Прогноз у больных после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) являлся предметом исследования многих авторов [1—3]. В первую очередь в качестве предикторов неблагоприятного прогноза у больных данной категории изучались клинические прогностические факторы, такие как пол, возраст, наличие сахарного диабета, размеры имплантированного стента. В последующем проводился поиск маркеров, в частности маркеров воспаления, которые позволили бы прогнозировать как появление новых поражений в коронарном русле, так и изменения в самом стенте. Было показано, что воспаление играет ключевую роль не только в патогенезе атеросклероза и его осложнений, но и в развитии рестеноза стентов (РС) после ЧКВ [4—7]. В ряде работ было отмечено, что благоприятное влияние статинов на прогноз у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) связано не только со снижением уровня холестерина в крови, но и с противовоспалительными свойствами статинов.
Влияние терапии статинами на прогноз у пациентов после ЧКВ. Впервые эффективность и безопасность статинов у пациентов с ИБС была доказана в 1994 г. в рандомизированном клиническом исследовании 4S [8]. В последующих исследованиях было показано, что снижение уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛНП) на каждый 1 ммоль/л уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на 20% [9].
В исследовании F. Saia и соавт., включавшем 847 пациентов после ЧКВ, оценено влияние флувастатина на развитие поздних ССО (сердечная смерть, инфаркт миокарда — ИМ, необходимость в проведении реваскуляризации миокарда, в том числе по поводу РС). При четырехлетнем наблюдении флувастатин по сравнению с плацебо статистически значимо уменьшал уровни общего ХС и ХС ЛНП, а также риск развития первых ССО на 30% (р=0,03) [10].
Кроме того, положительное влияние терапии статинами у больных после ЧКВ в снижении риска развития ССО подтверждено в рандомизированном клиническом исследовании ARMYDA [11, 12].
Вопросы ведения больных и назначения гиполипидемической терапии хорошо освещены как в национальных, так и в европейских рекомендациях по лечению дислипидемий.
Маркеры воспаления в оценке прогноза после ЧКВ. Изучение возможностей оценки риска развития ССО с помощью маркеров воспаления является предметом многих современных исследований. C-реактивный белок (СРБ) — один из воспалительных маркеров, имеющий прогностическое значение в развитии ССО. Показано, что уровень этого воспалительного маркера связан с различными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Например, уровень СРБ был выше у лиц с низкой физической активностью, с избытком массы тела, также был связан с наличием и выраженностью метаболического синдрома [13] и прогрессированием атеросклероза [14].
В мета-анализе 33 исследований была изучена роль дооперационного уровня СРБ в прогнозировании ССО у пациентов после ЧКВ с имплантацией стентов с лекарственным покрытием (СЛП), голометаллических стентов (ГМС), после баллонной ангиопластики. Авторы выявили статистически значимую связь между дооперационным уровнем СРБ и ССО у пациентов после ЧКВ с имплантацией как СЛП, так и ГМС, а также после баллонной ангиопластики (p<0,00001). Кроме того, было показано, что при росте дооперационного уровня СРБ на каждый 1 мг/л риск развития осложнений повышается на 12% [1].
В ряде исследований показана связь между числом лейкоцитов в крови и риском развития ИБС [15—17]. Повышение числа лейкоцитов связано с неблагоприятным прогнозом у пациентов как со стабильным течением ИБС, острым коронарным синдромом (ОКС), так и в общей популяции [2, 18].
H. Gurm и соавт. в 2003 г. проанализировали данные 7179 пациентов, принимавших участие в контролируемых рандомизированных исследованиях EPIC, EPILOG и EPISTENT [2]. При статистическом анализе отмечена практически прямая зависимость между числом лейкоцитов и риском смерти к 3-му году (p<0,001). Однако статистически значимой связи с развитием ИМ к 1-му году не выявлено (p=0,195). Таким образом, было установлено, что высокий дооперационный уровень лейкоцитов является независимым предиктором смерти после ЧКВ. При этом повышение числа лейкоцитов на каждые 1×106/л приводило к росту 3-летней смертности на 10%.
Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) — показатель реологических свойств крови и воспаления, имеющий меньшую прогностическую ценность в отношении ИБС [19, 20]. Крупных проспективных исследований, показавших прогностическое значение СОЭ в оценке риска развития ССО, не проведено. M. Rasouli и соавт. не обнаружили связи между тяжестью ИБС и уровнем СОЭ [18]. Однако в исследовании OPTIMA I с участием 602 пациентов после ЧКВ с имплантацией СЛП было показано, что СОЭ являлась независимым предиктором развития ССО к 1-му году наблюдения (p=0,011) [3, 21]. В настоящее время за этими пациентами продолжено наблюдение в рамках исследования OPTIMA II.
Таким образом, данные многочисленных исследований подтверждают важную роль маркеров воспаления в прогнозировании ССО после ЧКВ с имплантацией стента.
Клинические предикторы развития РС при использовании СЛП. Имплантация СЛП по сравнению с ГМС значительно снижает частоту развития РС. Тем не менее довольно высокий его уровень (от 5 до 10%) сохраняется и в случае имплантации СЛП [22, 23]. В связи с этим внимание многих исследователей уделяется выявлению факторов, влияющих на развитие РС (табл. 1).
Некоторые эксперты указывают на необходимость общепринятого исследования тех или иных маркеров для оценки риска развития РС, повышения точности диагностики, а также получения информации о прогнозе заболевания. Последнее позволит определить, насколько активной должна быть тактика ведения больных.
S. Cassese и соавт. показали, что РС был независимо связан с повышенным риском смерти к 4-му году наблюдения [29]. В связи с этим раннее выявление РС имеет особое прогностическое значение у пациентов, не имеющих симптомов ишемии. Ранее у таких пациентов после коронарной реваскуляризации не рекомендовалось проводить тест с нагрузкой [30]. Несмотря на это ряд авторов считают важным проведение нагрузочных тестов всем пациентам ввиду неблагоприятного влияния безболевой ишемии миокарда на прогноз. В настоящее время, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, проведение теста с физической нагрузкой показано при наличии симптомов ишемии, неполной или субоптимальной реваскуляризации, а также у некоторых других групп пациентов [31] (табл. 2).
Роль теста с нагрузкой в определении и прогнозировании развития РС после ЧКВ остается спорной [32, 33]. Это может быть связано с тем, что в одни исследования включали небольшие группы пациентов [33], в то время как в другие — пациентов с неполной реваскуляризацией [32, 33].
R. Nerla и соавт. установлено, что у пациентов после ЧКВ независимыми предикторами повторных реваскуляризаций и развития ИМ, по данным теста с физической нагрузкой, были время до развития ишемической динамики электрокардиограммы (депрессия сегмента ST≥1 мм; р=0,008), положительный тест на первой и второй ступенях нагрузки (по протоколу Брюса; р<0,001), а также возникновение типичного приступа стенокардии (р=0,04) [34].
Прогностическая роль «классических» маркеров воспаления в развитии РС. Прогрессирование ИБС после ЧКВ может быть связано как с развитием РС, так и с прогрессированием атеросклероза в других артериях, хотя часто эти процессы трудно разделить. РС — ведущая причина рецидива симптомов ишемии миокарда у пациентов после ЧКВ с использованием ГМС. Под этим термином понимают сужение более 50% просвета имплантированного стента, а также в пределах 5 мм проксимальнее или дистальнее от него. Возникновение РС может привести как к возобновлению клинических проявлений стенокардии и необходимости проведения повторного ЧКВ, так и к развитию ИМ.
Имплантация стента связана с повреждением сосудистой стенки и, как следствие, развитием воспалительных реакций. Активированные макрофаги секретируют воспалительные цитокины, которые являются мощным стимулом к выработке белков острой фазы, в частности СРБ.
Доказана связь уровня СРБ с развитием РС после имплантации ГМС и баллонной ангиопластики [7]. В мета-анализе 9 исследований, включающем 2747 пациентов после имплантации ГМС, показано, что исходный высокий уровень СРБ был статистически значимо связан с развитием РС (p=0,01) [35]. В отношении ЧКВ с имплантацией СЛП в большинстве исследований связи СРБ с развитием РС не выявлено [36—39]. Однако в исследовании A. Gaspardone и соавт. у 160 пациентов после ЧКВ с имплантацией как ГМС, так и СЛП (стенты, покрытые сиролимусом, паклитакселем, дексаметазоном) отмечалось значительное повышение уровня СРБ, при этом различий в повышении его уровня во всех 4 группах отмечено не было. К первому году наблюдения частота рестеноза была ниже у пациентов после имплантации стентов, покрытых сиролимусом и паклитакселем. Авторы полагают, что это связано не с уменьшением системного воспалительного ответа, а со снижением активности местных воспалительных реакций [36]. В работе A. Dibra и соавт. [37], включавшей 301 пациента после имплантации ГМС или СЛП, показано, что высокий послеоперационный уровень СРБ не являлся предиктором развития РС в группе СЛП. Кроме того, W. Kang [38] и соавт. также не продемонстрировали связи уровня СРБ и пролиферации неоинтимы.
В исследовании OPTIMA I уровень СРБ до процедуры достоверно коррелировал с частотой РС после имплантации СЛП [21]. Связь СОЭ с развитием РС после ЧКВ с имплантацией ГМС изучалась в исследовании GENDER. При анализе результатов лечения 1000 пациентов, которым проводилась имплантация ГМС или баллонная ангиопластика, статистически значимой связи дооперационной СОЭ с частотой РС и другими ССО (повторное ЧКВ, развитие ИМ, смерть) выявлено не было [40]. В исследовании OPTIMA I СОЭ до процедуры достоверно коррелировала с частотой РС после имплантации СЛП [21].
Роль миелопероксидазы (МПО) и эозинофилов в прогрессировании коронарного атеросклероза и развитии РС. Существует немало данных об участии МПО в патогенезе атеросклероза [41, 42]. I. Salonen и соавт. показали, что более высокий уровень МПО связан с повышенным риском развития коронарного атеросклероза [43]. В связи с этим вызывает интерес изучение роли повышенного уровня этого фермента в развитии РС.
В работе Ф.Ф. Бязровой в РКНПК были проанализированы данные 55 пациентов после ЧКВ с имплантацией СЛП и изучена связь дооперационного уровня МПО с развитием РС. В группе с уровнем этого фермента ниже медианы распределения частота РС оказалась ниже, чем в группе с уровнем МПО выше медианы распределения (р<0,05).
Эти данные дают возможность предположить, что наличие более высокого уровня МПО может свидетельствовать о повышенном риске развития РС.
Кроме того, в последние годы появились предположения о возможном участии эозинофилов в патогенезе атеросклероза [44]. R. Prentice и соавт. показали связь между уровнем эозинофилов, степенью их активности и повышенным риском развития ССО [44]. Эотаксин — специфический эозинофильный хемоаттрактант, избыточно вырабатывающийся при атеросклеротическом поражении. В ряде исследований отмечено, что у пациентов с ИБС выявляется его более высокий уровень [45—47]. При этом E. Emanuele и соавт. отметили связь между числом пораженных коронарных артерий и уровнем циркулирующего эотаксина, что свидетельствует о возможном участии эозинофилов в прогрессировании атеросклероза [45].
Еще одним маркером активности эозинофильного воспаления является эозинофильный катионный белок (ЭКБ).
N. Cosentino и соавт. предполагают, что у пациентов с повышенным уровнем ЭКБ с большей степенью вероятности встречается коронарный атеросклероз [48]. Согласно результатам работы Ф.Ф. Бязровой, проведенной в РКНПК, у пациентов с интактными коронарными артериями уровень ЭКБ оказался достоверно ниже, чем у пациентов из групп среднего и высокого риска по шкале Syntax (р<0,05). Это подтверждает данные о повышении активности эозинофилов при прогрессировании атеросклероза коронарных артерий. Кроме того, согласно результатам исследования З.А. Габбасова и соавт., уровень ЭКБ был достоверно выше у пациентов с РС, чем в его отсутствие [49].
Заключение
Таким образом, у пациентов после чрескожного коронарного вмешательства показана связь уровней некоторых воспалительных маркеров с различными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также сердечно-сосудистых осложнений. Их роль в прогнозировании рестеноза стентов с лекарственным покрытием изучена недостаточно. Выявление лабораторных, ангиографических, клинических, инструментальных и других факторов, влияющих на развитие рестеноза стентов, играет важную роль в индивидуальной оценке пользы и риска для пациента в выборе оптимальной стратегии реваскуляризации, а также ведении пациентов после выписки из стационара.
