Уже более 20 лет, начиная с работы C.E. Murry и соавт. [1], феномен ишемического прекондиционирования сердца привлекает к себе внимание исследователей, чего нельзя сказать о другой разновидности кардиопротекции — «ишемическом посткондиционировании», открытом в 2003 г. группой американских физиологов [2]. Данному феномену посвящено значительно меньше статей, и в этих малочисленных публикациях анализируются далеко не все аспекты проблемы. Так, в недавно опубликованных обзорах Е.В. Шляхто и соавт. [3] и М.М. Галагудза [4] излагаются сведения о внутриклеточной сигнальной цепочке посткондиционирования, но ничего не говорится о рецепторной природе последнего.
Открытие ишемического посткондиционирования произошло следующим образом. У собак моделировали экспериментальный инфаркт миокарда (ИМ) с помощью 60-минутной окклюзии левой нисходящей коронарной артерии. Затем в процессе 3-часовой реперфузии сердца осуществляли 3 сеанса 30-секундной ишемии с 30-секундными интервалами. В результате таких манипуляций миокард становился устойчивым к реперфузионным повреждениям, что выразилось в уменьшении размера зоны некроза на 44% по сравнению с таковым у животных без эпизодов транзиторной реокклюзии [2].
Кроме указанных экспериментов на собаках, кардиопротекторный эффект посткондиционирования был воспроизведен в исследованиях, выполненных на кроликах [5—8], свиньях [9], мышах [10—14], крысах [15], а также в клинических наблюдениях [16—19]. Необходимо отметить, что посткондиционирование ограничено жесткими временными рамками. Обычно первый сеанс ишемии моделируют уже через 10—30 с после возобновления коронарного кровотока, а продолжительность чередующихся сеансов реокклюзии и интервалов между ними не превышает 10—30 с [2, 10, 12, 14, 15, 20—22]. Тем не менее общепринятого протокола посткондиционирования не существует, каждый коллектив исследователей вырабатывает свою методику моделирования названного феномена, базируясь на собственных данных.
Общеизвестно, что основными проявлениями ишемии-реперфузии (ИР) миокарда являются:
- некроз и апоптоз кардиомиоцитов;
- дисфункция эндотелия;
- нарушения ритма сердца;
- реперфузионная сократительная дисфункция сердца.
Важно было выяснить, как и на каком уровне организма реализуются защитные эффекты посткондиционирования в отношении указанных патологических процессов.
Антинекротический и антиапоптозный эффект посткондиционирования. Выше уже упоминалось об антинекротическом действии посткондиционирования, обнаруженном в целом ряде исследований in vivo [2, 5—14]. В последнее время начинает все более активно изучаться и антиапоптозный эффект этого феномена [22—24]. По данным указанных авторов, посткондиционирование в опытах in vivo снижает интенсивность реперфузионного апоптоза в 2 раза, о чем можно было судить по уменьшению числа «TUNEL (terminal deoxyribonucleotide transferase-mediated dUTP nick and labeling)-позитивных клеток» и снижению интенсивности захвата миокардом 99mTc-аннексина V.
Анализ возможных механизмов антинекротического и антиапоптозного эффектов посткондиционирования привел нас к предположению об антиоксидантной природе последнего. Так, у посткондиционированных животных по сравнению с контролем в бассейне инфаркт-связанной артерии было обнаружено уменьшение аккумуляции нейтрофилов [2], которые за счет продукции активных форм кислорода (АФК) способны вносить свой вклад в патогенез реперфузионного повреждения сердца [25]. Опираясь на этот факт, можно допустить, что кардиопротекторный эффект посткондиционирования хотя бы отчасти опосредован уменьшением количества нейтрофилов, а, следовательно, и продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в реперфузируемом миокарде. Об этом же свидетельствует и то, что уровень малонового диальдегида (основного конечного продукта ПОЛ), измеренный в плазме крови посткондиционированных особей, оказался в 1,5 раза ниже, чем в группе контроля [2].
Вазопротекторный эффект посткондиционирования.В связи с изложеным можно рассматривать вопрос о том, что «антиоксидантный эффект» посткондиционирования является важным фактором профилактики дисфункции эндотелия, наблюдаемой при реперфузии [2], поскольку АФК могут вызывать повреждения эндотелиоцитов [26]. Китайские физиологи в исследованиях, направленных на изучение влияния посткондиционирования на состояние коронарного кровообращения в реперфузионном периоде, моделировали 3-часовую коронарную окклюзию и 2-часовую реперфузию у минисвиней. Согласно полученным данным, в группе контроля зона невосстановленного кровотока (no-reflow) составила 81% от области риска, а в случае посткондиционирования — всего 54% (p<0,01) [9]. Следовательно, посткондиционирование способно эффективно предупреждать повреждение эндотелия и формирование зоны невосстановленного кровотока.
Антиаритмический эффект посткондиционирования. В опытах in vivoбыло показано, что посткондиционирование оказывает антифибрилляторное действие при моделировании ИР у собак [21] и повышает устойчивость сердца к аритмогенному действию реперфузии у крыс [15, 20]. При этом антиаритмический эффект посткондиционирования удается воспроизвести как у молодых, так и у старых животных [20].
Инотропный эффект посткондиционирования. В литературе мы встретили всего 2 публикации, посвященные влиянию посткондиционирования in vivo на контрактильность миокарда в реперфузионном периоде. В 2006 г. N. Couvreur и соавт. [27], выполняя эксперименты на кроликах и собаках, не смогли обнаружить улучшения сократимости сердца после посткондиционирования. Однако французские исследователи [11], проводившие эксперименты на мышах с 25-минутной коронарной окклюзией и последующей реперфузией, получили диаметрально противоположные данные. Оказалось, что посткондиционирование способствовало почти двукратному уменьшению размера инфаркта и увеличению фракции выброса левого желудочка в среднем на 20%.
Защитный эффект посткондиционирования проявляется не только на уровне целого организма, но и в опытах in vitro. Так, на модели изолированного сердца был подтвержден кардиопротекторный эффект посткондиционирования, проявлением которого служило уменьшение очага некроза [7, 28—31] со снижением реперфузионного выброса лактатдегидрогеназы (ЛДГ), креатинфосфокиназы (КФК) и тропонина I из миокарда [13, 30—33]. Кроме того, в модельных опытах in vitroбыло показано, что посткондиционирование предупреждает возникновение реперфузионных желудочковых аритмий [34—36] и устраняет реперфузионную сократительную дисфункцию изолированного сердца [13, 28, 30, 32, 33, 36, 37]. Китайские исследователи попытались оценить кардиопротекторный эффект посткондиционирования в опытах на изолированном сердце крысы, которое предварительно хранили при температуре 4 °С в растворе, предназначенном для хранения донорского сердца перед трансплантацией (раствор Celsior). После 3—5 ч подобной консервации сердце подвергали реперфузии, в процессе которой моделировали посткондиционирование с помощью 3 чередующихся сеансов 30-секундной ишемии с интервалом 30 с. Оказалось, что посткондиционирование после 3 ч ишемии способствовало более быстрому и эффективному восстановлению насосной функции сердца и коронарной перфузии. Кроме того, уменьшались частота возникновения и тяжесть реперфузионных желудочковых аритмий. При более протяженной 5-часовой ишемии посткондиционирование не оказывало кардиопротекторного эффекта [38]. Положительный эффект посткондиционирования в отношении донорского сердца, хранившегося при температуре 4 °С в растворе Рингера или в растворе Celsior, был подтвержден и в работе R. Ferrera и соавт. [39]. Защитный эффект посткондиционирования in vitro удавалось воспроизвести на изолированных сердцах как самцов, так и самок крыс [37], что свидетельствует об отсутствии половой специфичности у названного феномена. Феномен посткондиционирования успешно моделируется и на изолированных кардиомиоцитах [40, 41].
Таким образом, анализ литературы позволяет утверждать, что посткондиционирование способствует ограничению размеров зоны некроза и уменьшению интенсивности апоптоза кардиомиоцитов. Развитие этого феномена сопровождается снижением реперфузионного уровня маркеров повреждения кардиомиоцитов в плазме крови, ослаблением интенсивности ПОЛ, улучшением сократимости сердца, повышением его электрической стабильности и улучшением коронарной перфузии. Поскольку феномен посткондиционирования удается воспроизвести на изолированном сердце и культуре кардиомиоцитов, есть основания полагать, что в механизме названного адаптационного феномена решающее значение имеют процессы, происходящие на уровне кардиомиоцитов и миокарда. Посткондиционирование не имеет половой специфичности, по крайней мере, у крыс.
В работе M.E. Halkos и соавт. [21] было показано, что прекондиционирование не влияет на проявления кардиопротекторного эффекта посткондиционирования. Данный факт можно считать аргументом в пользу сходства механизмов пре- и посткондиционирования. Учитывая это, а также определенное сходство ишемического пре- и посткондиционирования, уместно будет предположить, что триггерными факторами обоих адаптационных феноменов являются одни и те же биологически активные вещества: аденозин, брадикинин, опиоиды и др.
Первые публикации об участии эндогенного аденозина в механизме посткондиционирования появились в 2005 г. [8, 42]. В экспериментах, выполненных на изолированном перфузируемом сердце кролика, было показано, что блокада всего пула аденозиновых (А) рецепторов препаратом SPT полностью устраняет защитный эффект посткондиционирования [8]. В аналогичных исследованиях на сердцах мышей рецепторов второго (А2А) или третьего (А3) типа полностью нивелирует кардиопротекторный эффект посткондиционирования. В то же время фармакологическое «выключение» аденозиновых рецепторов первого типа (А1) не отражалось на инфаркт-лимитирующем влиянии посткондиционирования. Основываясь на этих фактах, авторы работы полагают, что защитный эффект посткондиционирования связан с воздействием эндогенного аденозина на А2А- и А3-рецепторы [42]. Важная роль аденозиновых рецепторов в реализации посткондиционирования была подтверждена и в более поздних исследованиях [6, 29]. Так, S. Philipp и соавт. [6] в опытах на кроликах показали, что указанный феномен не реализуется в условиях селективной блокады аденозиновых A2В- рецепторов, а M. Donato и соавт. [29] то же самое обнаружили при использовании селективного антагониста А1-рецепторов DPCPX. В 2007 г. американские исследователи попытались оценить роль А1-рецепторов [43] и A2А-рецепторов [13] в генезе посткондиционирования, используя трансгенных мышей, у которых отсутствовал ген, кодирующий соответствующий рецептор. Оказалось, что у мышей, лишенных любого из указанных рецепторов, кардиопротекторный эффект посткондиционирования воспроизвести не удается. Опираясь на эти данные, авторы работ сделали вывод, что А1- и A2А-рецепторы играют ключевую роль в посткондиционировании сердца. По данным Z. Yang и соавт. [44], инфаркт-лимитирующий эффект посткондиционирования не удается воспроизвести у трансгенных мышей, лишенных A2А-рецептора.
В 1997 г., еще до открытия феномена посткондиционирования, была обнаружена способность агонистов аденозиновых рецепторов предупреждать реперфузионные повреждения [45]. Так, в эксперименте на собаках было показано, что интракоронарная инфузия агониста А2-рецепторов CGS-21680, начатая за 5 мин до удаления лигатуры с коронарной артерии, обеспечивает двукратное уменьшение размеров инфаркта. Одновременно в области риска уменьшается число нейтрофилов и подавляется продукция супероксидного анион-радикала этими клетками. Несколько иные данные получили S. Philipp и соавт. [6], показавшие, что изо всех лигандов аденозиновых рецепторов кардиопротекторный эффект посткондиционирования имитируют только селективные A2А-агонисты (NECA, ATL146e) [6, 7], использование которых обеспечивает уменьшение размера инфаркта и ослабление реперфузионной аккумуляции нейтрофилов и Т-лимфоцитов в миокарде.
Таким образом, можно считать доказанным, что аденозин является одним из триггерных факторов посткондиционирования. Однако единой точки зрения в вопросе о том, с активацией какого субтипа аденозиновых рецепторов связан кардиопротекторный эффект аденозина, пока нет.
В 2005 г. были впервые получены данные о том, что в формировании посткондиционирования сердца может участвовать эндогенная опиоидная система [33, 46—48]. Так, было показано, что внутривенное введение крысам неселективного антагониста опиоидных рецепторов (ОР) налоксона [46] или селективного блокатора σ-ОР налтриндола [48] за 5 мин до реперфузии устраняет инфаркт-лимитирующий эффект посткондиционирования. Таким же образом действует и налоксона метиодид (блокатор ОР, не проникающий через гематоэнцефалический барьер) [46], что можно расценивать как доказательство важной роли периферических ОР в генезе посткондиционирования. Исходя из результатов J. Wang и соавт. [33], в экспериментах на изолированных сердцах крыс показавших, что в условиях селективной блокады χ-ОР норбиналторфимином исчезают кардиопротекторный и положительный инотропный эффекты посткондиционирования, можно сделать вывод об участии кардиальных χ-ОР в механизме обсуждаемого феномена. Однако в экспериментах in vivoс внутривенным введением крысам селективных антагонистов разных типов ОР за 5 мин до реперфузии было показано, что посткондиционирование связано с активацией не χ-ОР, а периферических μ- и σ-ОР [47]. В последней работе было также установлено, что посткондиционирование вызывает увеличение в миокарде уровня эндогенных энкефалинов и проэнкефалина соответственно в 1,5 и 3 раза.
В 2005 г. было обнаружено, что феномен посткондиционирования могут имитировать и экзогенно вводимые опиоиды [49]. Так, внутривенная инъекция агониста всех типов ОР морфина в дозе 0,3 мг/кг, выполненная перед реперфузией, обеспечивала уменьшение размера инфаркта и супрессию реперфузионной аккумуляции нейтрофилов в миокарде. Эти данные были подтверждены в 2007 г. E.R. Gross и соавт. [50, 51]. Однако конкретный тип ОР (μ, σ, χ), с активацией которого связан кардиопротекторный эффект морфина, оставался неизвестным. Кроме того, было не ясно, где в организме расположены ОР, участвующие в регуляции устойчивости сердца к действию реперфузии. Ответом на первый вопрос могли бы послужить данные о том, что наряду с морфином посткондиционирование удается воспроизвести с помощью селективных агонистов σ-ОР - BW373U86 [48, 51] или SNC-121 [14]. Однако есть данные и о том, что инфаркт- лимитирующий эффект морфина сохраняется на фоне действия селективного антагониста σ-ОР налтриндола [52]. Вместе с тем в этой же работе Z. Chen и соавт. было установлено, что морфининдуцированное посткондиционирование не развивается в условиях блокады χ-ОР норбиналторфимином. Приведенные данные свидетельствуют о том, что опиоиды имитируют феномен посткондиционирования, активируя преимущественно рецепторы δ- и χ-субтипов. В качестве методического подхода к решению второго из поставленных вопросов можно рассматривать эксперименты in vitro. Например, способность опиоидов имитировать прекондиционирование в опытах на изолированном перфузируемом сердце крысы [48, 52] позволяет говорить о том, что этот феномен связан с активацией кардиальных ОР.
Резюмируя фрагмент настоящего обзора, посвященный опиоидной системе, следует отметить, что все исследователи единодушны в оценке ее важной роли в генезе посткондиционирования. Однако авторы расходятся в вопросе о том, какие именно ОР участвуют в формировании данного адаптивного процесса.
Сравнительно немного работ посвящено роли брадикинина в механизмах посткондиционирования, причем практически все они выполнены in vitro. Так, в экспериментах на изолированном перфузируемом сердце крысы было показано, что добавление в перфузат блокатора брадикининовых В2-рецепторов HOE 140 полностью устраняет кардиопротекторный эффект посткондиционирования [53]. Исследователи из США, выполняя эксперименты на перфузируемых сердцах мышей, у которых отсутствовал ген В1- или В2-рецептора брадикинина [43], установили, что «нокаут» по гену В2-рецептора приводит к исчезновению кардиопротекторного влияния посткондиционирования. Отсутствие гена В1-рецептора у трансгенных особей приводило только к ослаблению, но не исчезновению инфаркт-лимитирующего эффекта посткондиционирования. В опытах с добавлением брадикинина в перфузат изолированного сердца в момент возобновления коронарной циркуляции после длительной ишемии было обнаружено уменьшение очага инфаркта в 1,5—2 раза [7, 54]. Следовательно, брадикинин также может быть триггером посткондиционирования, опосредуя свое действие через активацию В2-рецепторов.
В 2008 г. были получены данные о том, что гуморальным индуктором посткондиционирования сердца может быть ген-кальцитониновый пептид (calcitonin gene-related peptide, CGRP) [30]. Этот полипептид, состоящий из 38 аминокислотных остатков, содержится в капсаицин-чувствительных сенсорных нервных терминалях, высвобождаясь из которых, может действовать подобно нейротрансмиттеру [55]. В ходе экспериментов, выполненных на изолированном перфузируемом сердце крысы, было установлено, что селективный блокатор рецепторов CGRP пептид CGRP 8—37 (укороченная молекула CGRP) устраняет защитный эффект посткондиционирования [30]. Истощение запасов CGRP в сенсорных нервных терминалях с помощью предварительного введения капсаицина также препятствует формированию посткондиционирования. К сожалению, эти данные пока не подтверждены в независимых исследованиях, поэтому окончательный вывод о роли CGRP в посткондиционировании делать преждевременно.
Обсуждая вопрос о возможном использовании посткондиционирования в комплексной профилактике реперфузионных повреждений сердца, необходимо остановиться на возрастных особенностях этого адаптивного феномена и его проявлениях в модельных экспериментах, максимально приближенных к клинике.
Американские ученые К. Przyklenk и соавт. [56], выполняя сравнительные эксперименты на сердцах, изолированных из организма 4-месячных мышей (взрослые особи) или 24-месячных мышей (старые особи), выяснили, что в условиях ишемии-реперфузии посткондиционирование оказывало кар- диопротекторный эффект только у взрослых особей и не влияло на размер инфаркта у старых животных. Следовательно, старение может быть серьезным препятствием к реализации кардиопротекторного эффекта посткондиционирования.
В свою очередь физиологи из Афин установили, что у кроликов с гиперхолестеринемией посткондиционирование не влияет на размер инфаркта [5]. Китайские исследователи в экспериментах на мини-свиньях с гиперхолестеринемией показали, что дислипидемия препятствует формированию кардиопротекторного эффекта посткондиционирования [9]. Вместе с тем, по данным исследователей из Аргентины [29], инфаркт-лимитирующий эффект посткондиционирования у животных с атеросклерозом сохраняется в полном объеме. Причина подобного противоречия неясна. Таким образом, старение и гиперхолестеринемия могут быть серьезным препятствием к реализации феномена посткондиционирования.
Убедительные аргументы в отношении прикладного использования феномена посткондиционирования могли дать только клинические наблюдения. Данные первого подобного исследования были опубликованы в 2005 г. [16]. Больные с острым ИМ (ОИМ) с подъемом сегмента ST после стентирования коронарных артерий были рандомизированы на 2 группы по 15 человек. В контрольной группе вмешательство было ограничено стентированием. В основной группе пациенты после ангиопластики были подвергнуты посткондиционированию с помощью 4 эпизодов реперфузии (по 1 мин с таким же интервалом) на фоне ишемии, смоделированной при помощи раздувания интракоронарного баллона. Оказалось, что посткондиционирование обеспечивает уменьшение уровня КФК в крови пациентов на 36% и ослабляет проявления феномена no-reflow [16]. Каких-либо побочных эффектов посткондиционирования авторы работы не обнаружили. Эти данные позднее были подтверждены в репрезентативных клинических исследованиях китайских кардиологов, подтвердивших кардиопротекторный, антиоксидантный и положительный инотропный эффекты посткондиционирования у больных ОИМ [57]. Американские ученые C.E. Darling и соавт., выполнив ретроспективный анализ эффективности коронарной ангиопластики у пациентов с ОИМ, обнаружили, что результат стентирования существенно зависит от числа баллонных дилатаций коронарных артерий в процессе ангиопластики. Оказалось, что при достижении реваскуляризации с помощью 4 раздуваний баллона и более пик КФК в сыворотке крови был достоверно ниже, чем у больных с меньшим числом таких манипуляций. Исследователи расценили эти данные как доказательство существования феномена посткондиционирования [58].
В более поздних независимых исследованиях было показано, что посткондиционирование у больных ОИМ с подъемом сегмента ST обеспечивает уменьшение размера инфаркта как по данным биохимических анализов (серийное определение КФК, ее фракции МВ и тропонина I) [17—19], так и по результатам перфузионной томосцинтиграфии миокарда с 99mTc-MIBI [19] или хлоридом 201Tl [18]. При этом в группе «посткондиционированных» пациентов коронарный резерв, который оценивали с помощью интракоронарного допплеровского исследования с болюсным введением аденозина, был на 46% выше, чем в контроле [17]. Защитный эффект ишемического посткондиционирования был показан не только у пациентов с ОИМ, но и у больных с тетрадой Фалло, которые были прооперированы с использованием аппарата искусственного кровообращения [59]. Через 30 с после возобновления коронарного кровообращения у таких больных на 30 с вновь пережимали аорту. Процесс повторяли 2 раза. Такие манипуляции способствовали снижению уровня КФК-МВ и тропонина I в сыворотке крови, что можно расценивать как показатель уменьшения реперфузионного повреждения сердца. Аналогичное исследование было выполнено у кардиохирургических пациентов с заменой клапанов сердца [60]. Оказалось, что посткондиционирование обеспечивает снижение уровня КФК-МВ в послеоперационном периоде. В экспериментах, проведенных V. Sivaraman и соавт. [61] на изолированных из предсердия человека мышечных полосках, было показано, что посткондиционирование способно предупреждать реперфузионную сократительную дисфункцию последних. Это позволяет предполагать, что в реализации защитного эффекта посткондиционирования ведущую роль играют процессы, происходящие на уровне миокарда.
Таким образом, и в клинических наблюдениях была убедительно показана высокая кардиопротекторная и вазопротекторная эффективность посткондиционирования при репер- фузионных повреждениях сердца.
Завершая настоящий обзор, целесообразно, по нашему мнению, определить господствующую точку зрения на возможность клинического применения фармакологических веществ, имитирующих данный феномен. Возможность применения брадикинина в качестве кардиопротекторного препарата в литературе не обсуждается, поскольку названный пептид дает множество побочных эффектов (выраженное гипотензивное действие, усиление перистальтики кишечника, бронхоспазм, провоспалительные эффекты в виде повышения проницаемости капилляров и выброса гистамина из тучных клеток) [62]. Инфаркт-лимитирующий эффект CGRP пока не подтвержден в независимых исследованиях. Кроме того, себестоимость синтеза этого пептида, состоящего из 38 аминокислотных остатков, достаточно высока, поэтому возможность его практического применения в кардиологии пока проблематична. Наибольшее внимание в качестве потенциальных кардиопротекторных препаратов уделяется агонистам аденозиновых рецепторов и опиоидам [63—65]. В 2005 г. были опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования AMISTAD-II (Acute Myocardial Infarction STudy of ADenosine) [66]. Оно включало 2118 больных ОИМ с подъемом сегмента ST. Реканализацию инфарктсвязанной артерии осуществляли с помощью тромболизиса или первичной коронарной ангиопластики. Пациенты получали плацебо (контрольная группа) или аденозин (основная группа), который инфузировали в течение 3 ч, начиная за 15 мин до тромболи- зиса или ангиопластики. Размер инфаркта оценивали по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с 99mTc-MIBI. Оказалось, что по сравнению с контролем аденозин способствует достоверному уменьшению размеров очага некроза на 55% и снижению летальности. Инфузия проводилась главным образом после восстановления коронарного кровотока, поэтому некоторые авторы [64, 65] расценивают результаты AMISTAD-II как доказательство того, что адено- зин имитирует феномен посткондиционирования у человека. В 2007 г. китайские кардиохирурги опубликовали результаты своих наблюдений над 60 пациентами, которым осуществляли пересадку клапанов сердца [67]. Сразу же после снятия зажима с аорты 50% от общего числа пациентов внутриартериально вводили аденозин (1,5 мг/кг за 1 мин, основная группа), а остальным — изотонический раствор натрия хлорида (контрольная группа). Результаты наблюдения показали, что после операции у пациентов основной группы уровень тропонина I в сыворотке крови и инотропная поддержка были ниже, чем в контроле. Авторы расценили эти результаты как прямое доказательство способности аденозина имитировать феномен посткондиционирования у человека.
Аналогичные исследования с применением опиоидов в клинике не проводились; видимо, это связано с тем, что опиаты в обязательном порядке назначают пациентам с ОИМ и кардиохирургическим больным. В этой связи необходимо отметить, что часто применяемый в данной группе больных фентанил взаимодействует с μ-ОР, а широко применяемый в клинике морфин хотя и является преимущественным μ-агонистом [68], но в больших дозировках может также активировать о- и к-рецепторы [52, 69]. Между тем, как мы уже отмечали выше, способность опиоидов имитировать посткондиционирование связана, по некоторым данным, именно с активацией σ- и χ-ОР [33, 48]. Максимальная доза морфина, рекомендуемая для введения пациентам с ОИМ, составляет 0,15 мг/кг [70], в то время как морфин имитирует посткондиционирование в дозе 0,3 мг/кг [49—51]. Вполне вероятно, что в недалеком будущем появятся клинические работы, посвященные применению высоких доз морфина у больных ОИМ или работы, связанные с клинической апробацией агонистов σ- и χ-рецепторов в качестве средств для защиты сердца от ишемических и реперфузионных повреждений.
Следует отметить, что многие вопросы обсуждаемой проблемы пока остаются без ответа. Так, неясно, каким образом влияют возраст пациентов, сахарный диабет или дислипидемия на эффективность посткондиционирования у больных ОИМ. Неизвестно, может ли посткондиционирование защитить донорское сердце от действия ишемии-реперфузии. Для оценки кардиопротекторного эффекта посткондиционирования у кардиохирургических больных необходимы дополнительные независимые исследования. Открытым остается вопрос об оптимальной фармакологической индукции посткондиционирования.
Обзор подготовлен при поддержке гранта Министерства образования и науки РФ (регистрационный № 2.1.1/210 и № 2.1.1/530), Федерального агентства по науке и инновациям, Российского фонда фундаментальных исследований. Авторы выражают признательность Р.А. Сидорову, В. Ключареву, И.С. Хохловой, А. Томашевскому за предоставленные полнотекстовые статьи.
