Выявление предикторов возникновения сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) представляет большой интерес, так как традиционные факторы риска (ФР) только частично объясняют неблагоприятные исходы у больных данной категории [1].
Метаболические нарушения при сахарном диабете (СД) формируют комплекс ФР развития ССО. Кроме того, описано синергическое участие СД и процесса воспаления в формировании, распространении и прогрессировании атеросклероза [2, 3]. СД может служить пусковым механизмом в развитии сосудистого воспаления, однако возможно и обратное — вялотекущее хроническое воспаление может явиться важным патогенетическим звеном в развитии СД.
В ранее проведенных исследованиях показана взаимосвязь состояния углеводного обмена с показателями воспаления. Так, у пациентов с сохраняющейся гипергликемией после регресса проявлений острого коронарного синдрома (ОКС) уровни факторов воспаления оказались выше, чем у больных с нормогликемией. В то же время достижение компенсации углеводного обмена у больных СД приводит к уменьшению активности иммунных реакций [4].
Таким образом, воспаление можно рассматривать как составную часть биологических механизмов, с одной стороны, формирующих ФР развития ССО, с другой стороны, выполняющих роль посредников между ФР и клинически выраженным заболеванием [5]. Однако до сих пор не оценена роль факторов воспаления в развитии неблагоприятных исходов у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ). Вместе с тем известно, что выявление НТГ у пациентов в госпитальном периоде ИМ является одним из критериев неблагоприятного прогноза.
Целью настоящего исследования явилась оценка выраженности неспецифического воспаления у больных ИМ с нарушениями углеводного обмена (НУО) или без таковых, в том числе с НТГ, а также определение уровней маркеров воспаления у пациентов с благоприятным и неблагоприятным прогнозом в течение 1 года наблюдения.
Материал и методы
Регистровое исследование выполнено на базе МУЗ Кемеровский кардиологический диспансер и НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН. Протокол исследования одобрен локальным Этическим комитетом. Обязательным условием включения пациента в исследование являлось подписанное им информированное согласие на участие в исследовании.
Критерием включения в исследование являлось наличие ИМ с подъемом сегмента ST в пределах 24 ч до поступления в клинику. В исследование не включали пациентов с ИМ, который явился осложнением чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или коронарного шунтирования, больных с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин), диабетическими комами в анамнезе, онкологическими заболеваниями, а также больных старше 70 лет.
В исследование включены 219 больных ИМ с подъемом сегмента ST (диагноз установлен согласно рекомендациям ВНОК 2007 г.). У 76 (34,7%) пациентов с учетом данных анамнеза, а также по результатам перорального теста на толерантность к глюкозе, проведенного на 8—14-е сутки госпитального периода, установлен диагноз СД 2-го типа, у 43 (19,6%) больных — НТГ. Ранее нами была продемонстрирована возможность оценки толерантности к глюкозе у больных ИМ в госпитальном периоде заболевания (8—14-е сутки ИМ), а также значимое влияние на прогноз НУО, впервые выявленных на стационарном этапе лечения больных ИМ [6].
В табл. 1 представлены клинико-анамнестические данные пациентов, включенных в исследование и завершивших годовой этап наблюдения.
Таблица 1. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование
Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%) или медианы и интерквартильного размаха — Ме (25-й процентиль; 75-й процентиль). ИМ — инфаркт миокарда; СД — сахарный диабет; НТГ — нарушенная толерантность к глюкозе; НУО — нарушение углеводного обмена; ИМТ — индекс массы тела; ОТ — окружность талии; ОБ — окружность бедер; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; АГ — артериальная гипертония.
В группах больных ИМ с СД и НТГ число женщин было значимо больше, чем в группе без НУО (p=0,006). В группах СД и НТГ было значительно меньше курящих, что, вероятно, определяется особенностями полового и возрастного состава. Других значимых различий групп по ФР и клинико-анамнестическим характеристикам не выявлено. Обращает внимание, что у большинства больных при поступлении в стационар выявлена гипергликемия, причем достоверно более высокие уровни глюкозы в крови отмечены в группе больных, у которых в последующем при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе диагностирован впервые выявленный СД.
Все больные в период стационарного лечения ИМ получали комбинированную лекарственную терапию, однако статины получали только 15,79% больных ИМ с СД, 16,28% — с НТГ и 17% больных без СД. В целом пациенты сравниваемых групп были сопоставимы по частоте назначения лекарственных средств основных классов. ЧКВ подверглись 42,11% больных ИМ с СД, 44,19% пациентов с НТГ и 52% без НУО (табл. 2).
Таблица 2. Лечение больных ИМ с подъемом сегмента ST с наличием и отсутствием нарушений углеводного обмена
Примечание. Здесь и в табл. 3 данные представлены в виде абсолютного числа больных (%). ТЛТ — тромболитическая терапия; ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент. * — различия между группами статистически незначимы.
Для оценки провоспалительного статуса определяли уровень высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ) и лиганда sCD40 твердофазным методом иммуноферментного анализа с использованием реагентов фирмы BIOMEDICA (Австрия); интерлейкины (ИЛ) — ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12 оценивали конкурентным иммуноферментным методом (ELISA) с помощью реактивов фирмы BIOSOURCE (Бельгия) на аппарате ПИКОН (Москва).
Оценка маркеров воспаления проведена на 10—14-е сутки от начала клинических проявлений ИМ с подъемом сегмента ST. Выбор в настоящем исследовании сроков определения биологических маркеров, характеризующих процессы воспаления, для прогнозирования течения постинфарктного периода, с одной стороны, определяется стремлением уменьшить провоспалительное влияние индексного острого коронарного события [7, 8], с другой стороны, забор биообразцов в определенные сроки позволяет унифицировать получаемые данные и проводить корректное сравнение в дальнейшем.
Через 1 год от начала наблюдения оценивали исходы («конечные точки») —смерть, развитие повторных ИМ, острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК), прогрессирование стенокардии, декомпенсацию хронической сердечной недостаточности (ХСН), повторные экстренные реваскуляризации. Наличие любого из указанных исходов расценивали как неблагоприятный прогноз.
Статистический анализ данных проводили с помощью программы SPSS 10,0 (США). Для оценки и анализа полученных данных применяли стандартные параметры описательной статистики при распределении, отличном от нормального. Данные представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха (25-й процентиль; 75-й процентиль). Критерий Краскела—Уоллиса использован для сравнения нескольких независимых групп. Во всех процедурах статистического анализа уровень значимости принимали р<0,05.
Результаты и обсуждение
Характеристики ИМ отражают отсутствие значимых различий по локализации поражения миокарда у больных с наличием и в отсутствие НУО (табл. 3).
Таблица 3. Клинико-анамнестические особенности больных с ОКС с наличием и в отсутствие НУО (р≥0,05)
Примечание. НУО — нарушения углеводного обмена; ПЖ — правый желудочек; ОСН — острая сердечная недостаточность.
Несмотря на отсутствие значимых различий по частоте выявления высоких классов острой сердечной недостаточности (ОСН) по Killip, у пациентов с ИМ и СД отмечена тенденция к более высокой частоте развития ОСН II—IV классов по Killip. Через 1 год от начала наблюдения выявлено большее количество неблагоприятных исходов, включавших смерть, развитие повторных ИМ, ОНМК, прогрессирование стенокардии, декомпенсацию ХСН, повторные экстренные реваскуляризации, у больных с СД — 44 (57,89%) и НТГ — 24 (55,81%) по сравнению с больными без НУО — 48 (48,00%), что вновь демонстрирует негативное влияние НУО, в том числе НТГ, на прогноз у больных ИМ [9].
Проведенный анализ общих закономерностей в изменении провоспалительного статуса больных ИМ показал, что у пациентов с НТГ и СД по сравнению с больными без НУО отмечено значимое увеличение средней концентрации в крови высокочувствительного маркера воспаления — СРБ (табл. 4).
Таблица 4. Средние значения медианы уровней маркеров воспаления и гликемии у больных с ОКС с наличием и в отсутствие НТГ и СД
Примечание. * — р=0,04. СРБ — С-реактивный белок; ИЛ — интерлейкин.
Уровень sCD40L — провоспалительного фактора, участвующего в процессе тромбообразования [10, 11], — также был достоверно выше у больных с СД и НТГ по сравнению с больными без нарушений УО. Гипергликемия закономерно чаще выявлялась у больных ИМ с СД и НТГ (см. табл. 4).
В то же время значимых различий по уровню sCD40L и СРБ между группами больных ИМ с СД и НТГ не выявлено.
При анализе концентраций цитокинов выяснилось, что больные СД и НТГ характеризовались тенденцией к более высоким уровням анализируемых цитокинов — как провоспалительных — ИЛ-6, ИЛ-12, так и противовоспалительного — ИЛ-10, однако эти различия не достигали статистической значимости.
Таким образом, наличие не только СД, но и НТГ у больных ИМ на 10—14-е сутки заболевания сопровождается повышенным уровнем (р<0,05) таких маркеров воспаления, как СРБ и sCD40L. Кроме того, у больных ИМ с НУО по сравнению с группой больных без таких нарушений отмечена тенденция (р>0,05) к повышению уровня провоспалительных интерлейкинов, а также ИЛ-10.
Сравнительный анализ уровня маркеров воспаления у пациентов с ИМ показал, что в целом у пациентов с неблагоприятным годовым прогнозом выявлены более высокие значения большинства данных показателей.
Вместе с тем при анализе уровней маркеров воспаления у больных ИМ с СД, НТГ и различным годовым прогнозом следует отметить, что в группе неблагоприятного прогноза выявлены достоверно более высокие концентрации sCD40L (рис. 1) и ИЛ-12 (рис. 2) по сравнению с больными СД и НТГ с благоприятным прогнозом.
Кроме того, обращает внимание факт отсутствия различий по уровню указанных маркеров воспаления между больными с неблагоприятным годовым прогнозом с СД и НТГ. Выявленная закономерность отражает наличие общих ассоциаций между показателями провоспалительного статуса и неблагоприятным прогнозом у больных как с СД, так и с НТГ.
Анализ маркеров воспаления у больных ИМ без НУО с неблагоприятным прогнозом выявил достоверно более высокие значения СРБ (см. рис. 1) и ИЛ-12 (см. рис. 2) по сравнению с пациентами с благоприятным прогнозом. Кроме того, у больных без НУО с неблагоприятным прогнозом по сравнению с больными с благоприятными исходами отмечено повышение уровня провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6 и снижение концентрации противовоспалительного ИЛ-10, однако различия данных показателей не достигали статистической значимости.
Таким образом, выявлены повышенные уровни sCD40L и ИЛ-12 в группе больных ИМ с СД или НТГ с неблагоприятным прогнозом, а также повышенные концентрации ИЛ-12 и СРБ у больных без НУО.
При обсуждении приведенных результатов следует отметить, что пациенты с НТГ имеют такой же неблагоприятный прогноз в течение года после перенесенного ИМ, как и пациенты с СД. Приведенные данные подтверждаются результатами ранее проведенных исследований, позволяющих расценивать НТГ в качестве маркера различного по продолжительности воздействия таких ФР развития ССО, как артериальная гипертония, ожирение, дислипидемия, гипергликемия, инсулинорезистентность [12]. Имеющиеся при НТГ ФР отличаются скорее количественно, а не качественно от ФР при СД. Ранее показано, что НТГ ассоциирована с увеличением массы левого желудочка и толщиной его стенок, особенно у женщин [13]. Отмечено 2—3-кратное увеличение смертности от ИБС среди больных с НТГ [9].
Доказательства важной провоспалительной роли сопутствующего СД у пациентов с ИБС обсуждаются в ряде работ. Показано, что активация окислительных процессов и вялотекущее воспаление являются атрибутами СД [14], причем именно действию конечных продуктов гликирования со стимуляцией специфических рецепторов на поверхности эндотелиальных клеток и вялотекущему воспалению отводят основополагающую роль в раннем и ускоренном развитии атеросклероза при СД [15]. Результаты настоящего исследования демонстрируют высокий провоспалительный потенциал у пациентов с НТГ, что позволяет расценивать данный механизм как ведущий в реализации сосудистых осложнений у пациентов с субклиническими проявлениями НУО. Данный факт подчеркивает необходимость активного выявления НУО на госпитальном этапе лечения больных ИМ.
Традиционно у пациентов с ИБС, а также с СД к маркерам воспаления, имеющим прогностическое значение, относят уровни СРБ, ИЛ-6 и ИЛ-1. Однако существуют исследования, отрицающие возможность использования данных показателей для формирования группы высокого риска развития осложнений, что определяет актуальность поиска новых маркеров воспаления, выполняющих особую патогенетическую роль в процессе дестабилизации атеросклеротической бляшки (АСБ).
Как известно, лиганд СD40 оказывает многофакторное проатерогенное действие [11, 16], кроме того, показана его способность вызывать существенные изменения в структуре АСБ. Эффект разрушения CD40L заключается в увеличении содержания миоцитов и волокнистого коллагена и в уменьшении количества макрофагов и липидов в АСБ [17]. У пациентов с нестабильной стенокардией отмечены более высокие концентрации лиганда CD40, по сравнению с больными стабильными формами ИБС, а также здоровыми лицами [18]. В настоящем исследовании выявленный повышенный уровень СD40L у больных с неблагоприятным прогнозом свидетельствует, во-первых, о сохраняющейся спустя 10—14 сут от начала заболевания у больных ИМ в сочетании с НУО высокой тромбогенности и, во-вторых, о важной роли повышенной тромбогенной активности в формировании отдаленного прогноза у больных СД и НТГ.
Данные относительно влияния ИЛ-12 на прогноз у больных ИМ весьма немногочисленны. Ранее описано атерогенное действие ИЛ-12, что подтверждается прямой связью между уровнями ИЛ-12 и липопротеидов низкой плотности [19]. Кроме того, недавно проведенные клинические исследования показали, что ИЛ-12 способен изменять продукцию матриксных металлопротеиназ [20], которые участвуют в метаболизме коллагена и ответственны за разрушение покрышки АСБ, которое является пусковым механизмом развития большинства ОКС. Важная роль повышенного уровня ИЛ-12 в формировании неблагоприятного годового прогноза продемонстрирована и в настоящем исследовании. Следует отметить, что ИЛ-12 значим для прогноза у больных ИМ независимо от наличия НУО.
Повышенный уровень высокочувствительного СРБ является мощным предиктором ССО [21, 22]. Выявление повышенного уровня СРБ продемонстрировано и в нашем исследовании при оценке неблагоприятного прогноза у больных ИМ без НУО. В группе больных ИМ с СД и НТГ показано меньшее влияние повышенного уровня СРБ на прогноз в течение 1 года наблюдения.
Таким образом, представленные в настоящем исследовании данные о возможности использования в прогнозировании течения ИМ у больных с наличием и в отсутствие НУО биологических маркеров являются важным подтверждением роли процессов воспаления в развитии нестабильности АСБ.
В литературе продолжает дискутироваться вопрос относительно клинической и прогностической значимости ИЛ-10 у больных ИМ. Так, по данным ряда исследований, дефицит ИЛ-10 может провоцировать дестабилизацию АСБ и непосредственное развитие ИМ [23], а повышенный уровень ИЛ-10 обеспечивает снижение риска смерти или повторного ИМ [24, 25]. В то же время известны исследования, показывающие, что ИЛ-10 отражает провоспалительное состояние пациентов с ИМ и является биомаркером риска развития ССО [26].
Однако, вопреки данным ряда исследователей о прогностической значимости повышенного уровня ИЛ-6 [27] и сниженной концентрации ИЛ-10 [28], в настоящем исследовании у пациентов с наличием и в отсутствие НУО и различным прогнозом этого не выявлено, что в очередной раз подчеркивает отсутствие четкой оценки роли указанных факторов воспаления в патогенезе осложнений ИМ.
Следует подчеркнуть, что различий по уровню названных маркеров воспаления у пациентов с ИМ, СД и НТГ выявлено не было. Таким образом, у больных ИМ по сравнению с пациентами с ИМ без НУО и НТГ, и СД ассоциировались с более высокой активностью воспалительного ответа. Выявленная особенность провоспалительного статуса больных позволяет предположить, что НТГ оказывает такое же, как и СД, неблагоприятное влияние на прогноз при ИМ. Одним из механизмов реализации неблагоприятного эффекта могут быть более выраженные процессы воспаления, свойственные всем пациентам с НУО. Кроме того, существует мнение, что основными пусковыми факторами в активации неспецифического воспаления у больных и СД, и НТГ являются хроническая гипергликемия и инсулинорезистентность [29]. Этими общими патогенетическими компонентами СД и НТГ, возможно, определяется схожесть их негативного влияния на прогноз у больных ИМ. Учитывая важность выявления НТГ как маркера неблагоприятного прогноза постинфарктного периода, а также общность механизмов, лежащих в основе осложнений, целесообразно у больных ИМ как можно раньше выявлять НУО, в том числе НТГ, и проводить их адекватную коррекцию.
Выводы
1. Наличие у пациентов с инфарктом миокарда сахарного диабета или нарушения толерантности к глюкозе свидетельствует о повышении вероятности развития неблагоприятного прогноза и проявляется более высокой активностью воспалительного ответа по сравнению с таковым у больных инфарктом миокарда без нарушений углеводного обмена.
2. Неблагоприятный прогноз у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ассоциируется с более высокими концентрациями маркеров воспаления, оцененных на 10—14-е сутки от начала заболевания: у больных сахарным диабетом и с нарушенной толерантностью к глюкозе — sCD40L, у больных без нарушений углеводного обмена — С-реактивного белка, у всех пациентов независимо от наличия нарушений углеводного обмена — интерлейкина-12.
