сосудов и остаточного стеноза; определение роли трансторакального допплерографического исследования КР в оценке лечебного эффекта интракоронарных интервенционных вмешательств со сравнением двух различных стратегий исследования (серийной — до операции и в послеоперационном периоде, и однократной послеоперационной) с выбором оптимальной.
Материал и методы
В исследование были включены 14 больных (средний возраст 55±6 лет, 13 мужчин, 1 женщина) со стенокардией напряжения II—III функционального класса и однососудистым поражением (стеноз в среднем 82±14%) одного сегмента ПНА (9 больных) или ПКА (5 больных), планируемых для проведения ЧКВ. Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и одобрено локальным Этическим комитетом. Все включенные в исследование лица дали добровольное информированное согласие на проведение ТТ-ЭхоКГ с оценкой дипиридамол-индуцированного КР, КГ и ЧКВ (БАП + стентирование).
Дополнительные критерии включения: возраст от 18 до 65 лет; регулярный синусовый ритм; нормальные размеры камер сердца и фракция выброса левого желудочка >50% по данным стандартной ТТ-ЭхоКГ.
Критерии исключения из исследования: нарушения ритма и проводимости высоких градаций; клинические и инструментальные признаки недостаточности кровообращения >I функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA); клапанные поражения сердца со стенозом и/или регургитацией >I степени; любые кардиохирургические и аритмологические открытые и транскатетерные вмешательства на сердце и сосудах в анамнезе, включая стентирование КА, аортокоронарное шунтирование, протезирование клапанов или аорты, имплантацию кардиовертера-дефибриллятора и др.; острый инфаркт миокарда; нестабильная стенокардия; сахарный диабет; острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака; стеноз сонной артерии >70%; хроническая обструктивная болезнь легких в фазе обострения и/или дыхательная недостаточность > I степени; нервно-психические заболевания, затрудняющие контакт с врачом; заболевания опорно-двигательного аппарата, препятствующие пребыванию в положении на левом боку.
Основные антропометрические, анамнестические данные и результаты стандартной ТТ-ЭхоКГ больных, включенных в исследование, представлены в табл. 1.
ТТ-ЭхоКГ с оценкой КР в дистальных отделах ПНА и ЗМЖА. ТТ-ЭхоКГ с оценкой КР проводили в течение 1—2 дней до и через 6—9 сут (в среднем 7,2±1,6 дня) после ЧКВ на ультразвуковых диагностических системах Vivid 7 и Vivid 7 Dimention. Исследование выполняли с помощью широкополосных секторных матричных датчиков M3S (1,7—3,4 МГц) и M4S (1,5—4,3 МГц), используя режим второй тканевой гармоники без эхоконтрастного усиления сигнала.
За 24 ч до ТТ-ЭхоКГ больным были отменены все напитки, содержащие кофеин и алкоголь, за 12 ч до исследования — курение. Исследование выполняли на фоне регулярной лекарственной терапии, которая в период между первым и вторым тестами оставалась неизменной. Последний плановый прием кардиоактивных лекарственных препаратов был выполнен больным вечером накануне исследования, не позднее 20:00. Парентеральное введение гепарина, низкомолекулярного гепарина, нитратов и других препаратов, дополнительно используемых в перипроцедурный период (во время и после ЧКВ), было окончено не позднее чем за сутки до повторного исследования.
ТТ-ЭхоКГ с оценкой КР выполняли в утренние часы в интервале 8:00—10:00. Исследование проводили натощак в положении больного на левом боку не ранее чем через 10 мин после перехода в клиностатическое положение. Ход теста записывали на жесткий диск прибора. По окончании исследования данные перемещали на индивидуальный носитель.
Оценка коронарного кровотока и КР. Показатели коронарного кровотока и КР оценивали только в пораженной артерии: у больных со стенозом ПНА — в дистальной трети артерии, у больных со стенозом КА — в ЗМЖА. Поиск дистальных сегментов ПНА и ЗМЖА осуществляли из апикального доступа в модифицированной 2-, 3- или 5-камерной позиции в режиме цветового допплеровского картирования (рис. 1, см. цв. вклейку). Предел Найквиста составлял 18—20 см/с. После получения устойчивого изображения фрагмента сосудов длиной не менее 1 см на протяжении всего кардиоцикла, регистрировали систолодиастолический спектр коронарного кровотока в ПНА или ЗМЖА в режиме импульсно-волнового допплеровского исследования. Угол между направлением ультразвукового луча и длинной осью артерии подбирали таким образом, чтобы он не превышал 30°. Ширина контрольного объема составляла 1,5—2 мм.
Анализировали систолическую и диастолическую фазы коронарного кровотока. Определяли пиковую систолическую и диастолическую скорости (Vps и Vpd соответственно, см/c), среднюю систолическую и диастолическую скорости (Vms и Vmd соответственно, см/c), а также интеграл скорости (VTIs и VTId, см) и время ускорения кровотока (АТs и ATd, с) для каждой фазы (рис. 2, см. цв. вклейку). Расчет показателей проводили в трех последовательных кардиоциклах, после чего значения каждого из них усредняли.
После изучения параметров коронарного кровотока в покое выполняли оценку КР. В качестве стресс-агента применяли дипиридамол, который вводили в виде внутривенной инфузии из расчета 0,84 мг/кг за 6 мин в 2 этапа. КР рассчитывали как отношение гиперемической Vpd к базальной (рис. 3). КР считали сниженным, если он был менее 2,0 [10—13, 15].
Одновременно с исследованием КР в исходном состоянии и на максимуме действия дипиридамола определяли систолическое артериальное давление (САД), диастолическое АД (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) с помощью автоматической системы Bosotron 2.
При повторном исследовании КР, выполняемом у больного после ЧКВ, старались воспроизвести проекцию сердца, точку регистрации спектра кровотока в сосуде и значение угла между направлением ультразвукового луча и длинной осью артерии, использованные в первом тесте.
Рентгенконтрастная селективная левая и правая КГ. КГ была выполнена всем больным дважды — в пределах 1 нед до первой ТТ-ЭхоКГ с оценкой КР и непосредственно после окончания ЧКВ. Многопроекционную правую, затем левую КГ выполняли из феморального доступа по стандартной методике M. Judkins (1967 г.) с помощью ангиографических комплексов Coroskop Plus и Cardoskop U. Оценивали локализацию стенозов в ПНА и ПКА, максимальный процент стеноза сосудов по диаметру. Стеноз, остаточный стеноз и рестеноз считали значимым, если он превышал 50%.
ЧКВ. Все больные были подвергнуты ЧКВ: 9 больным со стенозами ПНА были выполнены БАП и стентирование ПНА, 5 больным со стенозами ПКА — БАП и стентирование ПКА. Дилатацию МКА осуществляли с помощью баллонной катетерной системы путем постепенного повышения давления в баллоне, размер которого подбирал оператор индивидуально в соответствии с диаметром сосуда. Затем в зону стеноза был имплантирован 1 стент, длина и диаметр которого соответствовали просвету сосуда и протяженности стеноза. За 2—3 дня до и весь период после ЧКВ больные получали клопидогрел в нагрузочной дозе 300 мг в 1-е сутки и 75 мг далее ежедневно. Нефракционированный гепарин вводили болюсом 7500 ед. в начале процедуры ЧКВ и в виде инфузии 700—1000 ед. в час под контролем активированного частичного тромбопластинового времени в течение 1-х суток после вмешательства. Одновременно больные по показаниям получали плановую антиангинальную, гипотензивную, дезагрегантную и гиполипидемическую терапию.
Статистический анализ результатов исследования проведен с помощью пакета программ Statistica. После проверки на выраженность дисперсии и выявления нормального типа распределения данные представлены как среднее значение и стандартное отклонение от среднего (M±SD). Дихотомические и порядковые качественные данные выражены в виде частот (n) и долей (%). Для оценки динамики двух показателей использован парный критерий t Стьюдента. Для сравнения уровня одного и того же показателя до стентирования в состоянии покоя и на пике гиперемии и после стентирования в состоянии покоя и на пике гиперемии применяли дисперсионный анализ с введением поправки на множественность сравнения (тест Шеффе). Расчет чувствительности и специфичности показателя КР в ПНА и ЗМЖА для оценки успешного ЧКВ по сравнению с ангиографией проводили с использованием стандартных формул [18]. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
Переносимость дипиридамола. Переносимость дипиридамола в группе была удовлетворительной. Выраженных побочных эффектов не зафиксировано. Мягкие и умеренные побочные эффекты, подобно головной боли, одышке, психоэмоциональному напряжению, выявлены у 8 (57%) из 14 больных.
Гемодинамика. Уровни ЧСС, САД, ДАД и их изменение после инфузии дипиридамола до и после стентирования КА не имели статистически значимых различий (табл. 2).
Возможность оценки коронарного кровотока и КР. Адекватный спектр коронарного кровотока в пораженном сосуде в покое и на пике гиперемии в обеих точках исследования (до и после ЧКВ) получен у 13 (93%) из 14 больных.
До интервенционного лечения прирост систолических и диастолических скоростей кровотока в пораженной артерии после введения дипиридамола был небольшим и статистически незначимым, поэтому уровень КР в целом по группе оказался низким (см. табл. 2). Снижение уровня КР <2,0 в стенозированной артерии на фоне приема регулярной кардиоактивной терапии выявлено у 12 (92%) из тех 13 больных, у которых КР был адекватно оценен (см. табл. 2).
После успешного ЧКВ обнаружено статистически значимое снижение параметров диастолической фазы коронарного кровотока в состоянии покоя и более выраженное их увеличение на пике гиперемии по сравнению с тестом, выполненным до вмешательства, что послужило причиной повышения КР в пораженном сосуде после успешной реваскуляризации (см. табл. 2).
По данным индивидуального анализа (табл. 3), восстановление уровня КР ≥2,0 зафиксировано у 11 из 12 больных с исходно сниженным уровнем показателя. После успешного стентирования КР оставался сниженным (<2,0) только у 1 больной (см. табл. 3, №9). Восстановление (≥2,0) исходно сниженного уровня КР в пораженном сосуде через 6—9 сут после вмешательства служило критерием эффективной ЧКВ в ПНА или ПКА с чувствительностью 91,7% и специфичностью 100%. Сопоставимые чувствительность (92,3%) и специфичность (100%) получены в том случае, когда в качестве маркера успешного ЧКВ использовали не динамику КР, а нормальный уровень показателя (≥2,0) через 9 сут после операции.
На рис. 4 (см. цв. вклейку) представлена динамика коронарного кровотока и КР у больного после успешного ЧКВ в ПКА.
Обсуждение
Современный уровень лечения ИБС предъявляет высокие требования к оценке функционального состояния коронарного русла как на этапе выявления больных, нуждающихся в проведении интервенционных вмешательств, так и на этапе контроля эффективности и проспективного наблюдения после БАП, стентирования КА и хирургической реваскуляризации миокарда. Неинвазивное допплерографическое исследование КР в отличие от хорошо известных нагрузочных ультразвуковых и перфузионных методов исследования, косвенно оценивающих степень нарушения функции КА, позволяет анализировать изменения коронарной гемодинамики непосредственно в пораженной артерии и по сравнению с интракоронарными методиками является доступной, относительно дешевой и не сопряженной с интервенцией процедурой.
В ранее выполненных исследованиях [11, 19, 20] КР, определенный с помощью ТТ-ЭхоКГ, продемонстрировал очень высокий потенциал, в том числе в неселективной популяции, для выявления сниженной функции и диагностики рестенозирования ПНА после ЧКВ. Так, в работе H. Lethen и соавт. через 6 мес после успешной ангиопластики ПНА были выявлены статистически значимые различия по уровню КР в группах с рестенозированием и в отсутствие рестенозов, а КР <2,0 являлся предиктором рестенозов >70% с чувствительностью 89% и специфичностью 90% [11]. Подобные исследования были проведены у лиц после стентирования ПНА, в которых КР с уровнем <2,0 показал чувствительность 77—93% и специфичность 78—100% при диагностике рестенозов сосуда >50—70% [4, 12, 19, 20]. В последние 3—4 года появились сведения о высокой эффективности исследования КР в ЗМЖА и ветви тупого края для выявления рестенозирования успешно стентированных ПКА и ОА соответственно [21, 22]. В группе лиц после ЧКВ КР показал даже более высокую чувствительность при диагностике рестенозов, чем 320-спиральная компьютерная томография [22]. В то же время практически нет данных о динамике КР непосредственно после эндоваскулярных вмешательств. Непонятно, в какие сроки после реваскуляризации происходит восстановление функции артерий, как зависит полнота восстановления КР от исходной степени стенозирования и остаточного стеноза сосуда, и каким образом показатель КР может быть использован для оценки непосредственной эффективности ЧКВ.
В связи с этим мы провели серийную оценку КР в ПНА и ЗМЖА при однососудистом гемодинамически значимом поражении ПНА и ПКА>50% до и через 6—9 дней после успешной ЧКВ (БАП+стентирование). Сроки повторного исследования КР через 6—9 сут (в среднем 7,2±1,6 сут) были выбраны неслучайно. Полная неинвазивность оценки КР при ТТ-ЭхоКГ позволяла нам не ограничиваться первыми сутками после ЧКВ, как это происходит при интракоронарном контроле КР, а выбрать для повторного исследования любой день. Ранее было показано [12], что влияние фармакологических, метаболических, гуморальных и миогенных факторов, обусловленных ЧКВ и его дополнительной медикаментозной поддержкой и нарушающих ауторегуляцию коронарного кровотока [7—9], практически нивелируется к 5—7-м суткам после вмешательства. Поэтому для оценки влияния реваскуляризации на полноценность восстановления функции артерии вторая точка исследования была смещена на 6—9-е послеоперационные сутки. Ранее F. Pizzuto и соавт. [12] при динамическом исследовании КР показали повышение уровня показателя через 1—7 сут после стентирования ПНА с 1,45±0,5 до 2,58±0,7. Однако исследование проводилось с полной отменой всех кардиоактивных препаратов, в том числе у лиц, которым стентирование было выполнено в течение 1 сут до ТТ-ЭхоКГ, что часто затруднительно и нежелательно. Е. Chammas и соавт. [17], выполнив серийную оценку на фоне регулярной терапии, сообщили о менее успешном влиянии стентирования ПНА на уровень КР: показатель увеличился с 1,51±0,33 до 2,18±0,55. Данные нашего исследования хорошо согласуются с работой F. Pizzuto и соавт. [12], но впервые отражают изменения функции сосуда после успешной реваскуляризации не только ПНА, но и ПКА. Кроме того, мы не отменяли кардиоактивные препараты, принимаемые больными, а лишь стремились воспроизвести одинаковые условия для первого и второго тестов. КР в пораженной артерии (ПНА или ПКА) после БАП и стентирования возрастал почти в 2 раза (с 1,28±0,52 до 2,53±0,37). Следует отметить, что прирост КР после ЧКВ был обусловлен как снижением базальной скорости кровотока, так и более выраженным ускорением кровотока на пике гиперемии. В ранее выполненных работах показано, что стеноз >70% сопровождается повышением скоростей кровотока в дистальных отделах МКА, которое обусловлено ускорением и турбулентностью потока после прохождения сужения, а также максимальной вазодилатации артериол, направленной на поддержание адекватного базального кровотока [15]. Поскольку стеноз пораженной артерии в нашем исследовании составил в среднем 82±14%, а у 13 из 14 больных имелся стеноз >70%, устранение локального препятствия в зоне атеросклеротической бляшки после ЧКВ закономерно приводило не только к восстановлению ламинарности кровотока и снижению базальных скоростей, но и оставляло резерв для дилатации артериол и прироста скорости при нагрузочном тесте.
Важным следствием устранения внутрипросветного стенозирования сосуда после БАП и стентирования стали не просто прирост, а нормализация уровня КР (≥2,0) у 12 (91,7%) из 13 больных, свидетельствующая о восстановлении функции как эпикардиального звена артерии, так и микроциркуляторного русла через 6—9 сут. Это было справедливым, в том числе для лиц со стенозами ПНА и ПКА >90%, у которых до процедуры в 5 из 6 случаев выявляли резко сниженный уровень КР (≤1,0), свидетельствующий о синдроме коронарного обкрадывания [23, 24]. В этой подгруппе успешная реваскуляризация приводила к нормализации ответа на вазодилатирующие стимулы у 83% больных. Только у 1 больной с исходным стенозом ПНА 99% и остаточным стенозом после ЧКВ 15% КР после реваскуляризации составил 1,75. Помимо дислипидемии и артериальной гипертензии пациентка имела гиперурикемию и диффузный кальциноз стенок МКА, что могло повлиять на полноту восстановления функции пораженной артерии.
К моменту начала нашего исследования было неясно, при каком типе оценки показатель КР сможет быть использован в качестве критерия эффективности ЧКВ — серийном с двукратным определением (до и на 6—9-е сутки после реваскуляризации) и изучением динамики показателя или однократном, выполненном только в послеоперационном периоде на 6—9-е сутки. Было выявлено, что и нормализация после процедуры исходно сниженного уровня КР, и нормальный уровень КР (≥2,0) на 6—9-й день после ЧКВ без учета значения показателя до вмешательства имели одинаково высокие чувствительность (91,7 и 92,3% соответственно) и специфичность (100% в обоих случаях) для прогнозирования адекватного восстановления просвета артерии. Учитывая, что не у всех больных ввиду тяжести состояния, получаемой лекарственной терапии, временны́х ограничений и ряда других факторов оценка КР может быть выполнена до БАП и стентирования, однократное исследование показателя в послеоперационном периоде следует признать более предпочтительным маркером успешно выполненного вмешательства. Уровень КР, определенный на 6—9-е сутки после ЧКВ, может также служить отправной точкой для последующего динамического наблюдения за больным и выявления рестеноза в ранний и отдаленный период.
Ограничение исследования. Исследование имело несколько ограничений, основным из которых было небольшое число включенных больных. Причиной этого явилось временное прекращение (по техническим причинам) поставок в Россию дипиридамола (персантин, «Boehringer Ingelheim», Австрия), который мы использовали на протяжении всего исследования. Чтобы не нарушать целостность работы и исключить возможные различия в биодоступности препарата, выпускаемого разными фармацевтическими компаниями, а следовательно, выраженности вазодилатации и времени достижения пика эффекта, мы пошли по пути ограничения объема выборки и ее высокой селективности. Так, в исследование были включены только больные с единичным стенозом в одной МКА, без клапанных поражений сердца, микрососудистой патологии, значимой артериальной гипертензии и т.д., т.е. факторов, способных повлиять на значения КР. Поэтому несмотря на небольшой объем, тип распределения данных в группе оказался нормальным, группа пригодна для использования методов параметрического анализа и репрезентативна для формирования выводов. Вместе с тем из-за высокой селективности группы мы считаем некорректным распространение полученных результатов на больных ИБС в целом.
В нашей работе не было выполнено сопоставления результатов оценки КР до и после стентирования ПНА и ПКА с данными внутрисосудистой флоуметрии или допплеро-графии. Это связано с большими этическими трудностями при обосновании серийного исследования КР с помощью инвазивных методов, учитывая очень небольшой промежуток времени между двумя тестами (8—10 дней). Однако в предшествующих работах, выполненных другими авторами, метод ТТ-ЭхоКГ показал способность корректно отражать уровень КР в ПНА, ПКА и ОА в сравнении с эталонными интракоронарными методиками [10, 25, 26], в том числе у лиц в отдаленные сроки после стентирования ПНА [11], что позволило нам не проводить повторную валидизацию.
Заключение
У большинства больных чрескожное коронарное вмешательство приводило к восстановлению функции успешно реваскуляризированной передней нисходящей артерии и правой коронарной артерии через 6—9 сут после вмешательства, что отражалось в нормализации уровня коронарного резерва. Коронарный резерв ≥2,0 при трансторакальной эхокардиографии на 6—9-е сутки после чрескожного коронарного вмешательства служил маркером успешной реваскуляризации с чувствительностью 92% и специфичностью 100%. Сниженный уровень коронарного резерва (<2,0) после успешного чрескожного коронарного вмешательства сохранялся только в единичных случаях, при исходном стенозе сосуда >90%. В связи с этим трансторакальное допплеро-графическое исследование коронарного резерва следует признать точным неинвазивным и недорогим методом мониторирования ранней эффективности баллонной ангиопластики и стентирования передней нисходящей артерии и правой коронарной артерии.
