Гипертонические кризы (ГК) остаются прогностически самым неблагоприятным проявлением артериальной гипертонии: 25—40% больных, перенесших осложненный ГК, умирают в течение последующих 3 лет от инсульта, сердечной или почечной недостаточности [1]. В связи с этим разработка и внедрение в практику эффективных и безопасных методов лечения ГК, направленных как на успешное купирование, так и на максимальное снижение числа осложнений, остаются
актуальной задачей [2].
Прочное место среди препаратов первого ряда в лечении артериальной гипертонии (АГ) продолжают занимать β-адреноблокаторы. Вместе с тем ряд мета-анализов, обобщающих влияние разных антигипертензивных препаратов на исходы АГ, подтверждают недостаточную эффективность монотерапии β-адреноблокаторами [2, 3]. Существенную роль в неоптимальных результатах монотерапии β-адреноблокаторами играет неполный гемодинамический эффект, при котором снижается преимущественно центральное артериальное давление (АД), без улучшения коронарного и периферического кровообращения. Ограничению использования β-адреноблокаторов также спо-
собствует оправданный страх врачей перед избыточным снижением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и угрозой развития атриовентрикулярных блокад [3].
В связи с изложенным в последние годы внимание исследователей привлекают β-адреноблокаторы с «улучшенными» фармакологическими свойствами, в частности, препараты, сочетающие β- и α-адреноблокирующее действие. К их числу относится оригинальный отечественный препарат бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазол (альбетор), у которого выявлена высокая β-адреноблокирующая активность и избирательное α1-адреноблокирующее свойство. Выявлены следующие фармакодинамические эффекты этого препарата: — антигипертензивный эффект. Обусловлен уменьшением ударного объема, сердечного выброса и общего периферического сосудистого сопротивления, а также центральным угнетением симпатического тонуса и блокадой секреции ренина;
— антиаритмический эффект в связи с блокадой β-адренорецепторов и мембраностабилизирующим действием;
— антиишемический, антиангинальный эффекты. Связаны со снижением частоты и силы сердечных сокращений, уменьшением пред- и посленагрузки, снижением потребности миокарда в кислороде [4].
Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что препарат в одинаковой степени блокирует β1- и α1-адренорецепторы. α-Адреноблокирующая активность сопоставима с таковой лабеталола [5], но при внутривенном введении гипотензивный эффект описываемого в данной
работе препарата был более выражен [6].
У препарата выявлено мембраностабилизирующее действие, свойства частичного агониста отсутствуют. На модели инфаркта миокарда доказано, что препарат способен ограничивать
зону некроза миокарда [7].
В экспериментах отмечалось отчетливое антиаритмическое действие: у наркотизированных собак и кошек внутривенное введение исследуемого препарата вызывало увеличение порога развития фибрилляции желудочков [8].
С практической точки зрения важно подчеркнуть, что у исследуемого препарата имеется как пероральная, так и парентеральная лекарственная форма, и это существенно расширяет возмож-
ности применения препарата при неотложных состояниях.
Результаты экспериментальных и клинических исследований подтвердили высокую эффективность исследуемого препарата в лечении ГК без развития выраженных побочных эффектов [9].
Особенно привлекательной является возможность использования препарата при лечении осложненных ГК, при которых на фоне резкого подъема АД наблюдаются симптомы поражения органов-мишеней: гипертоническая энцефалопатия, нарушение мозгового кровообращения, острые проявления ишемической болезни сердца. Как известно, при таких кризах предпочтительно парентеральное введение препаратов [10, 11].
К сожалению, большинство исследований, посвященных клиническим эффектам исследуемого препарата, относятся к применению таблетированной формы препарата. Мало изучены клинические эффекты парентеральной формы исследуемого препарата. По существу не проводились исследования, посвященные купированию ГК с использованием исследуемого препарата на догоспитальном этапе. Практически отсутствуют клинические исследования по изучению влияния исследуемого препарата на электрическую активность сердца. При этом в немногочисленных исследованиях приводятся противоречивые результаты: в то время как одни авторы наблюдали нарушения атриовентрикулярной проводимости, а именно, выявили увеличение продолжительности интервала P—Q после приема 40 мг таблетированной формы исследуемого препарата [12], по мнению других исследователей, в тера-
певтических дозах данный препарат не нарушает процессы проводимости [13]. При изучении влияния этого препарата на проводящую систему сердца как при однократном, так и при курсовом применении у больных с исходно не нарушенной проводимостью, несмотря на существенный отрицательный хронотропный эффект, ширина желудочкового комплекса QRS не изменялась, а величина интервала P—Q не выходила за пределы допустимых норм при соответствующей ЧСС.
Цель исследования — оценить на догоспитальном этапе клиническую эффективность и безопасность альбетора у больных с осложненным ГК с учетом комплексной оценки механизма действия препарата на клиническую картину, гемодинамику и электрическую активность сердца.
Материал и методы
Под нашим наблюдением находились 40 больных с осложненным течением ГК, обратившихся на Станцию скорой и неотложной медицинской помощи им. А.С. Пучкова Москвы: 15 женщин, 25 мужчин, средний возраст больных составил 63,4±17,1 года (от 24 до 90 лет). Характер осложнения ГК был
обусловлен острым поражением или высоким риском прогрессирования поражения органов. Структура этих поражений у обследованных больных была следующей: острое нарушение мозгового кровообращения — у 4, транзиторная ишемическая атака — у 3, острая гипертензивная энцефалопатия — у 8; кардиальные нарушения: острый инфаркт миокарда — у одного больного, постинфарктный кардиосклероз — у 5, стенокардия — у 12, нарушения ритма сердца — у 7.
Основными критериями исключения служили непереносимость и противопоказания к назначению α-
и β-адреноблокаторов, симптоматическая артериальная гипертония, недостаточность кровообращения III— IV функционального класса по классификации NYHA (New York Heart
Association), тяжелые нарушения ритма сердца и проводимости, хронические обструктивные заболевания легких, тяжелая почечная и печеночная недостаточность, онкологические
заболевания, заболевания крови.
Бригада скорой медицинской помощи всем больным проводила клиническое обследование, регистрацию электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 общепринятых отведениях. В течение часа
вели наблюдение за динамикой состояния больных, измеряли АД, определяли ЧСС каждые 15 мин.
Исследуемый препарат вводили в дозе 1—5 мл 1% раствора (10—50 мг) внутривенно струйно в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида в течение 3—5 мин. Дозу препарата выбирали индивидуально, в зависимости от исходного уровня АД.
Исследуемый препарат применяли в дозе 1 мл (10 мг) у 5 пациентов, в дозе 2 мл (20 мг) — у 4, в дозе 3 мл (30 мг) — у 13, в дозе 5 мл (50 мг) — у 18. Эффективность препарата оценивали по данным динамического контроля систолического (САД) и диастолического (ДАД) давления и ЧСС. Динамику АД оценивали исходно, а также через 15, 30, 45 и 60 мин, динамику ЧСС — исходно и после терапии исследуемым препаратом.
Продолжительность атриовентрикулярной проводимости определяли по длительности интервала P—Q, динамику продолжительности электрической систолы желудочков — по интервалу Q—T. Продолжительность интервала Q—T опре- делялась временем от начала комплекса QRS до конца зубца
Т — пересечением им изоэлектрической линии ТР. При наличии зубца U концом зубца Т считали точку надира между Т и U. Коррекцию интервала QT с учетом ЧСС осуществляли по формуле Bazett: QTc=QT/√ RR, где QTc — корригированный интервал QT.
Кроме того, оценивали симптомы заболевания и побочных реакций в те же сроки.
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета прикладных программ SPSS/PASW Statistica (Version 18.0). Описательная статистика представлена в виде среднего и стандартного отклонения. Сравнения в независимых выборках проводились при помощи t-критерия Стьюдента, с двусторонним уровнем значимости для различий, не превышавшим 0,005. Сравнения в связанных выборках (до/после вмешательств) осуществляли при помощи парного двустороннего
критерия Стьюдента. Для оценки динамики показателей через 15, 30, 45 и 60 мин после вмешательства использован дисперсионный анализ с повторными измерениями. В случае представления данных в виде М±m, М — среднее арифметическое; m — ошибка среднего. Различие принимали достоверным при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Положительное действие исследуемого препарата проявлялось уже на 15-й минуте, когда больные отмечали уменьшение интенсивности, а к 30-й минуте — и исчезновение основных проявлений ГК.
Клиническое улучшение состояния больных подтверждалось при оценке параметров гемодинамики и ЭКГ. Наблюдалось постепенное достоверное по сравнению с исходным снижение САД и ДАД с 190,0±24,4 и 105,0±13,5 до 153,3±20,1 и 85,0±12,6 мм рт. ст. соответственно к 60-й минуте (табл. 1).
Таблица 1. Динамика САД и ДАД на фоне терапии исследуемого препарата (М±m).
Динамика снижения в среднем составила 19,5% для САД и 19% для ДАД. Такая динамика АД соответствует международным рекомендациям, согласно которым первоначальное снижение АД при ГК не должно превышать 20% [14].
Средний уровень снижения САД и ДАД на фоне терапии исследуемым препаратом представлен на рисунке.
Положительная динамика показателей ЭКГ проявлялась в устранении тахикардии — исходная ЧСС 90,3±12,0 уд/мин снизилась до 76,4±9,4 уд/мин, что в среднем составило 15,4% от исходного.
У больных с признаками ишемии миокарда на фоне ГК в результате лечения исследуемым препаратом отмечалось уменьшение или исчезновение ишемии. В качестве примера приводим клиническое наблюдение.
Клиническое наблюдение. Больная К., 83 лет, обратилась за скорой медицинской помощью с жалобами на головную боль, чувство тяжести за грудиной, нехватку воздуха, сердцебиение. Врачом
скорой помощи зарегистрировано повышение АД на обеих руках до 190/100 мм рт.ст., ЧСС 90 уд/мин. При регистрации ЭКГ на фоне синусовой тахикардии четко прослеживались типичные проявления острой ишемии миокарда: депрессия сегмента ST и коронарная конфигурация зубца Т. После внутривенного введения 5 мл (50 мг) 1% раствора исследуемого препарата в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида состояние больной улучшилось: перестали беспокоить изложенные жалобы. АД стабилизировалось на уровне 140/80 мм рт.ст., ЧСС — 77 уд/мин, на ЭКГ исчезли ишемические изменения. Отмечалось четкое антиаритмическое действие исследуемого препарата: так, у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий на высоте ГК (n=5) средняя ЧСС составляла
115—130 уд/мин, тогда как после терапии исследуемым препаратом у всех обследованных больных наблюдалась нормосистолия и ЧСС была в пределах 80—90 уд/мин.
Таким образом, результаты представленного исследования наряду с выраженным антигипертензивным действием продемонстрировали отчетливое антиишемическое и антиаритмическое действие исследуемого препарата. Интервалы P—Q и Q—T имели тенденцию к удлинению,
однако при детальном анализе ЭКГ ни у одного из больных указанные параметры не выходили за рамки должных значений, корригированных с учетом индивидуальных показателей ЧСС. Динамика ЧСС, интервалов P—Q и Q—T на фоне терапии исследуемым препаратом представлена в табл. 2.
Таблица 2. Динамика ЧСС, интервала P—Q и интервала Q—T на фоне терапии исследуемым препаратом (M±m).
Как известно, весьма сложной и нерешенной остается проблема назначения антигипертензивной терапии в остром периоде мозгового инсульта. Значительное повышение АД (САД более 180 мм рт.ст., ДАД более 100 мм рт.ст.) в остром периоде инсульта ассоциируется с неблагоприятным прогно-
зом восстановления неврологических функций. При этом увеличение АД на каждые 10 мм рт.ст. (более 180 мм рт.ст.) ассоциируется с риском нарастания неврологического дефицита на 40% и неблагоприятного исхода — на 23% [15].
Результаты мета-анализа исследований, посвященных оценке эффективности антигипертензивных препаратов при ишемическом инсульте, показывают, что умеренное снижение АД ассоциируется с хорошим исходом заболевания [15]. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование CHHIРS (Controling hypertension and hypertension immediately post-stroke), посвященное применению адреноблокатора лабеталола, обладающего β- и α-блокирующими свойствами, при приеме внутрь, если у больных не было дисфагии, а в случае дисфагии — при внутривенном введении, подтвердило двукратное снижение смертности в течение 3 мес по сравнению с контрольной группой больных, которые принимали плацебо. При этом, несмотря на значительное снижение САД в первые 2 ч на фоне активной терапии по сравнению с плацебо, не было выявлено признаков ухудшения неврологической симптоматики. Кроме того, активная терапия АГ не сопровождалась ростом числа выраженных нежелательных явлений [16].
Наши собственные наблюдения с использованием исследуемого препарата у больных ГК, осложненным преходящим нарушением мозгового кровообращения, также подтверждают высокую эффективность препарата. В качестве примера приводим клиническое наблюдение 2.
Клиническое наблюдение. У больного Т., 74 лет, на фоне подъема АД до 200/100 мм рт.ст., тахикардии 100 уд/мин наблюдался неврологический дефицит в виде правостороннего гемипареза, сенсомоторной афазии, пареза VII, XII пары черепных нервов по центральному типу, патологические пирамидные знаки. После введения 3 мл (30 мг) исследуемого препарата в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида отмечалось мягкое снижение АД до 160/80 мм рт.ст., ЧСС 80 уд/мин с регрессом неврологического дефицита, при этом исчезли явления афазии, однако сохранялась легкая пирамидная недостаточность. Таким образом, исследуемый препарат хорошо себя зареко-
мендовал в данной ситуации, когда необходимо было быстро и эффективно снизить высокое АД.
Вместе с тем необходимо учитывать, что больные в острой стадии нарушения мозгового кровообращения нередко плохо переносят быстрое снижение АД. Поэтому первоначальное
снижение АД у больных с ГК, осложненным цереброваскулярными симптомами, особенно мозговым инсультом, не должно превышать 15—20% от исходного уровня, так как резкое снижение АД с быстрым достижением «нормальных» значений может иметь угрожающие жизни последствия в виде гипоперфузии, ишемии и некроза чувствительных к гипоксии тканей [11, 14, 17, 18]. В таких случаях необходимо медленное, оптимально в режиме капельного вливания, применение препарата под динамическим контролем неврологического статуса.
Переносимость и побочные эффекты. Следует отметить хорошую переносимость больными инъекций исследуемого препарата. Лишь у 6 больных из 40 (15%) наблюдались побочные эффекты. У одного больного развилась субклиническая гипотензия, у 2 отмечалась сонливость. У 2 больных с ГК,
осложненным преходящим нарушением мозгового кровообращения, на фоне быстрого снижения АД наблюдались кратковременные эпизоды диспноэ, которые не потребовали отмены препарата. Одна пациентка, у которой диагностирована гипертензивная энцефалопатия, отмечала кратковременные
явления парестезии.
Выводы
1. Антигипертензивная терапия исследуемым препаратом (альбетором) привела к успешному купированию гипертонических кризов с осложненным течением.
2. Внутривенное введение проксодолола сопровождалось клиническим улучшением, достоверным снижением систолического и диастолического артериального давления, частоты сердечных
сокращений.
3. Лечение гипертонических кризов исследуемым препаратом хорошо переносилось больными, побочные эффекты возникали редко. У обследованных больных не развивалась артериальная
гипотензия, а также не ухудшалась атриовентрикулярная проводимость и не удлинялся интервал QT.
4. Эффективность и переносимость исследуемого препарата не зависела ни от возраста и пола больных, ни от поражения органов-мишеней.
5. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности использования парентеральной формы β- и α-адреноблокатора в лечении осложненных гипертонических кризов, начиная с догоспитального этапа.
