C первых этапов изучения влияния антигипертензивных препаратов (АГП) на гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) оценивался не только эффект монотерапии, но и комбинированного лечения. Логично было предполагать, что комбинированная терапия обеспечит больший регресс ГЛЖ, чем монотерапия, за счет более выраженного снижения артериального давления (АД), динамика которого может линейно определять изменение массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ).
Вклад комбинированной антигипертензивной терапии (АГТ) в регресс ГЛЖ. Доказательства большего снижения АД на фоне комбинированной АГТ представлены в многочисленных исследованиях. Так, по результатам одного из последних мета-анализов, в который было включено 42 исследования (10 968 больных АГ), комбинация любых двух препаратов из 4 классов лекарственных средств, снижающих АД (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — АПФ, β-адреноблокаторы, тиазидные диуретики, антагонисты кальция), обеспечивает примерно в 5 раз большее снижение АД, чем удвоение дозы одного препарата, за счет аддитивных эффектов [1].
В работе B.K. Hong и соавт. оценивалось влияние монотерапии антагонистами рецепторов к ангиотензину II (АРА) и в комбинации данной группы препаратов с другими АГП. Продемонстрировано, что использование амлодипина в дозе 5 мг и лозартана в дозе 100 мг в фиксированной комбинации приводило к достоверно большему снижению как систолического, так и диастолического АД, чем прием лозартана в дозе 100 мг в виде монотерапии, при более высокой частоте достижения целевого уровня АД в течение 8 нед лечения [2]. В исследовании C.G. Park и соавт. также выявлено, что комбинация лозартана и амлодипина в любых вариантах дозирования (50/5, 100/5, 50/10, 100/10 мг) снижает АД в течение 8 нед лечения более эффективно, чем монотерапия амлодипином или лозартаном в любом диапазоне доз [3].
Взаимосвязь уменьшения ММЛЖ с динамикой снижения АД у больных АГ представлена в ряде исследований. Так, в работе M. Lombardo и соавт. определено, что монотерапия каптоприлом и в комбинации его с хлорталидоном обеспечивала регресс ГЛЖ в зависимости от степени снижения систолического АД [4]. В работе D. Wetzchewald и соавт. сравнивалось влияние антагониста кальция фелодипина и β-адреноблокаторов — мето-пролола, а также их комбинации на регресс ГЛЖ при длительной терапии в течение 9 мес [5]. Авторы делают вывод о том, что степень снижения ММЛЖ и толщины его стенок зависит не столько от класса препаратов и их комбинаций, сколько от динамики снижения АД. В дальнейшем это мнение поддерживали ряд других исследователей [6, 7].
В мета-анализе J.M. Cruickshank и соавт., в который было включено 104 сравнительных исследования по оценке влияния комбинированной АГТ, а также монотерапии ингибиторами АПФ, β-адреноблокаторами и антагонистами кальция (преимущественно дигидропиридинового ряда) на регресс электрокардиографических и эхокардиографических критериев ГЛЖ, были получены противоположные данные: регресс ГЛЖ зависит не только от степени снижения АД, но и от класса препаратов и их комбинаций [8]. Комбинация АГП и монотерапия ингибиторами АПФ были более эффективны, чем β-адреноблокаторы и антагонисты кальция в коррекции ГЛЖ независимо от длительности лечения и степени снижения АД.
В дальнейшем в многочисленных клинических и фундаментальных исследованиях показано, что комбинированная АГТ обеспечивает более выраженный регресс ГЛЖ, чем монотерапия из любого класса лекарственных средств, снижающих АД. Так, в экспериментальной работе M.S. Zhou и соавт. выявлено, что комбинация ингибитора АПФ с амлодипином или гидрохлоротиазидом (ГХТ) была более эффективна не только в снижении АД, но и в профилактике прогрессирования органных нарушений, в том числе ГЛЖ, в сравнении с монотерапией любым из исследуемых препаратов [9].
В многоцентровом клиническом рандомизированном двойном слепом исследовании PICXEL (Per 2 mg and Ind 0,625 mg combination in Controlled study Versus Enalapril in the regression of echocardiographic LVH), в которое были включены 556 больных АГ, сравнивалась монотерапия ингибитором АПФ и его комбинации с индапамидом в контроле АД и влиянии их на регресс ГЛЖ в течение 1 года [10]. Было также зарегистрировано, что комбинированная терапия более эффективна в снижении как АД, так и ММЛЖ.
Преимущество комбинированной АГТ ингибиторами АПФ и индапамидом над монотерапией β-адреноблокатором атенололом продемонстрировано в исследовании REASON (PREterax in Regression of Arterial Stiffness in a ContrOlled Double-BliNd) [11]. В рандомизированное двойное слепое клиническое исследование были включены 214 больных АГ. Длительность терапии составила 12 мес. Динамика ММЛЖ на фоне лечения достоверно различалась между группами (–13,6 г против –4,3 г; р=0,027). ИММЛЖ, рассчитанный как на площадь поверхности тела, так на рост с коэффициентом 2,7, снижался в большей степени в группе комбинированной терапии (p=0,031; p=0,028 соответственно).
Учитывая высокий рейтинг монотерапии ингибиторами АПФ и антагонистами кальция дигидропиридинового ряда в регрессе ГЛЖ у больных АГ, J.M. Neutel и соавт. оценили в своей работе влияние комбинированной терапии ингибиторами АПФ и амлодипином по сравнению с монотерапией каждым из этих препаратов на сосудистое ремоделирование и регресс ГЛЖ [12]. Результаты работы показали, что комбинированное лечение блокатором ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и антагонистом кальция снижает ММЛЖ в большей степени, чем монотерапия амлодипином.
Наибольший интерес вызывают исследования, в которых сравниваются различные режимы комбинированной АГТ в регрессе ГЛЖ. Так, в исследовании PRESERVE (Prospective Randomized Enalapril Study Evaluating Regression of Ventricular Enlargement) проведено сравнение эффективности эналаприла и нифедипина GITS в комбинации с ГХТ или атенололом в плане снижения ММЛЖ и его размеров в течение 12 мес терапии [13]. Комбинированная терапия, основанная на антагонистах кальция дигидропиридинового ряда, продемонстрировала равнозначный эффект в коррекции ГЛЖ в сравнении с лечением при использовании ингибиторов АПФ.
В исследовании B. Boydak и соавт. сравнивалось 2 режима комбинированной АГТ: влияние ингибитора АПФ с антагонистом кальция дигидропиридинового ряда (лизиноприл и нифедипин GITS) и с диуретиком (ГХТ) на регресс ГЛЖ в течение 6 мес лечения [14]. Систолическое и диастолическое АД снижалось в обеих группах значительно без достоверных различий. Однако применение ингибитора АПФ и антагониста кальция дигидропиридинового ряда обеспечило достоверно большее снижение индекса ММЛЖ (ИММЛЖ), чем комбинация ингибитора АПФ и диуретика.
Сравнение 2 режимов комбинированной терапии АРА (лозартан) с амлодипином и ГХТ в исследовании B.Martina и соавт. в двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании в течение 16 нед показало сопоставимое влияние обеих комбинаций в регрессе ГЛЖ по данным эхокардиографии [15].
Выбор инициирующей комбинированной терапии при лечении больных АГ и ГЛЖ, основанной на блокаторе РААС (ингибиторы АПФ или АРА), обусловлен не только их большим вкладом в профилактику развития и прогрессирования ГЛЖ и поражения других органов-мишеней, но и аргументированными доказательствами их роли в улучшении прогноза, снижении риска развития сердечно-сосудистых (ССО) и ренальных осложнений. Так, в крупном многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm), в которое были включены 19 257 больных АГ высокого риска развития ССО, терапия, основанная на ингибиторе АПФ (периндоприл) в комбинации с амлодипином, в течение 5,5 года лечения привела к большему снижению риска развития инсульта (относительный риск — ОР 0,77 при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,66 до 0,89; p=0,0003), ССО (ОР 0,84 при 95% ДИ от 0,78 до 0,90; p<0,0001), смерти от всех причин (ОР 0,89 при 95% ДИ от 0,81 до 0,99; p=0,025), новых случаев сахарного диабета (СД) 2-го типа (ОР 0,70 при 95% ДИ от 0,63 до 0,78; p<0,0001), чем терапия, основанная на атенололе, в комбинации с тиазидным диуретиком бендрофлюметиазидом [16].
Снижение риска развития ССО у больных АГ на фоне терапии, основанной на ингибиторе АПФ, в сравнении с любым другим АГП, зарегистрировано и в других многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях: HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) [17], ANBP-2 (Second Australian National Blood Pressure Study Group) [18], STOP-2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension 2) [19], CAPPP (The Captopril Prevention Project (CAPPP) [20], INVEST (International Verapamil-Trandolapril Study) [21].
В исследовании LIFE 56% больных в группе лозартана и 51% в группе атенолола получали комбинированную АГТ. Терапия, основанная на лозартане, оказалась более эффективной, чем основанная на атенололе, в снижении риска первой конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инсульт, инфаркт миокарда — ИМ) на 13%, (ОР 0,87 при 95% ДИ от 0,77 до 0,98; p=0,021) и фатального и нефатального инсульта (ОР 0,75 при 95% ДИ от 0,63 до 0,89; p=0,001) [22].
В других крупных рандомизированных клинических исследованиях терапия, основанная на АРА, также обеспечивала в большей степени профилактику ССО и ренопротективные эффекты, чем любая другая АГТ у больных АГ, в том числе с сочетанной патологией. Эти данные получены в исследованиях SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) [23], MOSES (Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention) [24], RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) [25], IRMA (Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group) [26], MARVAL (MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan) [27], IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) [28], ORIENT (Olmesartan reducing incidence of endstage renal disease in diabetic nephropathy trial) [29].
В обзоре J. Kostis и соавт. показано, что ингибиторы АПФ и АРА влияют на прогноз у больных АГ за счет не только снижения АД, но и не зависящих от динамики АД эффектов [30].
Выбор антагонистов кальция дигидропиридинового ряда в качестве терапии второго ряда после ингибиторов АПФ или АРА для коррекции ГЛЖ у больных АГ определен в ходе многочисленных сравнительных исследований АГП в виде монотерапии. Изучение влияния комбинированной терапии ингибиторами АПФ и АРА с антагонистами кальция на регресс ГЛЖ у больных АГ высокого риска развития ССО продолжаются [31].
Позитивный вклад антагонистов кальция дигидропиридинового ряда в улучшение прогноза у больных АГ не вызывает сомнений и доказан в больших многоцентровых клинических исследованиях. При прямом сравнении эффективности антагонистов кальция дигидропиридинового ряда с ингибиторами АПФ или АРА у больных АГ, в ряде исследований выявлено, что данный класс препаратов, представленный прежде всего амлодипином, не уступает блокаторам РААС в снижении риска развития серьезных ССО, улучшая прогноз. Так, в рандомизированном клиническом контролируемом исследовании CAMELOT (Comparison of Amlodipine versus Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и АГ при прямом сравнении терапии, основанной на амлодипине и на эналаприле, длительностью 24 мес не получено достоверных различий между группами по снижению относительного риска первичной конечной точки (все ССО; ОР 0,81 при 95% ДИ от 0,63 до 1,04; p=0,10) [32].
При прямом сравнении АРА (валсартан) с амлодипином в крупном многоцентровом клиническом исследовании VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation), в которое были включены 15 245 больных АГ высокого риска развития ССО, в течение в среднем 4,2 года лечения также не обнаружено различий между группами по влиянию на частоту развития ССО и смерти (ОР 1,04 при 95% ДИ от 0,94 до 1,15; p=0,49) [33].
В мета-анализе A. Fretheim и соавт. представлена сравнительная эффективность АГП в первичной профилактике ССО [34]. В анализ было включено 25 исследований. При статистической обработке материала использовалась модель случайных эффектов. В зависимости от выбора конечной точки АГП проявляли различные эффекты. Так, в снижении риска смерти от всех причин β-адреноблокаторы были достоверно менее эффективны, чем АРА (ОР 1,14 при 95% ДИ от 1,02 до 1,28), в снижении риска развития инсульта ингибиторы АПФ были менее эффективны, чем антагонисты кальция (ОР 1,19 при 95% ДИ от 1,03 от 1,38), но эффективнее в снижении риска развития хронической сердечной недостаточности — ХСН (ОР 0,82 при 95% ДИ от 0,69 до 0,94). Диуретики были более эффективны, чем β-адреноблокаторы, в снижении риска развития ИМ (ОР 0,82 при 95% ДИ от 0,68 до 0,98), в снижении риска развития ХСН — чем антагонисты кальция (ОР 0,73 при 95% ДИ от 0,62 до 0,84), а также β-адреноблокаторы (ОР 0,73 при 95% ДИ от 0,54 до 0,96) и α-адреноблокаторы (ОР 0,51 при 95% ДИ от 0,40 до 0,64). Риск развития СД 2-го типа был значительно выше при использовании диуретиков, чем ингибиторов АПФ (ОР 1,43 при 95% ДИ от 1,12 до 1,83) и антагонистов кальция (ОР 1,27 при 95% ДИ от 1,05 до 1,57).
Преимущества комбинации блокатора РААС с антагонистом кальция по сравнению с комбинацией с тиазидным диуретиком. Результаты различных мета-анализов при сравнении АГП в снижении риска развития ССО у больных АГ продемонстрировали ведущие позиции ингибиторов АПФ, АРА и антагонистов кальция, преимущественно амлодипина [35, 36].
Предпочтительный выбор комбинации блокатора РААС с амлодипином по сравнению с его комбинацией с ГХТ аргументирован результатами исследования ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension) [37], в котором напрямую сравнивались две тактики комбинированной терапии. В многоцентровое рандомизированное двойное слепое клиническое исследование были включены 11 506 больных АГ высокого риска развития ССО. В среднем через 36 мес терапии исследование было досрочно прекращено. Комбинированная терапия ингибитором АПФ и амлодипином дала более выраженный эффект в плане снижения первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальные ИМ и инсульт, госпитализации по поводу стенокардии, остановка сердца и коронарная реваскуляризация), чем лечение, основанное на ингибиторе АПФ и ГХТ: 9,6% против 11,8% (снижение ОР на 19,6% при 95% ДИ от 0,72 до 0,90; p<0,001) при одинаковом снижении АД. Кроме того, на фоне терапии ингибитором АПФ и амлодипином снижение риска вторичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальные ИМ и инсульт) также было более значимо, чем при назначении ингибитора АПФ и ГХТ (ОР 0,79 при 95% ДИ от 0,67 до 0,92; p=0,002).
Во вторичном анализе данных исследования ACCOMPLISH у больных АГ и ИБС также продемонстрировано преимущество комбинированной АГТ, включающей ингибитор АПФ и амлодипин, по сравнению с лечением ингибитором АПФ в комбинации с ГХТ [38]. В анализ были включены 5314 больных АГ и ИБС. Длительность лечения составила в среднем 35,7 мес. Снижение ОР первичной конечной точки в 1-й группе было на 18% больше (p=0,0016), вторичной — на 25% (p=0,0033), чем во 2-й группе при одинаковом снижении АД.
В другом вторичном анализе данных исследования ACCOMPLISH показано, что комбинированная терапия ингибитором АПФ и амлодипином по сравнению с комбинацией ингибитора АПФ и ГХТ предпочтительнее у больных АГ с высоким риском развития ССО независимо от индекса массы тела: как у лиц с ожирением, так и у больных с нормальной массой тела [39].
В субанализе исследования HIJ-CREATE (The Heart Institute of Japan Candesartan Randomized Trial for Evaluation in Coronary Artery Disease) оценивалось влияние АРА в комбинации с амлодипином и в комбинации с недигидропиридиновыми антагонистами кальция на риск развития ССО у больных АГ и ИБС [40]. В субанализ включены данные 170 больных, получавших кандесартан и амлодипин, и 165 пациентов, в лечении которых использовались АРА и недигидропиридиновые антагонисты кальция. Вывлено, что основанная на АРА и амлодипине терапия в течение 3,9 года обеспечила более выраженное снижение риска тяжелых ССО, чем лечение АРА и недигидропиридиновыми антагонистами (ОР 0,62 при 95% ДИ от 0,41 до 0,94; p=0,025).
В исследовании KYOTO HEART Study комбинация АРА с амлодипином по сравнению с любыми другими режимами комбинированной АГТ была также более предпочтительной в профилактике ССО у больных АГ с высоким риском развития таких осложнений [41].
В систематическом Кохрановском обзоре J. Redon и соавт. проведен сравнительный анализ влияния терапии блокаторами РААС и антагонистами кальция с другими режимами комбинированной АГТ на прогноз у больных АГ [42]. Всего было найдено 122 исследования, из них 38 — с оценкой комбинированной терапии. В 12 исследованиях изучалось влияние терапии блокатором РААС и антагонистами кальция на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных АГ. Анализ продемонстрировал преимущество комбинации блокаторов РААС и антагонистов кальция над другими режимами комбинированной терапии не только в общей популяции больных АГ, но и в группе больных высокого риска развития ССО, в том числе у пациентов с СД 2-го типа и хронической болезнью почек (ХБП).
Результаты приведенных выше исследований и мета-анализов служат весомым аргументом в выборе антагонистов кальция (амлодипина) над тиазидным диуретиком для комбинированной АГТ в качестве начальной терапии для больных АГ из группы высокого риска развития ССО, в том числе с ГЛЖ.
Другим важным аргументом выбора антагониста кальция, а не диуретика для комбинированной терапии с блокатором РААС у больных АГ, является его способность обеспечивать вазопротекцию, как показано в экспериментальном исследовании E. Yamamoto и соавт. [43]. В клиническом рандомизированном исследовании выявлено, что комбинированная терапия АРА с антагонистом кальция в сравнении с комбинацией с тиазидным диуретиком у 207 больных АГ в течение 24 нед обеспечила большее снижение жесткости артериальной стенки наряду с оптимизацией ежедневной амбулаторной вариабельности АД [44]. Аналогичные данные получены в исследовании Y. Matsui и соавт. по влиянию комбинаций препаратов на центральное давление в аорте [45].
Есть данные о том, что комбинация АРА с антагонистом кальция, в отличие от тиазидного диуретика, не только более предпочтительна у больных АГ с ГЛЖ, при ремоделировании артериальной стенки и увеличении ее жесткости, но и обладает ренопротективным эффектом. Так, в исследовании T. Ishimitsu и соавт. у больных АГ и ХБП в рандомизированном перекрестном исследовании комбинация лозартана с антагонистом кальция дигидропиридинового ряда, в отличие от комбинации с ГХТ, обеспечила не только более выраженное снижение кардио-лодыжечно-сосудистого индекса и истинной жесткости артериальной стенки, но меньшую динамику снижения скорости клубочковой фильтрации [46]. При использовании комбинации АРА с 12,5 мг ГХТ уровни мочевой кислоты и холестерина липопротеидов низкой плотности были выше, чем в группе больных, получавших лозартан с антагонистом кальция. Есть сведения о том, что при назначении блокаторов РААС в комбинации с антагонистом кальция, в отличие от тиазидных диуретиков, нивелируется такой побочный эффект, как ангионевротический отек, даже у больных, у которых он возникал при монотерапии одним из компонентов [47].
При сравнении антагонистов кальция дигидропиридинового ряда и тиазидных диуретиков важно рассмотреть аспект их влияния на развитие СД 2-го типа. Хорошо известны данные о том, что первые являются в этом отношении нейтральными препаратами или даже могут снижать риск развития СД 2-го типа у больных АГ и метаболическим синдромом, а вторые — могут его увеличивать, особенно в больших дозах при длительном лечении [48, 49]. Вопрос о сохранении диабетогенного действия тиазидных диуретиков в комбинированной терапии с блокаторами РААС остается неясным. В исследовании LIFE показано, что лозартан в комбинации с ГХТ (56% больных) был достоверно лучше, чем β-адреноблокатор и диуретик, в снижении риска развития новых случаев СД 2-го типа у больных АГ с ГЛЖ: частота развития СД 2-го типа составила 13,0 против 17,5 на 1000 человеко-лет (ОР 0,75 при 95% ДИ от 0,63 до 0,88; р<0,001) соответственно [50]. В субанализе исследования ACCOMPLISH комбинированная терапия ингибитором АПФ и амлодипином по сравнению с комбинацией с тиазидным диуретиком обеспечила снижение риска развития не только ССО, но и ХБП [51]. За 2,9 года наблюдения частота осложнений, связанная с развитием и прогрессированием дисфункции почек, в группе ингибитора АПФ и амлодипина составила 113 (2%), в группе ингибитора АПФ и тиазидного диуретика — 215 (3,7%). Снижение ОР при использовании ингибитора АПФ и амлодипина достигало 48% (при 95% ДИ от 0,41 до 0,65; p<0,0001).
В исследовании OLAS (OLmesartan/Amlodipine vs olmesartan/hydrochlorothiazide in metabolic Syndrome) у больных АГ и метаболическим синдромом АРА олмесартан в дозе 20 мг в комбинации с 5 мг амлодипина в 4,24 раза лучше обеспечивал профилактику новых случаев СД 2-го типа, чем комбинация олмесартана в дозе 20 мг с 12,5 мг ГХТ (p=0,02) [52]. Причем назначение сартана с ГХТ после поправки на возраст, пол, окружность талии и уровень глюкозы в плазме крови, взятой натощак, наряду с индексом инсулинорезистентности и низкой концентрацией адипонектина явилось предиктором новых случаев СД 2-го типа (отношение шансов — ОШ 3,98; p=0,023).
В аналитической статье R.M. Cooper-Dehoff и соавт. рассчитано, что ОР развития новых случаев СД 2-го типа у больных из группы высокого риска развития ССО при использовании тиазидных диуретиков составляет 1,54 (при 95% ДИ от 1,41 до 1,68), β-адреноблокаторов — 1,19 (при 95% ДИ от 1,11 до 1,28), их комбинации — 1,99 (при 95% ДИ от 1,80 до 2,20). Ингибиторы АПФ, АРА, антагонисты кальция и их комбинации достоверно снижали риск развития новых случаев СД 2-го типа [53].
Таким образом, терапия блокаторами РААС и антагонистами кальция дигидропиридинового ряда в комплексном лечении является предпочтительной для регресса ГЛЖ. Такая комбинация, в отличие от других комбинаций лекарственных АГП, обеспечивает не только кардиопротективный эффект, но и способствует торможению поражения других органов-мишеней у больных АГ, позитивно влияет на прогноз, снижает риск развития ССО и ХБП, а также СД 2-го типа.
Выбор между ингибитором АПФ и АРА для регресса ГЛЖ. Выбор между ингибитором АПФ и АРА для начальной комбинированной терапии с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда с целью регресса ГЛЖ у больных АГ не определен. Как представлено выше, в исследованиях с прямым сравнением препаратов этих классов на регресс ГЛЖ в большинстве случаев проявлялся одинаковый кардиопротективный эффект. Поэтому в последних рекомендациях EHS/ECS (2013) [54] в тактике ведения больных АГ с ГЛЖ предлагается любой класс блокаторов РААС (ингибиторы АПФ или АРА) для начала АГТ.
Тем не менее, весомым аргументом в пользу выбора АРА в качестве начальной терапии может быть низкая частота побочных эффектов при их длительном применении не только по сравнению с другими классами АГП, но и с ингибиторами АПФ, а также высокая приверженность больных к лечению. Так, в систематическом обзоре B.J. Powers и соавт. [55], в который включено 97 сравнительных исследований ингибиторов АПФ и АРА у больных АГ длительностью от 12 нед до 5 лет, выявлено, что классы блокаторов РААС независимо от выбранного препарата в 74% исследований не имеют различий по степени снижения АД, в 3% — ингибиторы АПФ оказывали более выраженный гипотензивный эффект, в 14% — АРА, в 8% — статистически значимые различия между группами препаратов отсутствовали. В этой же статье выполнен мета-анализ 26 сравнительных рандомизированных исследований между ингибиторами АПФ и АРА по уровню снижения АД. Обнаружено отсутствие статистически значимых различий между классами ингибиторов АПФ и АРА по уровню гипотензивного эффекта (ОР 1,08 при 95% ДИ от 0,94 до 1,25). При этом анализ 40 сравнительных исследований показал, что частота развития кашля достоверно выше при использовании ингибиторов АПФ (8,7%), чем при АРА (2,2%). ОР развития кашля при приеме ингибиторов АПФ в 4,74 раза выше, чем при назначении АРА (при 95% ДИ от 3,56 до 6,31).
Сравнительная частота развития ангионевротического отека при использовании блокаторов РААС продемонстрирована в статье S. Toh и соавт. [56]. Авторы работы включили в анализ участников программы Mini-Sentinel program, которые принимали ингибитор АПФ (n=1 845 138), АРА (n=467 313), алискирен (n=4867) и β-адреноблокаторы (n=1 592 278) с января 2001 г. по январь 2010 г. Согласно расчетам, применение ингибиторов АПФ достоверно увеличивает кумулятивную частоту развития ангионевротического отека почти в 2 раза на 1000 человек (ОР 1,79 при 95% ДИ от 1,73 до 1,85), алискирен занимает в этом отношении нейтральную позицию (ОР 1,4 при 95% ДИ от 0,58 до 2,96), в то время как АРА (ОР 0,62 при 95% ДИ от 0,55 до 0,69) и β-адреноблокаторы (ОР 0,58 при 95% ДИ от 0,54 до 0,61) снижают риск развития этого побочного эффекта.
Общая частота отмены АРА и ингибиторов АПФ из-за побочных эффектов у больных АГ высокого риска развития представлена в анализе 12 сравнительных рандомизированных клинических исследований, включающих 2564 больных, леченных телмисартаном, и 2144 пациентов, которым были назначены ингибиторы АПФ (рамиприл, эналаприл, лизиноприл) [57]. В группе ингибиторов АПФ частота отмены препарата была выше и составила 5%, в группе АРА — 3,6% (p=0,021). Основной причиной отмены ингибиторов АПФ в сравнении с АРА стало развитие кашля: 8,6% против 2,6% (p<0,0001). Ангионевротического отека не было отмечено ни у одного больного в группе АРА по сравнению с группой больных, получающих ингибитор АПФ (p=0,043). Гипотензивный эффект препаратов в обеих группах был одинаковым.
Данные ряда других сравнительных анализов переносимости и безопасности ингибиторов АПФ и АРА в сопоставлении с гипотензивным эффектом также продемонстрировали одинаковую динамику снижения АД при назначении АРА и ингибиторов АПФ с учетом дозирования и длительности приема препаратов, более высокую частоту побочных эффектов при использовании последних, преимущественно за счет кашля [58, 59].
Соответственно, как показано в ряде систематических обзоров и мета-анализов, за счет хорошей переносимости и безопасности приверженность больных к АРА по сравнению с другими АГП, в том числе с ингибиторами АПФ, значительно выше, что также выгодно отличает сартаны и может определять их как средства первого ряда для комбинации с амлодипином в лечении больных АГ с ГЛЖ.
В анализ L.D. Esposti и соавт. были включены 105 512 нелеченных больных АГ. Через 4 года лечения в группе больных, получающих ингибиторы АПФ, приверженность к препаратам была на 19% ниже, чем к АРА, на фоне приема β-адреноблокаторов — на 56% ниже, при использовании антагонистов кальция — на 67% ниже, при назначении диуретиков — в 4,28 раза ниже [60].
Более высокая приверженность к АРА по сравнению с ингибиторами АПФ и другими классами АГП доказана в мета-анализе I.M. Kronish и соавт., в который было включено 17 исследований [61]. Уровень приверженности колебался от 28% для β-адреноблокаторов до 65% для АРА. Данные анализа выявили, что приверженность при приеме АРА была на 33% выше, чем при использовании ингибиторов АПФ (ОШ 1,33 при 95% ДИ от 1,13 до 1,57), на 57% по сравнению с антагонистами кальция (ОШ 1,57 при 95% ДИ от 1,38 до 1,79), на 95% по сравнении с диуретиками (ОШ 1,95 при 95% ДИ от 1,73 до 2,20) и более чем в 2 раза — по сравнению с β-адреноблокаторами (ОШ 2,09 при 95% ДИ от 1,14 до 3,85).
В свою очередь более низкая приверженность к лечению АГП может ухудшать прогноз у больных АГ, как, например, представлено в субанализе исследования ONTARGET, в котором сравнивались исходы у больных, не приверженных к лечению, либо у которых терапия была прервана временно или длительно [62]. После поправки на предикторы низкой приверженности к лечению выявлено, что риск комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт, госпитализации из-за сердечной недостаточности) при прерывании АГТ увеличивался на 24% (ОР 1,24 при 99% ДИ от 1,09 до 1,40; p<0,0001), сердечно-сосудистой смерти — на 87% (ОР 1,87 при 99% ДИ от 1,60 до 2,19; p<0,0001), госпитализаций, связанных с сердечной недостаточностью, — на 32% (ОР 1,32 при 99% ДИ от 1,04 до 1,67; p=0,0023).
Двойная блокада РААС и регресс ГЛЖ. Спорным для клинической практики является вопрос об использовании комбинации двойной блокады РААС. С одной стороны, комбинация ингибиторов АПФ с АРА обеспечивает более выраженный регресс ГЛЖ, чем монотерапия каждым из ее компонентов, с другой стороны, такая комбинация увеличивает частоту побочных эффектов в отсутствие дополнительного вклада в улучшение прогноза у больных АГ высокого риска развития ССО.
Так, в исследовании F. Anan и соавт. комбинация валсартана с периндоприлом в течение 40 нед терапии у нелеченных больных АГ обеспечила как максимальное обратное ремоделирование артериальной стенки по данным скоростных характеристик тока крови в аорте и плече-лодыжечном сегменте, так и регресс ГЛЖ, по данным динамики ИММЛЖ, в сравнении с монотерапией каждым из препаратов (p<0,05; p<0,005) [63].
В рандомизированном контролируемом пилотном исследовании A.M. Grandi и соавт. по влиянию на ГЛЖ сравнивалось два режима комбинированной АГТ у нелеченных больных АГ: ингибитор АПФ (рамиприл) в комбинации с АРА (кандесартан) в сравнении с ингибитором АПФ (рамиприл) в комбинации с антагонистом кальция дигидропиридинового ряда (лерканидипин) [64]. При одинаковом снижении АД в обеих группах динамика ИММЛЖ в течение 6 мес лечения была более выражена при использовании препаратов, обеспечивающих двойную блокаду РААС: 22% против 12,8% (p<0,005). Более того, улучшение диастолической функции было более выражено в группе ингибитора АПФ и АРА.
Весомый вклад в определение роли двойной блокады РААС у больных АГ высокого риска развития ССО внесли результаты исследования ONTARGET [65]. Был проведен субанализ данного исследования с включением 287 больных АГ высокого риска, которым выполнялась магнитно-резонансная томография с целью оценки регресса ГЛЖ на фоне трех режимов лечения: рамиприл, телмисартан и их комбинация. ММЛЖ достоверно снижалась во всех группах (p<0,0001 для каждой). Однако ИММЛЖ на фоне комбинированной терапии ингибитором АПФ и АРА уменьшился в большей степени, чем в группе телмисартана (p=0,04), без достоверных различий с группой рамиприла.
В другом субанализе продемонстрировано, что частота новых случаев ГЛЖ у больных АГ высокого риска была сопоставимой в группах больных, леченных рамиприлом, телмисартаном и при их комбинации [66].
Следовательно, применение комбинации ингибиторов АПФ и АРА не обеспечивает дополнительного регресса ГЛЖ по сравнению с терапией ингибитором АПФ у больных АГ высокого риска развития ССО. Результаты исследования ONTARGET также показали, что частота побочных эффектов, таких как гипотензия (4,8% против 1,7%; p<0,001), синкопы (0,3% против 0,2%; p=0,03) и дисфункция почек (13,5% против 0,2%; p<0,001) в группе комбинированной терапии была выше, чем в группе рамиприла [67]. Более того, комбинация рамиприла и телмисартана не привела к большему снижению ОР первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт, госпитализации из-за ХСН), чем терапия рамиприлом (16,3%; ОР 0,99 при 95% ДИ от 0,92 до 1,07). При оценке ренальных исходов, таких как потребность в диализе, удвоение уровня креатинина и смерть, в исследовании ONTARGET их частота достоверно увеличивалась в группе комбинированной терапии – 1233 (14,5%; ОР 1,09 при 95% ДИ от 1,01 до 1,18; p=0,037) в отсутствие негативного влияния на динамику ренальных исходов в группах телмисартана и рамиприла — 1147 (13,4%) и 1150 (13,5%); ОР 1,00 при 95% ДИ от 0,92 до 1,09 [68]. Скорость клубочковой фильтрации снизилась максимально при использовании комбинированной терапии в сравнении с группой рамиприла (6,11 мл/мин/1,73 м2 против 2,82 мл/мин/1,73 м2; p<0,0001).
Мета-анализ S.G. Mallat подтвердил нерациональность применения двойной блокады РААС в качестве АГТ у больных АГ высокого риска развития ССО, которая связана с более высоким риском побочных эффектов, развитием осложнений, связанных с дисфункцией почек, отсутствием снижения риска развития ССО, чем терапия ингибитором АПФ или АРА в комбинации с другими препаратами [69].
В мета-анализе H. Makani и соавт. эффективность и безопасность двойной блокады РААС также ставятся под сомнение, причем не только у больных АГ, но и при ХСН [70].
Нет также однозначного мнения об использовании двойной блокады РААС у больных с ХБП. Мета-анализ P. Susantitaphong и соавт. показал, что у больных данной категории комбинированная терапия ингибитором АПФ и АРА взаимосвязана не только с более выраженной регрессией микроальбуминурии (–90 мг/г креатинина; p=0,001 или –32 мг/день; p=0,03) и протеинурии (–291 мг/г; p=0,003 или –363 мг/день; p<0,001), более высокой частотой достижения целевого уровня АД, но и со значительным увеличением уровня калия в крови, большим процентом случаев гипотензии [71]. Более того, двойная блокада РААС не влияла на такие конечные точки, как удвоение уровня креатинина в сыворотке крови, частоту госпитализаций и смертельных исходов.
В многоцентровом открытом рандомизированном исследовании назначение комбинации лизиноприла и ирбесартана по сравнению с монотерапией каждым из этих препаратов в течение 32 мес у больных с диабетической нефропатией также не оказало достоверного влияния на первичную конечную точку (увеличение на 50% уровня креатинина, развитие терминальной стадии хронической почечной недостаточности, смерть) [72].
Вклад других комбинаций препаратов, обеспечивающих двойную блокаду РААС, в регресс ГЛЖ у больных АГ представлен в литературе недостаточно и нуждается в дальнейшем изучении.
Другой вариант влияния двойной блокады РААС на регресс ГЛЖ у больных АГ показан в исследовании I. Taniguchi и соавт., в котором сравнивались 2 режима терапии в течение года: АРА (кандесартан) и его комбинация через 6 мес монотерапии с неселективным блокатором минералокортикоидных рецепторов спиронолактоном [73]. Добавление спиронолактона к АРА обеспечило достоверное снижение ИММЛЖ только у лиц с концентрической ГЛЖ, при эксцентрической ГЛЖ таких изменений не происходило.
Селективный блокатор минералокортикоидных рецепторов эплеренон и его комбинация с эналаприлом продемонстрировали способность снижать ММЛЖ по данным магнитно-резонансной томографии в течение 9 мес лечения, более выраженную при комбинированной терапии [74]. При этом в группе эналаприла чаще регистрировался такой побочный эффект, как кашель, в группе эплеренона — гиперкалиемия.
По поводу других блокаторов РААС есть данные о влиянии на регресс ГЛЖ комбинации прямого ингибитора ренина алискирена с АРА — лозартаном по сравнению с монотерапией с каждым из препаратов у больных АГ [75]. Во всех группах ИММЛЖ снижался достоверно по сравнению с исходным. Комбинированная терапия алискиреном с лозартаном не проявила преимуществ в регрессе ГЛЖ по сравнению с группой монотерапии лозартаном.
Перспективным направлением в изучении вопроса о влиянии АГП на регресс ГЛЖ у больных АГ является оценка трехкомпонентной терапии в снижении уровня ее электро- и эхокардиографических показателей. Известно, что для достижения целевого уровня АД 15—20% больных АГ требуется назначение 3 препаратов и более [76].
В исследовании R. Fogari и соавт. сравнивалось влияние 2 трехкомпонентных режимов на регресс ГЛЖ в течение 1 года лечения: амлодипин в комбинации с ГХТ и рамиприлом в 1-й группе и валсартаном во 2-й группе [77]. Выявлено, что трехкомпонентная комбинация амлодипина, ГХТ и валсартана была более эффективной в снижении ИММЛЖ (–20,1%; p<0,001), чем комбинация с рамиприлом.
Значение фиксированных комбинаций АГП в регрессе ГЛЖ у больных АГ. В международных и российских рекомендациях по АГ даны указания по использованию фиксированных комбинаций АГП как предпочтительных по сравнению со свободными, которые обеспечивают высокую частоту достижения целевого уровня АД за счет увеличения приверженности пациентов к лечению и снижения частоты побочных эффектов [76, 78].
В мета-анализе S. Bangalore и соавт. показано, что применение фиксированных комбинаций на 26% снижает риск отсутствия или низкой приверженности к лечению (при 95% ДИ от 0,69 до 0,80; p<0,0001), а использование фиксированных комбинаций АГП снижает риск отсутствия или низкой приверженности к терапии на 24% (при 95% ДИ от 0,71 до 0,81; p<0,0001) [79]. Аналогичные данные получены в мета-анализе A.K. Gupta и соавт. [80].
В статье M. Dickson и C.A. Plauschinat указано, что применение фиксированных комбинаций АГП по сравнению со свободными комбинациями у 5704 пожилых больных АГ не только увеличивало приверженность к лечению (63,4% против 49%; p<0,0001), но и снижало стоимость лечения на 12,5% (p<0,003) [81].
Приверженность к фиксированным комбинациям, в состав которых входят АРА и антагонисты кальция дигидропиридинового ряда, по сравнению со свободными комбинациями представлена в ретроспективном анализе F. Zeng и соавт. [82]. В исследование были включены 2312 больных, получающих свободные, и 2213 пациентов — фиксированные комбинации АРА и антагонистов кальция дигидропиридинового ряда. Приверженность к фиксированным комбинациям была на 90% (ОР 1,90 при 95% ДИ от 1,75 до 2,08; p<0,001) выше, чем к свободным. Частота прерывания лечения при использовании фиксированных комбинаций АРА и антагонистов кальция была на 34% (ОР 0,66 при 95%ДИ от 0,63 до 0,70; p<0,001) ниже, чем при приеме свободных. Дополнительные затраты при назначении свободных комбинаций были на 50 долларов США и более выше, чем при использовании фиксированных комбинаций, что снижало приверженность к лечению.
Оценка влияния фиксированных комбинаций АГП на регресс ГЛЖ активно освещается в последнее время на страницах различных журналов [83, 84]. Тем не менее для решения данного вопроса требуется проведение новых исследований.
Так, в открытом многоцентровом проспективном клиническом исследовании V. Gerc и соавт. изучалось влияние фиксированной комбинации лизиноприла и ГХТ на регресс ГЛЖ у больных АГ [85]. Однако в работе не проводилось сравнение с использованием свободных комбинаций препаратов. Аналогичная работа проведена по оценке влияния лозартана и ГХТ в фиксированной комбинации у больных АГ и ГЛЖ [86].
В другой работе фиксированная комбинация периндоприла и индапамида оказалась более эффективной в регрессе ГЛЖ, чем применение каптоприла и ГХТ в одной таблетке в сопоставимых дозах [87].
При сравнении фиксированных комбинаций ингибиторов АПФ с амлодипином или ГХТ по влиянию на регресс ГЛЖ снижение ИММЛЖ в течение 52 нед лечение было сопоставимым без достоверных различий [88]. Однако у женщин использование фиксированной комбинации ингибиторов АПФ и амлодипина было предпочтительней: снижение ИММЛЖ было более выраженным, чем при применении ингибиторов АПФ и ГХТ (p=0,02).
Заключение
Для обеспечения максимального регресса гипертрофии левого желудочка рекомендуется терапия блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и антагонистами кальция дигидропиридинового ряда, предпочтительно в фиксированной комбинации для улучшения приверженности больных к лечению и снижения затрат на препараты. Антагонисты рецепторов к ангиотензину II в составе комбинированной терапии с антагонистами кальция для регресса гипертрофии левого желудочка могут быть более предпочтительными за счет снижения риска развития побочных эффектов и улучшения приверженности больных к лечению по сравнению с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.
