Важной частью терапевтического ведения пациентов после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) являются долговременные программы вторичной профилактики и реабилитации пациентов, предполагающие системный подход к заболеванию и оказывающие доказанное влияние на заболеваемость и смертность, а также характеризующиеся эффективностью затрат [1, 2]. Центральным компонентом таких программ традиционно являются физические тренировки (ФТ), позиционируемые в настоящее время как самостоятельное ценное лекарство, уровень воздействия которого при ишемической болезни сердца (ИБС) сопоставим с применением лекарственных препаратов основных групп [3]. Оказывая корригирующее влияние на патогенетические факторы ИБС, ФТ способствуют замедлению прогреcсирования заболевания, снижению вероятности сердечно-сосудистых осложнений и потребности в повторной реваскуляризации [4].
Доступность комплексных реабилитационно-профилактических программ остается недостаточной во всем мире, а доля участия в них пациентов с ИБС — постоянно низкой [5]. Состояние системы реабилитации в нашей стране в настоящее время не позволяет рассчитывать на необходимую преемственность длительного восстановительного лечения. Словом, ситуация диктует необходимость новых решений, направленных на совершенствование реабилитационных методов, повышение их эффективности у пациентов кардиологического профиля и расширение показаний к: 1) сокращению продолжительности программ физической реабилитации путем изменения параметров ФТ (интенсивности, продолжительности); 2) использованию ФТ высокой интенсивности; 3) использованию методов цитопротекции миокарда (физических, фармакологических).
Данные об эффективности интенсивных физических нагрузок (ИФН) у пациентов со значительным поражением коронарных артерий свидетельствует о повышении физической работоспособности при их использовании и безопасности даже при мощности более 90%, что обеспечивает адаптацию пациента в более короткие сроки. Наряду с этим не получено данных о взаимосвязи показателя максимального потребления кислорода (МПК) как основного показателя работоспособности, с возрастом участников, количеством ФТ, исходной толерантностью к физической нагрузке [6].
Это позволяет использовать ИФН у пациентов разного возраста, с различной исходной работоспособностью в непродолжительных программах физической реабилитации. Вопросы безопасности пациентов с тяжелыми вариантами течения ИБС могут быть решены путем усиления контроля состояния пациента во время тренировок с использованием ИФН.
Другое, уже известное направление повышения эффективности ФТ — использование негемодинамических антиишемических эффектов препаратов метаболического и цитопротективного действия в составе стандартной лекарственной терапии ИБС. Возросший интерес к этому направлению в клинической практике обусловлен появлением лекарственных препаратов прямого цитопротективного действия; в этом плане физическая реабилитация может рассматриваться как наиболее эффективная область применения цитопротекторов миокарда [7].
Современные цитопротекторы обладают как энергооптимизирующими (кислородсберегающими), так и антиоксидантными свойствами, позволяющими корригировать основные патогенетические звенья функциональных нарушений миокарда при ишемии. В связи с этим становится возможным их использование не только в лекарственной терапии, но и в комплексной реабилитации пациентов с ИБС, имеющих доказательства «остаточного бремени ишемии» после ЧКВ.
Высокая антиишемическая эффективность препарата мельдоний при стабильной ИБС характеризуется увеличением продолжительности ФТ, времени достижения и глубины депрессии сегмента ST [8]. Обладая избирательным окислением жирных кислот за счет торможения синтеза и поступления в клетку карнитина, мельдоний ограничивает окисление только длинноцепочечных жирных кислот, не оказывая при этом токсического действия на процессы митохондриального дыхания за счет свободного проникновения короткоцепочечных ЖК в митохондрии [9]. Таким образом, становится возможным использование уровня свободных жирных кислот (СЖК) как количественного маркера тяжести ишемии в процессе метаболической коррекции патофизиологических изменений, вызываемых комплексом реабилитационных терапевтических мероприятий в ситуации неполного восстановления коронарного кровотока после ЧКВ.
Цель исследования: анализ цитопротективных возможностей препарата мельдоний при использовании его для формирования кардиопротективного эффекта в комплексе мероприятий вторичной профилактики с целью сокращения сроков реабилитации пациентов после ЧКВ, имеющих документированную ишемию миокарда.
Материал и методы
Исследование организовано как проспективное открытое контролируемое продолжительностью 14 дней. Проведение исследования согласовано с локальным этическим комитетом ФГБУ «Сар НИИК» Минздрава России.
Критериями отбора являлись стабильная ИБС, возраст не старше 65 лет, наличие неполной анатомической реваскуляризации после ЧКВ, положительный результат теста с физической нагрузкой.
Критерии исключения: неконтролируемая артериальная гипертония, хроническая сердечная недостаточность III—IV функционального класса по классификации NYHA, фракция выброса менее 45%, клинически значимые нарушения ритма сердца, сахарный диабет, тяжелые цереброваскулярные и сопутствующие заболевания, поражение опорно-двигательного аппарата.
В исследование первоначально вошли 68 пациентов через 6 мес после выполнения процедуры ЧКВ (коронарного стентирования), имеющие ангиографические признаки анатомически неполной реваскуляризации миокарда и электрокардиографические признаки ишемии по результатам пробы с физической нагрузкой (ПФН).
ПФН на тредмиле (протокол Bruse) проводили для оценки толерантности к физической нагрузке (ТФН) и наличия/отсутствия ишемии миокарда. Оценивали продолжительность нагрузки (мин), максимальный уровень потребления О2 (мл/кг/мин), максимальную частоту сердечных сокращений — ЧСС (уд/мин), уровень депрессии сегмента ST (мВ), число отведений электрокардиограммы — ЭКГ с депрессией сегмента ST≥0,1мВ. Критерием положительного результата считали развитие депрессии сегмента ST≥0,1мВ при наличии/отсутствии симптомов дискомфорта в грудной клетке.
Для оценки ангиографической динамики состояния коронарного русла после ЧКВ у пациентов с электрокардиографическими признаками ишемии миокарда использовали результаты мультиспиральной компьютерной коронарографии (МСКТ-КГ). Под анатомически неполной реваскуляризацией миокарда подразумевали отсутствие гемодинамически значимых стенозов (50% и более) в крупных коронарных артериях при наличии в коронарном русле гемодинамически значимых стенозов средних и/или мелких по калибру артерий, или пограничных по выраженности стенозов крупных ветвей [10]. Включение результатов МСКТ-КГ в перечень показателей для распределения в группы пациентов с документированной ишемией миокарда при наличии неполной анатомической реваскуляризации позволило выделить пациентов с необходимостью повторной реваскуляризации (необходимость повторного ЧКВ, проведение аортокоронарного шунтирования — АКШ) и пациентов с возможностью использования консервативной тактики и комплексных реабилитационно-профилактических меро-приятий, в том числе ФТ.
После получения информированного согласия пациентов (n=35) дополнительно к стандартным лекарственным рекомендациям и советам по изменению образа жизни назначали контролируемую врачом программу физической реабилитации с использованием контролируемых ФТ (КФТ) высокой (80%) интенсивности в условиях кабинета реабилитации ФГБУ «СарНИИК» Минздрава России.
Пациенты были рандомизированы 1:1 в группы физической реабилитации: 1-ю группу (n=17; средний возраст 53,9±6,2 года) и 2-ю группу, контрольную (n=18; средний возраст 56,1±4,8 года). В соответствии с современными рекомендациями по ведению пациентов после ЧКВ, все участники исследования получали оптимальную лекарственную терапию, включая комбинированную антиагрегантную [11]. Программа физической реабилитации пациентов 1-й группы включала КФТ высокой интенсивности (80% от пороговой мощности) на беговой дорожке «ATEMI» в количестве 10 ежедневных занятий. Продолжительность тренирующей нагрузки определялась временем достижения депрессии сегмента ST и/или возникновением симптомов стенокардии. Дополнительно к стандартной лекарственной терапии пациентам этой группы назначался ежедневно препарат мельдоний (идринол, ЗАО ФармФирма «Сотекс», Россия) в дозе 1000 мг/мл внутривенно перед КФТ в течение 2 недель.
Пациенты 2-й группы выполняли аналогичную программу КФТ, но без дополнительного включения мельдония. Интервал между занятиями не превышал 48 ч в обеих группах.
Контроль безопасности проведения КФТ включал непрерывный мониторинг ЭКГ, динамику общего состояния, артериального давления, ЧСС, биохимических маркеров повреждения (тропонина, миоглобина, МВ-КФТ, натрийуретического пептида) и ишемии миокарда — СЖК (диагностический набор DiaSys Diagnostic Systems).
Эффективность реабилитационных программ оценивали после окончания курса (10 КФТ) по динамике показателей, характеризующих уровень адаптации к физической нагрузке: максимальному уровню потребления О2 (МПК), продолжительности нагрузки, максимальной ЧСС на пике нагрузки. МПК (мл/кг/мин) рассчитывали по формуле Карпмана [12]: МПК=(1,7×пороговая мощность×6+1240)/масса тела. Эффективность кардиопротекции наряду с клиническими и электрокардиографическими критериями ишемии миокарда включала оценку динамики уровня СЖК в ходе курса КФТ. У всех участников исследования проводили контроль уровня СЖК до начала исследования, после 1-й, 5 и 10-й КФТ.
Статистический анализ данных проводили с использованием пакета статистических программ Statistiса 6. Рассчитывали средние величины (М) и стандартную ошибку средних (m). Сравнение средних величин проводили с использованием t-критерия Стьюдента. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты
По данным коронарографии, проведенной до процедуры ЧКВ, все пациенты имели многососудистое поражение. Основными причинами неполной реваскуляризации после ЧКВ являлись наличие исходных окклюзионно-стенотических поражений (у 8 пациентов), наличие пограничных стенозов крупных ветвей (у 17), наличие стенозов средних и/или мелких коронарных артерий (у 10). Клинико-ангиографические характеристики пациентов представлены в табл. 1. Так, среднее число пораженных коронарных артерий через 6 мес после ЧКВ, по данным МСКТ-КГ, было сходным в обеих группах (1,5±0,8 и 1,2±0,4 сосуда) и представлено остаточными стенозами (26,5%) и пограничными стенозами (73,5% пациентов ), остающимися без динамики в течение 6 мес после ЧКВ.
Симптомы дискомфорта в грудной клетке через 6 мес после ЧКВ имелись примерно у 50% пациентов, включенных в исследование. Бессимптомная ишемия миокарда документирована при проведении ПФН и в меньшей степени при холтеровском мониторировании ЭКГ (ХМ-ЭКГ). Так, суммарная продолжительность депрессии сегмента ST, выявленной при ХМ-ЭКГ, была незначительной (8,2±5,3 и 7,3±2,8 мин/сут), что объясняется традиционно низкой чувствительностью метода в отношении выявления ишемии при использовании общепринятых критериев [13, 14]. Исходно регистрировалась незначительная эктопическая активность, оцениваемая в исследовании с целью безопасности назначаемых КФТ (см. табл. 1).
Все включенные в исследование имели ТФН в диапазоне средней функциональной способности при наличии положительного результата ПФН. Показатель МПК, используемый как критерий аэробной мощности нагрузки, составил 18,6±1,1 и 16,2±1,3 мл/кг/мин соответственно в 1-й и 2-й группах при средней продолжительностью нагрузки (316±12 и 318±19 с) и длительном периоде восстановления (385±32 и 356±28 с).
В ходе короткого курса ИФН в 1-й группе на фоне дополнительной терапии идринолом наблюдалось достоверное увеличение продолжительности КФТ от исходных 15±2 до 32±7 мин к 10-й КФТ (р<0,05). При оценке показателей эффективности в этой группе основной критерий — МПК после проведения 10 интенсивных КФТ достоверно увеличился до 20,8±1,06 мл/кг/мин по сравнению с исходным уровнем 18,6±1,1 мл/кг/мин (р<0,05). Аналогичная динамика наблюдалась и при анализе других показателей нагрузочного теста, также демонстрирующих повышение функциональной способности пациентов этой группы (табл. 2).
Анализ показателей, характеризующих ишемию миокарда, демонстрировал уменьшение максимальной депрессии сегмента ST с -0,18±0,1 до -0,10±0,2 мкВ, сопровождающегося увеличением продолжительности времени нагрузки с 316±12 до 483±19 с и пороговой ЧСС со 118±12 до 132±5 уд/мин; уменьшением времени восстановления сегмента ST до исходного уровня (385±32 и 242±22 с).
Во 2-й группе к концу 10-й КФТ также отмечалось увеличение продолжительности КФТ от исходных 16±5 до 22±2 мин к 10-й КФТ. Показатели эффективности характеризовались увеличением времени контрольной нагрузки с 318±19 до 385±24 с при недостоверном повышении МПК до 18,5±1,5 мл/кг/мин.
Контролируемый уровень маркеров повреждения, включавших тропонин, миоглобин, MB-КФТ и натрийуретический пептид, находился в пределах референтных значений в обеих группах. Не зарегистрировано ни одного сердечно-сосудистого осложнения. Уровень приверженности КФТ составил 100%.
Анализ сравнительной эффективности коротких курсов ИФН в группах показал преимущество интенсивных КФТ на фоне дополнительного применения мельдония (табл. 2). Это относилось к показателю МПК, достоверное повышение которого в 1-й группе (20,8±1,06 мл/кг/мин) по сравнению с контрольной группой (18,5±1,5 мл/кг/мин; р<0,05) свидетельствовало об увеличении функциональных возможностей сердца, связанных с применением комбинированного действия КФТ совместно с мельдонием.
Особого внимания заслуживала динамика уровня СЖК как одного из маркеров преходящей ишемии миокарда, контроль которого производился с целью биохимического подтверждения антиишемического и цитопротективного эффектов [15]. Наряду с динамикой электрокардиографических признаков ишемии миокарда, результатом проведения короткого курса КФТ (10 занятий) явилось снижение уровня СЖК под влиянием ИФН в обеих группах физической реабилитации (см. рисунок).
Так, в 1-й группе тенденция к снижению отмечалась уже после 5 КФТ (0,248±0,047 ммоль/л против исходных 0,328±0,051ммоль/л; различия недостоверны), достигнув достоверных различий (0,191±0,026 ммоль/л; р>0,05) к окончанию курса КФТ. Кроме того, итоговый уровень СЖК в группе комбинированного воздействия КФТ+цитопротектор достоверно отличался от показателя в группе, выполнявшей КФТ аналогичной интенсивности без использования идринола (0,191±0,016 ммоль/л против 0,265±0,031 ммоль/л; р<0,05).
Обсуждение
Известно, что процедура ЧКВ улучшает прогноз у пациентов с тяжелой ишемией миокарда в виде снижения риска смерти или развития инфаркта миокарда после вмешательства [16]. Высокая клиническая эффективность в отдаленном периоде наблюдения гарантируется при условии использования тактики анатомически полной и функционально адекватной реваскуляризации [17]. Тактика выбора «симптом-зависимого» стеноза при неполной коронарной реваскуляризации у пациентов с многососудистым поражением зачастую характеризуется снижением непосредственного клинического успеха [11] и требует активной вторичной профилактики и реабилитации.
Проведение планового клинического обследования через 6 мес после ЧКВ в нашем исследовании преследовало 2 цели: 1) оценку наличия, изменения степени (тяжести) ишемии, объема работы в МПК, времени нагрузки и достигнутой ЧСС, поскольку эти показатели тесно связаны с так называемым остаточным бременем ишемии и коррелируют с физической активностью пациента в повседневной жизни [18]; 2) оценка соотношения риска и пользы, связанных с проведением ИФН у пациентов с неполной реваскуляризацией.
До сих пор в литературе нет достаточных данных о безопасности тренировок у пациентов, перенесших ЧКВ, тем более высокой интенсивности. Поэтому в нашем исследовании вопросам риска, связанного с физическими нагрузками, было уделено много внимания. Так, при наличии положительного результата ПФН в программу физической реабилитации включались пациенты, не имеющие на момент включения критериев высокого риска, по данным неинвазивного нагрузочного тестирования [19]. Возможность проведения КФТ у этих пациентов определялась также ангиографическими данными: у большинства пациентов имелись пограничные стенозы ветвей второго порядка, которые, как известно, на фоне адекватной лекарственной терапии и мероприятий вторичной профилактики длительное время могут оставаться неизменными [20].
И, третий момент, сроки включения (6 мес после ЧКВ) были выбраны с учетом минимальной вероятности поздних сердечно-сосудистых осложнений [20].
Выбор интенсивности ФТ у пациентов после ЧКВ с документированной ишемией, индуцированной ПФН, был сделан в соответствии с Европейскими рекомендациями [11], согласно которым интенсивность может соответствовать 70—85% от ЧСС, ассоциирующейся с ишемией. Другим весомым аргументом в пользу выбора ИФН были результаты современных исследований, согласно которым КФТ высокой интенсивности (70—95%) оказывают достоверно более значительное влияние на уровень ТФН по сравнению с умеренными (60%), сокращая общее время физической реабилитации [21]. Кроме того, использованное в исследовании комбинированное воздействие в виде сочетания короткого курса (10 занятий) интенсивных КФТ и фармакологической цитопротекции (идринол 1000 мг/сут) было направлено не столько на повышение физической работоспособности, сколько на обеспечение безопасности КФТ у такой тяжелой категории пациентов, как лица после ЧКВ с документированной ишемией.
Особое внимание при планировании исследования было уделено вопросам безопасности проведения КФТ. Контроль маркеров повреждения и преходящей ишемии, постоянный в течение всего периода КФТ мониторинг ЭКГ снабжали врача не только информацией о необходимых параметрах, но и способствовали формированию высокой (100%) приверженности пациента ежедневным тренировкам.
Согласно современным данным [22], проведение коротких интенсивных курсов КФТ (от 2 нед) оказывает сопоставимое влияние на сердечно-сосудистую и общую смертность по сравнению с продолжительными (3 мес). Выбранная в нашем исследовании продолжительность курса КФТ (10 занятий) была нацелена на получение результата в более короткие по сравнению с традиционными сроки. Включение идринола 1000 мг/сут в протокол исследования способствовало достоверному приросту аэробной мощности физической нагрузки в виде повышения МПК по сравнению с исходным уровнем и уровнем в группе контроля. С учетом небольшой продолжительности курса физической реабилитации достижение такого уровня ТФН можно считать сопоставимым по эффективности с длительными КФТ средней интенсивности, результаты которых были опубликованы ранее [23].
Не менее важным результатом воздействия КФТ+цитопротектор явилась реальная возможность позитивного влияния на уровень преходящей ишемии миокарда, позволившая не только провести эффективный курс ИФН без сердечно-сосудистых осложнений, но и повлиять на показатели функциональной активности пациентов. Полученное в исследовании увеличение продолжительности КФТ, сопровождавшееся достоверным улучшением функциональных показателей, характеризующих ишемию миокарда, подтверждались достоверной динамикой уровня СЖК, свидетельствующей об эффективности предложенного пути физической реабилитации пациентов после ЧКВ, имеющих документированную ишемию миокарда.
Выводы
Проведение интенсивных контролируемых физических тренировок у пациентов после чрескожных коронарных вмешательств с документированной ишемией миокарда является безопасным при соответствующем контроле показателей гемодинамики, маркеров повреждения и ишемии миокарда, мониторинге электрокардиограммы.
Использование комбинированного воздействия в виде сочетания интенсивных контролируемых физических тренировок и фармакологической цитопротекции способствует повышению физической работоспособности у пациентов после чрескожных коронарных вмешательств с документированной ишемией даже при выполнении коротких курсов (10 контролируемых физических тренировок) физической реабилитации.
Включение в схему лечебно-реабилитационных мероприятий после чрескожных коронарных вмешательств цитопротектора мельдония (идринола) потенцирует кардиопротективный эффект интенсивных контролируемых физических тренировок, что подтверждается позитивной динамикой электрокардиографических и биохимических маркеров преходящей ишемии миокарда.
