Уменьшение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) является ключевым критерием успеха в лечении гипертонической болезни (ГБ). Помимо нормализации артериального давления (АД) необходимо по возможности устранить другие модифицируемые факторы риска (ФР), защитив органы-мишени. Только в этом случае повышается качество жизни таких пациентов, что обусловливает их дальнейшую приверженность проводимому лечению.
Наличие признаков поражения органов-мишеней определяет принадлежность пациентов к группе высокого риска, в которой частота развития ССО составляет 20—30% в течение ближайших 10 лет. Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) и его дисфункция относятся к независимым ФР внезапной смерти, инфаркта миокарда. Среди первичных изменений, влияющих на формирование и прогрессирование ГБ, следует отметить развитие дисфункции эндотелия и ремоделирование сосудистой стенки. Такие ФР развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), как мужской пол, возраст, наследственность, гипери дислипидемия, курение, гипергликемия, избыточная масса тела, ГБ, ведут к неблагоприятному воздействию на эндотелий сосудов и нарушению его функции. Именно дисфункция эндотелия является недостающим звеном, связывающим воедино все ФР развития ССО, образуя порочный круг [1, 2].
Необходимо подчеркнуть, что в патогенез развития ССЗ вовлечено ремоделирование как крупных сосудов, так и сосудов микроциркуляторного русла, способствующее поражению органов-мишеней и выступающее независимым предиктором ССО у больных ГБ. Хроническая дисфункция эндотелия играет основную роль в поражении мелких сосудов, что ведет к ишемии головного мозга, проявляющейся очаговыми подкорковыми изменениями [3]. Эти изменения часто наблюдаются при магнитно-резонансной томографии головного мозга у пациентов, госпитализированных с инсультом, но также встречаются у людей без признаков цереброваскулярных заболеваний как случайная находка. В исследовании D. Concoli выявлена взаимосвязь когнитивных расстройств и дисфункции эндотелия у больных ГБ с подкорковыми ишемическими изменениями, найденными при МРТ без симптомов цереброваскулярных заболеваний [4].
В последние годы все больше внимания стало уделяться ранним проявлениям поражения головного мозга как органамишени при ГБ: нарушениям когнитивных функций (памяти, мышления и внимания). ГБ — основной ФР развития и прогрессирования сосудистой деменции и независимый ФР риска когнитивной дисфункции во всех возрастных группах [5]. За 5-летний период наблюдения у 70% пациентов с ГБ умеренные когнитивные нарушения трансформируются в деменцию.
Пристальное внимание к когнитивным нарушениям, прежде всего, обусловлено существующей тенденцией к старению населения, поскольку именно у лиц пожилого и старческого возраста когнитивные нарушения, обусловленные ГБ, встречаются наиболее часто [6].
Состояние органов-мишеней, дисфункция эндотелия при ГБ имеют большое прогностическое значение и определяют тактику лечения пациентов. Адекватная антигипертензивная терапия позволяет достоверно снизить риск развития инсульта и инфаркта миокарда за счет улучшения структурно-функционального состояния сосудов органов-мишеней.
В ряде крупных многоцентровых клинических исследований (PROGRESS, EUROPA, PREAMI, ASCOT, ADVANCE, РЕРСHF) продемонстрировано благоприятное влияние периндоприла на прогноз ССЗ. Кроме того, результаты исследования EUROPA показали положительное воздействие периндоприла на эндотелийзависимую дилатацию периферических артерий.
Исследование HYVET, в котором участвовали 3845 пациентов в возрасте старше 80 лет со стабильной артериальной гипертензией (АГ), показало, что активное лечение индапамидом ретард в дозе 1,5 мг сопровождалось снижением относительного риска смерти от инсульта на 39% (р=0,046), фатального и нефатального инсульта на 30% (р=0,06), сердечной недостаточности на 64% (р<0,001), тяжелых ССО на 34% (р<0,001). Исследование PROGRESS продемонстрировало важное свойство комбинированной терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) периндоприлом и тиазидным диуретиком индапамидом — снижать риск развития повторного инсульта, прежде всего, фатального и инвалидизирующего инсультов: снижение относительного риска в результате активного лечения составило 28% (р<0,0001). Отмечено уменьшение вероятности развития нарушений когнитивных функций и деменции при монотерапии престариумом или при комбинированной терапии, причем эффект не зависел от исходного наличия или отсутствия АГ [7—12].
В рандомизированном исследовании (ADVANCE) по снижению АД и интенсивному контролю гликемии у 11 140 пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа в течение 4,3 года показано достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности, а также цереброваскулярных и коронарных осложнений на фоне терапии периндоприлом в комбинации с индапамидом (нолипрел-форте) [13]. После завершения рандомизированной части было проведено дополнительное обсервационное исследование ADVANCE-ON — наблюдательная программа за пациентами, входившими в группу активной терапии и получающими в дальнейшем антигипертензивную терапию по решению лечащего врача. Как было показано, основные эффекты в отношении снижения общей и сердечно-сосудистой смертности достигались в ходе рандомизированной части исследования, но затем в течение 6 лет сохранялись отдаленные преимущества в отношении общей смертности (р=0,03), сердечно-сосудистой смертности (р=0,04), основных ССО (р=0,06) [14]. Данное исследование еще раз доказало, что активное снижение АД в результате применения комбинированного препарата нолипрел-форте, в состав которого входят 5 мг периндоприла и 1,25 мг индапамида, важно как в краткосрочном, так и в долгосрочном периодах для достижения максимально возможного снижения смертности и частоты развития основных СО в данной популяции пациентов.
Очевидно, что фармакотерапия ГБ должна включать лекарственные препараты, снижающие риск развития ССО в течение длительного периода, положительно влияя на нарушения функции эндотелия и опосредованно улучшая когнитивные функции. Данные усилия будут способствовать профилактике старческой деменции, тем самым обеспечивая высокое качество жизни.
Материал и методы
Исследование проводилось на базе отделения кардиологии No1 УКБ No1 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России в период с 2014 по 2015 г. Протокол исследования одобрен межвузовским комитетом по этике при Ассоциации медицинских и фармацевтических ВУЗов.
В открытое неконтролируемое исследование по оценке влияния антигипертензивной терапии (периндоприл 10 мг + индапамид 2,5 мг — нолипрел би-форте, «Сервье», Франция) на структурно-функциональные параметры сердца, сосудов мелкого и среднего калибра и когнитивную функцию в течение 12 мес были включены пациенты с ГБ без цереброваскулярных заболеваний в анамнезе. Основным критерием включения в исследование была неэффективная предшествующая антигипертензивная терапия в течение 1 мес до начала исследования, не включающая периндоприл и/или индапамид, или включающая периндоприл в минимальной дозе.
В исследование не включали пациентов с деменцией по данным шкалы MMSE (Mini Mental State Examination), симптоматической АГ, наличием противопоказаний или отмеченной ранее непереносимостью ингибиторов АПФ, с инсультами или транзиторными ишемическими атаками в анамнезе, и с другими клинически значимыми неврологическими заболеваниями, а также с ишемической болезнью сердца (ИБС): стенокардией II—III функционального класса, хронической сердечной недостаточностью II—IV ФК по классификации NYHA декомпенсированной формой СД 2-го типа, выраженными нарушениями функции печени и почек, беременностью, онкологическими заболеваниями и психическими расстройствами.
Обследованы 30 больных ГБ II—III степени (20 женщин и 10 мужчин) в возрасте от 40 до 70 лет (средний возраст 60,06±10,19 года), длительность ГБ составила в среднем 14,7 (3; 32) года, у 2/3 пациентов имелась отягощенная по ГБ наследственность. После обследования у 1/3 пациентов выявлена ИБС со стенокардией напряжения I ФК, у 30% больных — нарушение толерантности к глюкозе, у 2 пациентов — СД 2-го типа.
Больные имели избыточную массу тела (средний индекс массы тела — ИМТ — 31,19±3,93 кг/м2), увеличенную окружность талии (90,5±10,8 см). Средний уровень общего холестерина (ОХС) составил 4,6±0,8 ммоль/л, липопротеидов низкой плотности (ЛНП) — 3,6±0,8 ммоль/л, глюкозы — 5,3±0,8 ммоль/л. Среднее систолическое АД (САД) составило в начале исследования 162,07±12,02 мм рт.ст, диастолическое АД (ДАД) — 92,6±7,9 мм рт.ст. Выбыли из исследования через 3 мес 3 больных из-за недостаточного антигипертензивного эффекта, одному пациенту препараты были отменены из-за побочных эффектов.
Всем пациентам с ГБ после клинического обследования в условиях кардиологического отделения, включающего исследование гемодинамических параметров (САД, ДАД, частота сердечных сокращений — ЧСС), электрокардиографию, эхокардиографию (ЭхоКГ), оценку биохимических показателей крови, проводилась оценка функции эндотелия методом фотоплетизмографии (аппарат Ангиоскан-01) на фоне пробы с реактивной гиперемией (нагнетание воздуха в манжету до 220 мм рт.ст. на 5 мин). При этом пороговым значением, отделяющим нормальную функцию от состояния дисфункции, является время отставания пульсовой волны 10 мс и более. По приросту амплитуды пульсовой волны рассчитывали индекс окклюзии, характеризующий функцию эндотелия на уровне микроциркуляторного русла (в норме выше 1,8), высчитывали индекс отражения, показывающий ремоделирование артериол.
С помощью компьютерной видеокапилляроскопии изучали структурно-функциональное состояние капиллярной сети кожи пальца на аппарате Капилляроскан-1 ТУ 9442-001-82402834-2008. Определяли плотность капиллярной сети в покое, после проб с венозной окклюзией и реактивной гиперемией.
После обследования было назначено лечение комбинированным препаратом нолипрел би-форте, включающем ингибитор АПФ периндоприл в дозе 10 мг и индапамид в дозе 2,5 мг.
Оценка состояния больных включала 5 обязательных визитов к врачу в течение 12 мес с контролем динамики клинических проявлений заболевания, гемодинамических параметров. Оценку биоэлектрической активности сердца и функции эндотелия проводили в начале и через 12 мес лечения нолипрелом би-форте. Кроме того, у всех больных оценивали когнитивную сферу с помощью Монреальской шкалы оценки когнитивных нарушений (MOCA) в начале и через 12 мес лечения. Для оценки переносимости и безопасности лечения нолипрелом би-форте использовали опрос и осмотр больных при каждом контрольном исследовании. ЭхоКГ проводили в начале и через 12 мес лечения. Со всеми пациентами была проведена беседа о правильном питании и физических нагрузках.
Статистическую обработку данных выполняли с использованием программного пакета Statistica. Количественные данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха, качественные данные — в виде абсолютных (n) и относительных (%) значений. Достоверность различий количественных показателей определяли при помощи критерия Вилкоксона (сравнение двух связанных групп).
Результаты
При оценке структурных изменений микроциркуляторного русла выявлено снижение плотности капиллярной сети после пробы с венозной окклюзией — 55 кап/мм2, что свидетельствовало о сниженном резерве капилляров у пациентов с ГБ.
Снижение вазодилататорной функции эндотелия, по данным проб, в основе которых лежит реактивная гиперемия, при ГБ развивается одновременно в артериях сердца, мозга и периферических артериях уже в начальных стадиях ГБ и ухудшается в зависимости от тяжести заболевания.
Снижение индекса окклюзии до 1,4 свидетельствует о наличии у больных ГБ дисфункции эндотелия на уровне мелких резистивных артерий. Кроме того, уменьшение величины сдвига фаз между каналами у больных ГБ указывает на нарушение функции эндотелия в крупных мышечных артериях.
ГБ и сопутствующие метаболические нарушения ассоциированы со снижением когнитивных функций, как было показано в когортном исследовании в Швеции [15]. Степень когнитивного дефицита при ГБ ассоциирована с характеристиками сосудистой стенки артерий, кровоснабжающих головной мозг. Когнитивный дефицит возрастает с уменьшением вазодилатационного, а затем и вазоконстрикторного потенциала крупных церебральных артерий, особенно на фоне их структурных изменений, что ведет к нарушениям микроциркуляции [16]. У больных ГБ II—III степени, не имеющих цереброваскулярных заболеваний в анамнезе, были выявлены признаки нарушений когнитивных функций, по данным шкалы оценки когнитивных нарушений MOCA — в среднем 23 балла при норме от 26 баллов и выше (табл. 1).
Терапия комбинацией периндоприл 10 мг + индапамид 2,5 мг привела к однонаправленному снижению САД и ДАД. Через 12 мес лечения больных ГБ САД и ДАД уменьшились на 20,7% (со 162,1±12,0 до 128,5±9,7 мм рт.ст.; p<0,000002) и 12,5% (с 92,6±7,9 до 81,0±6,2 мм рт.ст.; p<0,000003) соответственно. Отмечена недостоверная тенденция к снижению уровней ОХС, ЛНП (табл. 2).
Выявлено положительное влияние комбинации периндоприл 10 мг + индапамид 2,5 мг на ГЛЖ: наибольшее уменьшение межжелудочковой перегородки — на 8,3% (p<0,0002), чуть меньше ЗСЛЖ — на 8,9% (p<0,00006). Динамика показателей представлена в табл. 3.
Отмечена хорошая переносимость комбинации периндоприл 10 мг + индапамид 2,5 мг: из побочных эффектов, потребовавших отмены препарата, необходимо отметить сухой кашель у 1 больного.
По данным электрокардиографии, долгосрочная терапия комбинацией периндоприл 10 мг + индапамид 2,5 мг не оказывала отрицательного влияния на ритм сердца или внутрижелудочковую проводимость и не вызывала экстрасистолии.
Таким образом, комбинация периндоприл 10 мг + индапамид 2,5 мг оказывала положительное влияние на ремоделированный левый желудочек у больных ГБ, уменьшая ГЛЖ как один из самостоятельных ФР развития ССО.
Комбинация периндоприл 10 мг + индапамид 2,5 мг не влияла на липидный и углеводный обмены и не оказывала влияния на электролитный баланс.
У больных ГБ до начала лечения имелись структурные и функциональные изменения на уровне как крупных сосудов, так и капилляров. Проведенное исследование позволило выявить положительное влияние комбинации периндоприл 10 мг + индапамид 2,5 мг на функцию эндотелия сосудов микроциркуляторного русла, которая имеет большую прогностическую значимость в развитии неблагоприятных исходов ССЗ: отмечен прирост индекса окклюзии с 1,4 до 1,8, (р<0,00005), а также на уровне крупных сосудов — сдвиг фаз увеличился с 5,0 до 10,8 (р<0,00001), что свидетельствует о повышении эластичности сосудистой стенки, улучшении эндотелийзависимой вазодилатации.
Выявлено однонаправленное положительное влияние комбинации периндоприл 10 мг + индапамид 2,5 мг на параметры, характеризующие ремоделирование сосудистого русла на уровне капилляров. Так, плотность капиллярной сети кожи в покое (ПКСп кап/мм2) увеличилась с 44,8 до 52 кап/мм2 (р<0,00007), а ПКС после пробы с венозной окклюзией — с 55 до 61 кап/мм2 (р<0,006).
На фоне терапии комбинацией периндоприл 10 мг + индапамид 2,5 мг произошло достоверное улучшение показателей когнитивной сферы, оцененных с помощью шкалы MOCA с 23 до 27 баллов (р<0,0001) в среднем по группе пациентов.
Кроме того, комбинация данных препаратов характеризовалась хорошей переносимостью и высокой безопасностью.
Обсуждение
Таким образом, анализ полученных данных позволяет заключить, что еще на ранних этапах течения ГБ у пациентов выявляются сниженные резервы капиллярной сети, нарушение функции эндотелия на уровне как крупных сосудов, так и микроциркуляторного русла, развиваются когнитивные расстройства, подтверждающиеся методами психофизиологического тестирования.
Дисфункция эндотелия носит системный характер, и восстановление капиллярной сети на периферии в покое, а также повышение резерва при физической нагрузке косвенно могут свидетельствовать о положительных структурных изменениях в органах-мишенях, прежде всего, в сердце и мозге.
Терапия комбинацией периндоприл 10 мг + индапамид 2,5 мг у пациентов с ГБ обеспечивает положительное влияние на функцию эндотелия, напрямую не коррелирующее со степенью снижения АД. Эффект терапии определяется достижением целевых уровней АД, улучшением показателей когнитивных функций и функции эндотелия, что снижает риск возникновения ССО с помощью механизмов, не связанных со снижением АД.
Достоверное улучшение показателей когнитивной сферы связано, вероятно, с вазопротективными эффектами комбинации периндоприл 10 мг + индапамид 2,5 мг и выражается в восстановлении реактивности периферических артерий, что создает предпосылку сохранения кровотока в белом веществе головного мозга, которое наиболее подвержено повреждению. Эти данные согласуются с результатами последних научных исследований, посвященных влиянию ингибиторов АПФ на когнитивные расстройства, не связанному напрямую с антигипертензивным действием [17].
Заключение
Для получения полноценной информации о состоянии сердечно-сосудистой системы у больных гипертонической болезнью в комплекс методов обследования необходимо включать компьютерный анализ биомеханики артериального русла для оценки дисфункции эндотелия, оценку когнитивных нарушений с помощью шкал нейропсихологического тестирования.
Своевременно начатое лечение комбинацией периндоприл 10 мг + индапамид 2,5 мг (нолипрел би-форте) позволит добиться не только нормализации артериального давления, но и улучшит прогноз в отношении социально активной жизни больного.
