На сегодняшний день эндотелий считают одним из основных гомеостатических органов, регулирующим тонус и структуру сосудов [1].
При артериальной гипертонии (АГ), при сахарном диабете (СД) 2-го типа происходит нарушение сбалансированной продукции вазодилатирующих и вазоконстрикторных факторов, что приводит к развитию дисфункции эндотелия (ДЭ) в виде снижения биодоступности оксида азота (NO), повышения экскреции эндотелиальными клетками эндотелина-1 (ЭТ-1) [2―4]. При сочетании АГ и СД 2-го типа степень выраженности ДЭ увеличивается. Улучшение функции эндотелия будет способствовать замедлению прогрессирования поражения органов-мишеней. В доступной нам литературе мы не нашли публикаций, изучающих влияние комбинированной антигипертензивной терапии эналаприлом + индапамидом (энзикс) на ДЭ у больных АГ и СД 2-го типа, что и обусловило актуальность проводимого нами исследования.
Цель: оценить влияние комбинированной антигипертензивной терапии эналаприлом и индапамидом на ДЭ у больных АГ и СД 2-го типа.
Материал и методы
Проведено открытое проспективное неконтролируемое исследование: включены 30 больных АГ II―III стадии в сочетании с СД 2-го типа в возрасте от 40 до 65 лет. Пациенты подписали форму информированного согласия на участие в исследовании. Клинико-демографическая характеристика больных представлена в табл. 1. У всех пациентов, принимавших антигипертензивные препараты до включения в исследование, не были достигнуты целевые значения АД (менее 140/85 мм рт.ст.) [5]. За 5―7 дней до включения в исследование больным отменяли антигипертензивные препараты («отмывочный период»). После чего всем пациентам была назначена комбинация эналаприла (10/20/40 мг/сут) и индапамида (2,5 мг) (ЭНЗИКС/ЭНЗИКС ДУО/ЭНЗИКС ДУО ФОРТЕ, ООО Штада, Россия). При необходимости проводили титрацию доз эналаприла до достижения целевого уровня АД. В среднем получилось: 28,6±1,9 мг/сут.
Физическое обследование включало оценку общего состояния, клиническое измерение артериального давления (АД) на обеих руках в положении пациента сидя по стандартной методике, антропометрию с расчетом индекса массы тела (ИМТ). Кроме того, у обследуемых подсчитывали частоту сердечных сокращений (ЧСС).
Функцию эндотелия изучали по концентрации NO в сыворотке крови и в моче — определяли колориметрическим методом по совокупности метаболитов NO3‒ и NO2‒ с помощью реакции Грисса; уровню ЭТ-1 в сыворотке крови и в моче — определяли количественным сэндвич-иммуноферментным методом.
Сосудистый компонент функции эндотелия оценивали после окклюзионной пробы в течение 3 мин с использованием лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) микроциркуляции крови на аппарате ЛАКК ОП. Анализировали показатель микроциркуляции М в перфузионных единицах (пф. ед.) и резерв капиллярного кровотока (РКК, %). Выделяли следующие типы микроциркуляции: нормоциркуляторный, гиперемический, спастический и застойно-стазический. Основными критериями считали соотношение М в покое и РКК при проведении окклюзионной пробы [6].
Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) определяли методом боратного аффинного анализа с помощью наборов NycoCard HbA1c, Axis-Shield, на NycoCard ридере II.
Обработку полученных данных проводили методами параметрической и непараметрической статистики. Использовали пакет статистических программ Microsoft Office Excel. Данные представлены в виде M±m, где M — среднее значение, m — ошибка среднего, или абсолютного числа (%). Для оценки достоверности различий между показателями использовали критерий t Стьюдента, точный метод Фишера. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.
Исследование проведено в соответствии с руководящими принципами Закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61 и принципами «Надлежащей клинической практики» (Good Clinical Practice).
Получено разрешение Регионального Этического комитета на проведение клинического исследования — протокол одобрения №192―2013 от 11.03.2013 г.
Результаты
На фоне 12-недельной терапии эналаприлом 28,6±1,9 мг/сут и индапамидом 2,5±0 мг/сут целевого уровня АД достигли 100% больных, концентрация HbА1c уменьшилась на 3,8% (см. табл. 1).
Уровень офисного систолического АД (САД) снизился на 23,6% (p<0,05), а офисного диастолического АД (ДАД) — на 12,9% (p<0,05; см. табл. 1). За период наблюдения пациентов нежелательные явления не зарегистрированы.
Через 12 нед комбинированной антигипертензивной терапии выявлено достоверное улучшение функции эндотелия у больных АГ и СД 2-го типа: увеличилась продукция NO как в сыворотке крови, так и в моче (65,9±4,8 мкМ через 12 нед терапии по сравнению с 13,7±1,2 мкМ исходно, ∆%= 381 и 559,2±66,0 мкМ через 12 нед терапии по сравнению с 377,3±25,0 мкМ исходно, ∆%=48,2%).Закономерно уменьшилась секреция ЭТ-1 в моче (0,07±0,02 пг/мл через 12 нед терапии по сравнению с 0,16±0,02 пг/мл исходно, ∆%=56,3%; p<0,05; табл. 2).
При анализе сосудистого компонента функции эндотелия на фоне лечения эналаприлом 28,6±1,9 мг/сут и индапамидом 2,5±0 мг/сут произошло статистически значимое перераспределение больных по типам микроциркуляции. Так, увеличилось число больных с нормоциркуляторным типом микроциркуляции с 13,3 до 53,3% (p<0,001) за счет уменьшения числа больных с патологическими (гиперемическим и застойно-стазическим) типами микроциркуляции (см. табл. 2).
Обсуждение
Результаты исследования свидетельствуют о высокой антигипертензивной эффективности и хорошей переносимости комбинированной терапии эналаприлом 28,6±1,9 мг/сут и индапамидом 2,5±0 мг/сут у больных АГ в сочетании с СД 2-го типа. Сочетанная терапия эналаприлом и индапамидом не приводит к ухудшению показателей углеводного обмена.
ДЭ является одной из важных мишеней антигипертензивной терапии [6, 7]. Это обусловлено выраженными нарушениями функции эндотелия у больных АГ и СД 2-го типа, возникающими на ранних стадиях развития АГ и СД 2-го типа задолго до клинически значимого поражения органов-мишеней.
В работе впервые одномоментно рассматриваются все три компонента функции эндотелия: плазменный, мочевой и сосудистый. Полученные данные свидетельствуют о статистически значимом улучшении функции эндотелия на фоне 12-недельной терапии эналаприлом 28,6±1,9 мг/сут и индапамидом 2,5±0 мг/сут: происходит увеличение продукции вазодилататора NO в сыворотке крови и в моче одновременно с уменьшением секреции мощного вазоконстриктора ЭТ-1 в моче (плазменный и мочевой компоненты). Отмечено улучшение сосудистого компонента функции эндотелия в виде достоверного увеличения числа больных с нормоциркуляторным типом микроциркуляции за счет уменьшения числа больных с патологическими (гиперемическим и застойно-стазическим) типами микроциркуляции.
Заключение
Таким образом, дисфункция эндотелия может рассматриваться как новая клинически значимая мишень для антигипертензивной терапии [6, 7], а 12-недельное лечение эналаприлом 28,6±1,9 мг/сут и индапамидом 2,5±0 мг/сут (ЭНЗИКС/ЭНЗИКС ДУО/ЭНЗИКС ДУО ФОРТЕ) является высокоэффективным и безопасным у больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2-го типа.
