Дистантным прекондиционированием принято называть повышение толерантности органа к действию длительной ишемии-реперфузии (ИР) после воздействия кратковременной ИР другого органа [1—4]. В таком случае транзиторная ИР предшествует длительной ИР.
Дистантным посткондиционированием (ДП) сердца принято называть повышение устойчивости сердца к реперфузионным повреждениям за счет кратковременной ИР удаленного органа после того, как реперфузия сердца началась, или непосредственно перед началом реперфузии миокарда. В зарубежной литературе термин «дистантное посткондиционирование» не используется, а применяется понятие «remote postconditioning», что можно перевести как «отдаленное посткондиционирование».
Феномен ДП открыт в 2005 г. группой американских физиологов, возглавляемых проф. J. Vinten-Johansen [5]. Они моделировали у крыс коронарную окклюзию (30 мин) и реперфузию (3 ч). Эти животные составляли группу контроля. ДП осуществляли с помощью окклюзии (5 мин) почечной артерии, которую осуществляли через 24 мин после лигирования коронарной артерии. Третью группу составляли крысы с непрерывной окклюзией почечной артерии, которую перевязывали через 24 мин после моделирования экспериментального инфаркта миокарда. В четвертую группу включили крыс с 5-минутной ишемией и реперфузией почки через 26 мин после коронарной окклюзии. Эту группу авторы обозначили как группу отсроченного ДП (delayed remote postconditioning) [5]. Размер инфаркта рассчитывали как соотношение зона инфаркта/область риска (ЗИ/ОР). Зоной риска принято обозначать зону ИР. Оказалось, что ДП способствует двукратному уменьшению индекса ЗИ/ОР, одновременно почти в 2 раза уменьшался уровень креатинфосфокиназы (КФК) в плазме крови. Непрерывная ишемия почек не влияла на ЗИ/ОР. Эти данные можно рассматривать как косвенное доказательство того, что кардиопротекторный эффект оказывают гуморальные факторы, освобождающиеся из почек во время ИР. Отсроченное ДП не оказывало инфаркт-лимитирующего эффекта [5]. Следовательно, кардиопротективные гуморальные факторы должны поступить в кровоток перед возобновлением коронарной перфузии.
В настоящем обзоре мы изложим сведения о кардио-протекторных эффектах ДП, кратко осветим данные литературы о механизме защитного действия ДП, а также обсудим перспективы применения ДП в кардиологии.
Кардиопротективный эффект ДП. В 2006 г. результаты исследований группы J. Vinten-Johansen были подтверждены китайскими кардиологами [6], выполнявшими эксперименты на кроликах с коронарной окклюзией (30 мин) и реперфузией (3 ч). Контроль составляли кролики, у которых моделировали только ишемию и реперфузию сердца. В группу прекондиционирования вошли животные, у которых перед длительной ИР воспроизводили транзиторную коронарную окклюзию (5 мин) и реперфузию (5 мин). Посткондиционирование обеспечивали с помощью 3 циклов реперфузии (30 с) и ишемии (30 с) после 30-минутной коронарной окклюзии. ДП моделировали с помощью окклюзии (5 мин) бедренной артерии, которую осуществляли через 24 мин после перевязки коронарной артерии. Реперфузию нижней конечности воспроизводили за 1 мин до возобновления коронарной перфузии [6]. Выяснилось, что все 3 адаптирующих воздействия оказывали практически идентичный инфаркт-лимитирующий эффект. Кроме того, они в равной мере способствовали снижению уровня КФК в плазме крови. Прекондиционирование, посткондиционирование и ДП снижали уровень малонового диальдегида (МДА) в плазме крови, что, по мнению авторов [6], является следствием уменьшения интенсивности перекисного окисления липидов в области риска, соответственно, уменьшения поступления МДА в кровоток из зоны ИР. В 2007 г. венгерские физиологи [7] опубликовали результаты своих экспериментов на свиньях с коронарной окклюзией (90 мин) и реперфузией (72 ч). Размер инфаркта оценивали с помощью серийного определения уровня КФК в течение 72 ч, магнитно-резонансной томографии (МРТ) и гистохимически как индекс ЗИ/ОР. Посткондиционирование осуществляли перед реперфузией сердца с помощью 4 циклов инфляции (5 мин) и дефляции (5 мин) интраартериального баллона, введенного в бедренную артерию. По данным серийного определения уровня КФК, размер инфаркта после посткондиционирования уменьшался на 26%, а по данным МРТ — на 22%. Гистохимическое исследование показало, что ДП способствует уменьшению ЗИ/ОР почти в 2 раза [7]. В 2009 г. J. Fang и соавт. [8] сообщили об интракардиальном ДП. В экспериментах на крысах они воспроизводили окклюзию (30 мин) и реперфузию (3 ч) передней нисходящей коронарной артерии (ПНКА, группа контроля). Размер инфаркта оценивали как соотношение ЗИ/ОР, а насосную функцию сердца определяли с помощью катетера, введенного в полость левого желудочка (ЛЖ). ДП индуцировали с помощью 3 циклов окклюзии (10 с) и реперфузии (10 с) огибающей коронарной артерии. Классическое посткондиционирование обеспечивали с помощью 3 циклов реперфузии (10 с) и окклюзии (10 с) ПНКА. В контроле ЗИ/ОР составлял 49%, в группе ДП — 32%, у посткондиционированных особей — 26%. Авторам не удалось обнаружить заметного улучшения насосной функции сердца как у посткондиционированных особей, так и у животных с ДП [8]. Активность фракции МВ КФК в плазме крови контрольных животных составляла 3,3 ЕД/л, в группе ДП — 2,0 ЕД/л, у посткондиционированных крыс — 2,2 ЕД/л. Уровень МДА в плазме крови адаптированных крыс был ниже, чем в контроле. По данным электронной микроскопии, повреждение митохондрий в зоне риска было менее выраженным в обеих группах посткондиционированных особей [8]. Эти факты свидетельствуют о том, что транзиторная ишемия и реперфузия одного участка сердца могут обеспечивать увеличение толерантности другого участка сердца, что ведет к длительной ИР, по-видимому, за счет появления в кровотоке кардиопротекторных гуморальных факторов. В 2009 г. G. Gritsopoulos и соавт. [9] опубликовали результаты своих экспериментов на кроликах с окклюзией (30 мин) и реперфузией (3 ч) ПНКА (группа контроля). Классическое посткондиционирование индуцировали с помощью 4 циклов реперфузии (1 мин) и ишемии (1 мин) ПНКА после длительной ишемии. ДП обеспечивали с помощью 4 циклов ишемии (1 мин) и реперфузии (1 мин) левой каротидной артерии, начиная за 30 с до возобновления коронарной перфузии. Локальное ДП воспроизводили с помощью 4 циклов ишемии (1 мин) и реперфузии (1 мин) коронарной артерии (авторы не приводят название этой артерии, но подчеркивают, что это не была ПНКА). У контрольных животных ЗИ/ОР был равен 47%, в группе локального ДП — 17,7%, в группе ДП — 18,4% [9]. В группе классического посткондиционирования ЗИ/ОР составлял 33%. Авторы заключили, что ДП оказывает более выраженный инфаркт-лимитирующий эффект, чем обычное посткондиционирование [9].
Китайские кардиохирурги попытались выяснить, как повлияют посткондиционирование и ДП на эффективность трансплантации сердца [10]. Эксперименты проводили на крысах линии Fischer 344. Особей, у которых проводилась трансплантация без посткондиционирования, использовали как контрольную группу. Посткондиционирование индуцировали с помощью пережатия (15 с) аорты и v. cava тотчас после трансплантации сердца с последующей реперфузией миокарда (15 с). Эту процедуру повторяли 3 раза. ДП вызывали с помощью окклюзии (5 мин) почечной артерии непосредственно перед возобновлением перфузии трансплантата. Через 24 ч после трансплантации пересаженные сердца крыс использовали для морфологического исследования. Авторами показано, что как посткондиционирование, так и ДП способствуют уменьшению гистологических признаков повреждения миокарда. По данным морфологического исследования, ДП способствовало снижению интенсивности апоптоза кардиомиоцитов, в то время как посткондиционирование не влияло на программируемую гибель клеток сердца [10].
Свободнорадикальные процессы авторы оценивали по карбонилированию белков миокарда. При этом интенсивность свободнорадикального окисления белков в миокарде снижалась после ДП, в отличие от классического посткондиционирования [10].
Представленные данные свидетельствуют, что ДП является более эффективным способом защиты пересаженного сердца от ишемических и реперфузионных повреждений по сравнению с классическим посткондиционированием.
В 2011 г. тот же коллектив китайских исследователей [12] опубликовал данные экспериментов на кроликах с коронарной окклюзией (30 мин) и реперфузией (3 ч).
В группу контроля вошли животные, у которых выполняли только ишемию и реперфузию сердца. ДП моделировали с помощью окклюзии (5 мин) и реперфузии (5 мин) левой легочной артерии. О некрозе кардиомиоцитов судили по уровню КФК в сыворотке крови в конце реперфузии. Оказалось, что ДП способствует снижению уровня КФК в сыворотке крови кроликов. Одновременно было отмечено снижение концентрации МДА в сыворотке крови, что авторы расценивают как снижение интенсивности окислительного стресса. Остается неясным, откуда МДА поступил в кровоток. Апоптоз оценивали по количеству TUNEL-позитивных клеток. Выяснилось, что ДП способствует снижению количества TUNEL-позитивных клеток в 2 раза по сравнению с группой контроля [12]. Следовательно, ДП может эффективно предупреждать не только некроз, но и апоптоз кардиомиоцитов при ишемии и реперфузии сердца.
Группа кардиологов из Шанхая [12] попыталась выяснить, может ли ДП предотвратить постинфарктное ремоделирование сердца. Эксперименты выполняли на крысах с коронарной окклюзией (45 мин) и последующей реперфузией. Размер инфаркта оценивали через 4 и 28 дней после перевязки коронарной артерии. В группу ДП вошли крысы, у которых через 25 мин после коронарной окклюзии на 5 мин накладывали жгут на нижнюю конечность, затем следовала реперфузия нижней конечности (5 мин). Процедуру повторяли 4 раза. В дальнейшем у одних крыс ДП осуществляли каждый день, у других — 1 раз в 3 дня. Оценка ЗИ/ОР через 4 дня после коронарной окклюзии показала, что однократное ДП, ежедневное ДП и ДП один раз в 3 дня обеспечивали уменьшение названного показателя примерно на 30%. Такой же эффект зафиксирован через 28 дней после моделирования инфаркта [12]. Экспериментальный инфаркт на 28-е сутки после лигирования коронарной артерии вызывал гипертрофию ЛЖ. Однократное ДП способствовало уменьшению степени гипертрофии сердца, но еще более выраженное уменьшение гипертрофии отмечено у животных с многократным ДП. Через 28 дней после коронарной окклюзии была зафиксирована дилатация ЛЖ. Однократное ДП также достоверно уменьшало дилатацию ЛЖ, но еще более выраженный эффект оказывало периодическое ДП. Эхокардиографическое исследование, выполненное через 28 дней после коронарной окклюзии, показало, что ДП улучшает насосную функцию сердца, причем более выраженное влияние на параметры сократимости миокарда оказывает повторяющееся ДП [12]. Кроме того, было установлено, что многократное ДП улучшает выживаемость животных (в течение 84 дней) с экспериментальным инфарктом. Следовательно, ДП способно предупреждать постинфарктное ремоделирование сердца.
В 2012 г. сотрудники НПЦ «Кардиология» опубликовали результаты своих экспериментов на крысах с коронарной окклюзией (30 мин) и реперфузией (2 ч) [13]. ДП осуществляли с помощью окклюзии бедренной артерии (15 мин): (1) за 25 мин до коронарной окклюзии, (2, 3) через 10 или 25 мин от начала ишемии, а также (4, 5) через 10 или 30 мин от начала реперфузии (отсроченное ДП). Использованное кондиционирование способствовало уменьшению (р<0,001) ЗИ/ОР на 54, 56, 56 и 48% для первых 4 групп соответственно по сравнению с контролем (только ИР). ДП через 30 мин после возобновления коронарной перфузии не оказывало инфаркт-лимитирующего эффекта [13]. Следовательно, даже отсроченное на 10 мин ДП оказывает выраженный инфаркт-лимитирующий эффект. Результаты этого исследования противоречат приведенным выше данным F. Kerendi и соавт. [5], которым не удалось обнаружить инфаркт-лимитирующего эффекта отсроченного ДП. Причина этого противоречия остается неясной.
Таким образом, в ряде экспериментальных исследований показано, что ДП оказывает выраженный инфаркт-лимитирующий и антиапоптотический эффекты, предупреждает возникновение постинфарктного ремоделирования сердца.
Роль ограничения лейкоцитарной инвазии в механизме кардиопротективного действия ДП. Известно, что инвазия нейтрофилов играет важную роль в патогенезе реперфузионного повреждения сердца [14]. В 2006 г. C.M. Li и соавт. [6] в экспериментах на кроликах с коронарной окклюзией (30 мин) и реперфузией (3 ч) попытались выяснить, как скажется ДП на аккумуляции в миокарде нейтрофилов. Этот показатель они оценивали по активности миелопероксидазы нейтрофилов в зоне риска. Оказалось, что ДП уменьшает миелопероксидазную активность в зоне риска более чем в 2 раза. В 2009 г. другая группа китайских кардиологов в опытах на крысах подтвердила способность ДП снижать аккумуляцию нейтрофилов в зоне риска [8]. В 2009 г. M. Wei и соавт. [12] показали, что ДП способствует снижению аккумуляции макрофагов и нейтрофилов в миокарде на 4-е сутки реперфузии.
Можно было предположить, что указанный эффект ДП является следствием уменьшения продукции провоспалительных цитокинов. Однако Y. Tang и соавт. [10] показали, что ДП не влияет на концентрацию интерлейкина (ИЛ)-10 и α-фактора некроза опухолей (α-ФНО) в сыворотке крыс. Другой группе китайских кардиологов не удалось обнаружить уменьшения уровня α-ФНО и ИЛ-1β в зоне реперфузии [12]. Авторы производили измерение через 4 сут после возобновления коронарной перфузии. Кроме того, они оценивали в зоне реперфузии уровень хемокина MCP-1 (macrophage chemoattractant protein-1), который, как известно, вызывает миграцию лейкоцитов в очаг воспаления [15]. Оказалось, что ДП вызывает снижение уровня этого цитокина в зоне риска в 6 раз. Безусловно, что подобный эффект способствует ограничению аккумуляции нейтрофилов в зоне ишемии. Возможно, что снижение продукции провоспалительных цитокинов имеет отношение к защитному эффекту ДП в отдаленные сроки после возобновления коронарной реперфузии.
Представленные данные свидетельствуют, что ограничение лейкоцитарной инвазии может иметь прямое отношение к кардиопротекторному эффекту ДП.
Триггерный механизм кардиопротективного действия ДП. Известно, что аденозин является одним из гипотетических триггеров ДП [16]. В 2005 г. F. Kerendi и соавт. [5] в опытах на крысах смогли показать, что инфаркт-лимитирующий эффект ДП, которое воспроизводили с помощью транзиторной ишемии почек, не проявляется в условиях блокады всех типов аденозиновых рецепторов препаратом SPT (8-sulfophenyl theophylline). Авторы заключили, что гуморальным фактором, опосредующим кардиопротекторный эффект ДП, служит аденозин, выделяющийся из почек в кровоток. На наш взгляд, это утверждение является спорным, поскольку авторы не учли особенностей метаболизма аденозина: он быстро захватывается эритроцитами, поэтому время его полувыведения из крови не превышает 10 с [17]. Кроме того, согласно данным F.C. Serejo и соавт. [18], инфаркт-лимитирующий эффект ДП является следствием появления в крови подопытных животных гидрофобного вещества пептидной природы молекулярной массой около 3,5 кДа. Эта субстанция теряла свою активность при хранении перфузата при комнатной температуре в течение суток или при нагревании до +70 °С [18]. Эти факты ставят под сомнение утверждение о том, что гуморальным фактором, опосредующим инфаркт-лимитирующий эффект ДП, является аденозин.
Важную роль в механизме защитного действия ДП играет радикал оксида азота (NO•). Так, Y.H. Tang и соавт. [11] в опытах на кроликах показали, что инфаркт-лимитирующий эффект ДП не проявляется в условиях блокады NO-синтазы препаратом L-NG-nitro-L-arginine methylester. Однако с учетом того, что среднее время жизни NO• в биологических тканях составляет 5,6 с [19], представляется маловероятным, чтобы это соединение являлось гуморальным фактором, который обеспечивает кардиопротекцию. По всей видимости, NO• является тем веществом, которое лишь опосредует инфаркт-лимитирующий эффект гуморального фактора на уровне сердца.
В 2011 г. норвежские биохимики попытались идентифицировать гуморальный фактор, опосредующий кардиопротекторный эффект ДП [20]. Изолированные сердца крыс подвергали воздействию 3 сеансов глобальной ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин). За этот период прекондиционирования собирали около 150 мл перфузата, оттекающего от сердца, и использовали для воздействия на другие препараты изолированного сердца. Другие изолированные сердца-реципиенты подвергали воздействию региональной ишемии (30 мин) и реперфузии (2 ч). Сердца-реципиенты перфузировали 10 мин собранным коронарным перфузатом перед 30-минутной ишемией (группа прекондиционирования) или 10 мин во время реперфузии (группа посткондиционирования). Оба воздействия обеспечивали уменьшение индекса ЗИ/ОР в 2,5 раза. Авторы попытались идентифицировать вещество, опосредующее кардиопротекторный эффект прекондиционирования и посткондиционирования. Оказалось, что это гидрофобное вещество молекулярной массой 30 кДа [20]. Авторы предполагают, что указанное вещество является полипептидом, отличным от известных опиоидных пептидов и брадикинина, которые являются гидрофильными веществами, существенно уступающими гуморальному фактору по молекулярной массе.
Роль нервной системы в ДП. Известно, что вегетативная нервная система может принимать участие в кардиопротекторном эффекте ДП. Подробный анализ этих сведений изложен в наших обзорных статьях [1, 2]. В 2009 г.
W.K. Jones и соавт. [21], выполняя эксперименты на мышах с коронарной окклюзией (45 мин) и реперфузией (24 ч), обнаружили, что инфаркт-лимитирующий эффект может развиваться после рассечения брюшной стенки за 15 мин до коронарной окклюзии. Подобная хирургическая травма обеспечивала уменьшение ЗИ/ОР в 6 раз. Инфаркт-лимитирующий эффект травмы не проявлялся в условиях блокады вегетативных ганглиев гексаметонием, после рассечения спинного мозга, на фоне местного обезболивания лидокаином, а также после внутривенного введения блокатора рецепторов кальцитонин-ген родственного пептида (КГРП). Названный пептид освобождается из капсаицинчувствительных сенсорных нервных волокон и участвует в локальном ишемическом прекондиционировании [22]. Этот факт позволил W.K. Jones и соавт. [21] предположить, что инфаркт-лимитирующий эффект травмы мог быть следствием высвобождения КГРП из терминалей афферентных волокон. Действительно, оказалось, что подкожная инъекция в область живота капсаицина, индуцирующего выброс из афферентных волокон КГРП, вызывает 6-кратное уменьшение ЗИ/ОР. Эти данные позволили авторам заключить, что нервная система играет важную роль в реализации кардиопротекторного эффекта хирургической травмы [21].
Опираясь на эти данные, сотрудники НПЦ «Кардиология» попытались оценить вклад нервной системы в инфаркт-лимитирующий эффект дистантного посткондиционирования [13]. Эксперименты проводили на крысах с коронарной окклюзией (30 мин) и реперфузией (2 ч), у которых ДП моделировали с помощью транзиторной окклюзии бедренной артерии. Сотрудниками А.Г. Мрочека и А.В. Гурина было установлено, что подкожная инъекция капсаицина оказывает инфаркт-лимитирующий эффект только при профилактическом применении. Применение препарата во время ишемии или после возобновления коронарной перфузии не влияло на ЗИ/ОР. Ваготомию осуществляли путем пересечения правого и левого n. vagus в области шеи. Денервацию нижней конечности осуществляли путем пересечения бедренного и седалищного нервов. Оказалось, что денервация не влияет на инфаркт-лимитирующий эффект ДП, если окклюзию бедренной артерии осуществляли на 10-й минуте реперфузии. Ваготомия также не влияла на кардиопротекторный эффект ДП [13]. Следовательно, есть веские основания утверждать, что нервная система не играет существенной роли в механизме кардиопротективного действия ДП.
Сигнальный механизм кардиопротективного эффекта ДП. Данные литературы, касающиеся сигнального механизма ДП, скудны и на ноябрь 2012 г. ограничены двумя статьями [8, 20]. Выше мы уже сообщали об экспериментах норвежских физиологов, которые изучали способность перфузата, оттекающего от прекондиционированного сердца, имитировать феномен ДП [20]. В этих опытах установлено, что инфаркт-лимитирующий эффект перфузата связан с активацией в миокарде киназы Akt (первоначально была идентифицирована в клетках, трансфецированных ретровирусом AKT8, отсюда название фермента) и PI3-киназы (phosphatidylinositol-3-kinase). Китайские физиологи показали [8], что инфаркт-лимитирующий эффект ДП связан с блокадой МРТ-поры (mitochondrial permeability transition pore), которая, как известно, интегрирована во внутреннюю и внешнюю мембрану митохондрий [23, 24]. Открытие этой поры чаще происходит во время реперфузии сердца и сопровождается выходом из митохондрий в цитоплазму цитохрома С, белка AIF (apoptosis inducing factor) и эндонуклеазы G, которые индуцируют апоптоз кардиомиоцитов [23, 24]. Следовательно, блокада МРТ-поры и активация киназ Akt и PI3 может вносить вклад в реализацию кардиопротекторного эффекта ДП.
Перспективы применения ДП в кардиологической клинике. Госпитальная летальность у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ) в Европе составляет 7,3%, в России — 13,8% [25]. Столь большая разница, видимо, объясняется тем, что в европейских странах для реканализации инфаркт-связанной коронарной артерии в 49% случаев используется ангиопластика, а в России этот показатель составляет только 17% [25]. Однако даже летальность в 7,3% — слишком высокий показатель, поэтому ведется поиск новых подходов к лечению ОИМ, призванных снизить смертность при этом заболевании. Определенный оптимизм в этом отношении внушает ДП. Действительно, казалось бы, чего проще, наложить жгут на нижнюю конечность, а потом его развязать перед реперфузией сердца и проанализировать клиническую картину. Однако на ноябрь 2012 г. было выполнено только одно исследование по применению ДП у кардиологических пациентов [26]. В исследовании, выполненном корейскими кардиохирургами, проводился анализ эффективности дистантного прекондиционирования и ДП у пациентов, которым выполнялось коронарное шунтирование (КШ) без искусственного кровообращения [26]. В группу контроля (только КШ) вошли 35 пациентов, в группу сочетанного воздействия прекондиционирования и посткондиционирования — 35 больных. Кондиционирование воспроизводили с помощью 4 циклов ишемии (5 мин) и реперфузии (5 мин) нижней конечности до КШ (прекондиционирование) и после КШ (посткондиционирование). Повреждение сердца оценивали с помощью серийного определения в сыворотке крови тропонина I в течение 72 ч после КШ. У адаптированных пациентов уровень тропонина I оказался более низким (p<0,001), чем в контрольной группе. Признаков ухудшения функции почек и легких после кондиционирования не отмечено [26]. Таким образом, первый клинический опыт применения ДП оказался вполне удачным. В 2011 г. были запланированы два многоцентровых рандомизированных исследования, направленных на изучение эффективности ДП у кардиологических больных: испанское [27] и голландское [28]. Результаты, по-видимому, будут опубликованы в 2014 г.
Заключение. Таким образом, экспериментальные данные свидетельствуют, что дистантное посткондиционирование является эффективным способом защиты сердца от реперфузионных повреждений. Дистантное посткондиционирование предупреждает реперфузионный некроз и апоптоз кардиомиоцитов, снижает вероятность постинфарктного ремоделирования сердца. Вместе с тем остается неизвестным, оказывает ли дистантное посткондиционирование антиаритмический и вазопротекторный эффекты, улучшает ли оно насосную функцию сердца в реперфузионном периоде. Кардиопротективный эффект дистантного посткондиционирования связан с освобождением из тканей после транзиторной ишемии гуморальных факторов, повышающих толерантность сердца к длительной ишемии-реперфузии. Клинические исследования показывают, что дистантное прекондиционирование является эффективным способом предупреждения реперфузионных повреждений сердца при коронарном шунтировании.
Работа выполнена при поддержке Министерства образования и науки Российской Федерации: государственный контракт № 11.519.11.2016, № 11.519.11.2028, Соглашение № 8827, РФФИ гранты: 11-04-00467, 12-04-91152. Авторы выражают благодарность рецензенту, рекомендации которого были учтены при оформлении окончательного варианта статьи.
