Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) — форма легочной гипертензии, развивающаяся после первичного или повторного эпизода тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [1]. ХТЭЛГ характеризуется выраженным снижением качества жизни и функциональной активности, а также неблагоприятным прогнозом: увеличение посленагрузки на миокард правого желудочка в результате роста сосудистого сопротивления в малом круге кровообращения приводит к быстрому прогрессированию сердечной недостаточности, сопровождающейся высокой смертностью [1, 2].
ХТЭЛГ считается редким (орфанным) заболеванием, хотя ее заболеваемость и распространенность изучены недостаточно. Так, по данным проспективного когортного исследования V. Pengo и соавт., среди пациентов, перенесших ТЭЛА, в течение первого года ХТЭЛГ развивается у 3,1% [3]. Однако эта цифра считается недооцененной, поскольку имеющиеся исследования включали пациентов с клинически явной ТЭЛА, тогда как ТЭЛА у 63% числа пациентов с ХТЭЛГ протекает бессимптомно [4]. Распространенность ХТЭЛГ оценивается в 3,2 случая на 1 млн населения [5]. Считается, что она может быть выше, прежде всего, из-за ошибок в диагностике.
ХТЭЛГ — единственная форма легочной гипертензии, которая потенциально излечима: тромбэндартерэктомия является «золотым стандартом» лечения во всем мире. Залогом эффективного лечения служит как можно более раннее и точное выявление заболевания, однако в клинической практике диагноз часто устанавливается с задержкой, и имеет место ошибочная классификация [6]. Кроме того, в некоторых ситуациях хирургическое лечение невозможно, например, при поражении дистальных ветвей легочной артерии, а после успешно проведенной операции возможен рецидив. В Российской Федерации ситуация осложняется недостаточным опытом проведения тромбэндартерэктомий: общее число таких операций составляет, по экспертным оценкам, около 50 в год.
Пациенты с ХТЭЛГ1 нуждаются в эффективном и безопасном медикаментозном лечении. Из-за отсутствия специфического лечения до недавнего времени с этой целью применялись вне зарегистрированной инструкции препараты для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ).
Риоцигуат — новый пероральный препарат, имеющий отдельное показание к применению при ХТЭЛГ и зарегистрированный в Российской Федерации. Он обладает принципиально иным механизмом действия по сравнению с имеющимися препаратами для лечения ЛАГ, и для него единственного на данный момент доказана эффективность при ХТЭЛГ в ходе клинических испытаний.
Максимальная доступность для пациентов инновационных методов лечения обеспечивается включением новых лекарственных средств в перечни препаратов, финансирование которых осуществляется за счет средств системы здравоохранения. Это, в свою очередь, обусловливает необходимость оценки не только клинической, но и экономической эффективности фармакотерапии.
Целью данного исследования была клинико-экономическая оценка применения риоцигуата по сравнению с типичной практикой ведения пациентов с неоперабельной или резидуальной ХТЭЛГ в условиях здравоохранения Российской Федерации.
Материал и методы
В ходе исследования были решены следующие задачи:
1) выявлена типичная практика ведения пациентов с ХТЭЛГ в РФ; 2) проведено непрямое сравнение эффективности риоцигуата и препарата, преимущественно использующегося для лечения ХТЭЛГ в типичной практике (бозентан); 3) построена марковская модель для проведения клинико-экономического анализа риоцигуата в сравнении с типичной практикой; 4) рассчитана ожидаемая разница в прямых медицинских затратах на ведение пациентов с ХТЭЛГ при применении риоцигуата и в типичной практике; 5) проведен вероятностный анализ чувствительности результатов расчетов к колебаниям значений параметров модели.
Выявление типичной практики лечения ХТЭЛГ в Российской Федерации. Для решения первой задачи проведено интервью двух клинических экспертов, имеющих опыт лечения пациентов с ХТЭЛГ. Необходимость выявления типичной практики связана с отсутствием как в России, так и в других странах единого принятого профессиональными сообществами стандарта лекарственной терапии ХТЭЛГ. Результаты интервью показали, что для медикаментозного лечения ХТЭЛГ по жизненным показаниям вне зарегистрированной инструкции назначаются бозентан и силденафил, предназначенные для лечения больных ЛАГ. Эксперты указали, что лечение начинается с монотерапии, и в большинстве случаев препаратом выбора является бозентан. При дальнейшем прогрессировании заболевания до III функционального класса (ФК) добавляется второй препарат, которым, как правило, является силденафил. Соответственно в настоящем исследовании типичная практика ведения пациентов с ХТЭЛГ рассматривалась как назначение бозентана в виде монотерапии с добавлением силденафила при ухудшении состояния до III ФК.
Непрямое сравнение для оценки сравнительной эффективности риоцигуата с препаратами, использующимися в типичной практике. Для оценки сравнительной эффективности риоцигуата и препаратов, используемых в типичной практике (бозентан, силденафил), произведен поиск рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) в базах данных Medline, ClinicalTrials.gov, регистре контролируемых испытаний Кокрановской библиотеки, Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) и Европейского медицинского агентства (EMA).
В результате поиска не найдено прямых сравнительных РКИ рассматриваемых альтернатив. По этой причине выполнено непрямое сравнение, являющееся единственным методом, который позволяет получить достоверные результаты в подобной ситуации [7].
Обнаружены 3 РКИ, изучавшие применение при ХТЭЛГ рассматриваемых в данном исследовании препаратов: CHEST-1 (риоцигуат) [8], BENEFiT (бозентан) [9]; J. Suntharalingam и соавт. (силденафил) [10].
Все препараты назначались только в режиме монотерапии, контрольным лечением во всех РКИ было плацебо, использованное в качестве общего контроля при непрямом сравнении. Эффективность добавления силденафила к бозентану при прогрессировании ХТЭЛГ не изучалась.
Главным клиническим исходом в перечисленных РКИ являлось изменение расстояния, пройденного в тесте с 6-минутной ходьбой (р6-МХ), — показатель, отражающий переносимость физической нагрузки и тяжесть заболевания и связанный с прогнозом [11, 12]. Кроме того, во всех трех публикациях были приведены данные об изменении ФК заболевания на фоне терапии.
Характеристика РКИ анализируемых препаратов приведена в табл. 1. После анализа методологического качества исследований РКИ J. Suntharalingam и соавт. было исключено из непрямого сравнения по следующим причинам.
Несмотря на использование рандомизации, группы в данном РКИ значительно различались по исходным характеристикам: пациенты в экспериментальной группе были моложе, чем в контрольной (49,9 года против 60 лет), чаще находились в более тяжелом состоянии (III ФК у 66% против 20%, р6-МХ 331,4 м против 347,1 м) и реже имели резидуальную ХТЭЛГ (22% против 70%). Поправка на эти различия при анализе результатов не проводилась. Если включить это РКИ в непрямое сравнение, не будет соблюдаться ключевое допущение транзитивности, предполагающее наличие в выборках одинакового распределения модификаторов эффекта, которым является тяжесть заболевания [13]. В РКИ CHEST-1 и BENEFiT распределение характеристик выборок совпадало, что обеспечивало возможность непрямого сравнения.
Размер выборки в РКИ J. Suntharalingam и соавт. был очень малым (19 пациентов) и рассчитывался без учета необходимой статистической чувствительности для главного клинического исхода, что влияет на точность результатов и вероятность случайной ошибки в них. Сама выборка сформирована из пациентов одного клинического центра, что резко ограничивает обобщаемость результатов исследования и наряду с небольшим числом включенных пациентов может объяснять различия в распределении исходных характеристик больных в основной и контрольной группах.
Длительность РКИ J. Suntharalingam и соавт. была меньше, чем в РКИ CHEST-1 и BENEFiT, — 12 нед против 16 нед при общей их небольшой продолжительности.
Таким образом, решено ограничить непрямое сравнение риоцигуата только бозентаном. Сравнительная эффективность в непрямом сравнении оценивалась нами по вероятности изменения ФК заболевания (как повышения, так и снижения) как по наиболее значимому с точки зрения клиники исходу и по динамике р6-МХ, т.е. исходу, по которому рассчитывалась статистическая мощность РКИ.
Результаты РКИ представлены в виде точечных оценок и соответствующих 95% доверительных интервалов (ДИ), рассчитанных исходя из первичных данных, полученных из публикаций результатов: для дихотомических типов исходов извлекались данные о размере групп и количестве событий в них, для количественных — размеры групп, средние значения и их стандартные отклонения. Результаты для дихотомических исходов представлены в виде разницы долей (РД), для количественных — в виде разницы средних (РС). Для непрямого сравнения использовался метод, предложенный H. Bucher и соавт. [14]. Тестирование гипотезы в непрямом сравнении проводилось с помощью z-теста [15].
Модель для расчета разницы в затратах. Для расчета затрат разработана марковская модель, которая представляла собой когортную симуляцию течения ХТЭЛГ при назначении риоцигуата по сравнению с типичной практикой, предусматривавшую переходы между различными ФК заболевания и смерть. Структура модели приведена на рисунке.
Применение риоцигуата в модели подразумевается при любых ФК на протяжении всего периода жизни пациента. В типичной практике согласно экспертному мнению больные вначале получают монотерапию бозентаном, а при ухудшении до III ФК — комбинацию бозентана и силденафила.
Учитывали следующие режимы дозирования препаратов, рекомендованные при ХТЭЛГ и применявшиеся в клинических испытаниях [2, 8—19]:
- риоцигуат — 1 мг 3 раза в день с последующим увеличением на 0,5 мг каждые 2 нед до 2,5 мг 3 раза в день;
- бозентан — стартовая доза 62,5 мг 2 раза в день в течение 4 нед с дальнейшим увеличением до целевых 125 мг 2 раза в день;
- силденафил — стартовая доза 20 мг 3 раза в день с увеличением до целевых 40 мг 3 раза в день в течение 3—5 дней.
Источниками информации о значении параметров модели служили РКИ препаратов и данные обсервационных и описательных исследований. Исходное распределение пациентов между ФК соответствовало распределению в РКИ CHEST-1: ФК I — 0, ФК II — 32%, ФК III — 64%, ФК IV — 4% [8]. В каждом цикле ФК мог снизиться, повыситься, остаться без изменений либо могла наступить смерть пациента (поглощающее состояние).
Длительность цикла модели была равна длительности РКИ CHEST-1 и составляла 16 нед (112 дней). Временной горизонт модели составлял 10 лет (33 цикла). Из-за отсутствия в настоящее время объективных данных о долговременных исходах ХТЭЛГ на фоне медикаментозной терапии в модели сделано допущение, что вероятности перехода между состояниями остаются неизменными в течение всего периода моделирования.
Вероятности перехода между ФК рассчитаны на основании данных РКИ CHEST-1 (табл. 2). Для риоцигуата использованы данные о соответствующей группе, для типичной практики — о контрольной группе, получавшей плацебо. Обоснованием такого подхода явились результаты упомянутых РКИ, а также проведенного нами непрямого сравнения, показавшего значимые различия по эффективности риоцигуата и бозентана. Учитывая неэффективность как бозентана, так и силденафила в режиме монотерапии, сделано обоснованное допущение, что добавление силденафила к бозентану при прогрессировании не приведет к улучшению течения заболевания по сравнению с продолжением монотерапии бозентаном.
Риск смерти в модели зависел от ФК заболевания, но не от вида получаемой терапии, следовательно, вероятности смерти для каждого ФК в случае риоцигуата и типичной клинической практики были равными. Для прогнозирования риска смерти в зависимости от ФК использованы рекомендации Национального института здравоохранения и клинического совершенства Великобритании (NICE) при оценке лекарственных препаратов для лечения ЛАГ [20]. Анализ медицинской документации, проведенный в странах Западной Европы, показал, что ежегодная частота смерти при II ФК составляет 5,6%, а при III ФК — 7%. Сведений о частоте смерти при I ФК и IV ФК не было, и мы сделали допущение, что он равнялся риску смерти при II ФК и ФК III соответственно. Приведенные частоты смерти были преобразованы в вероятности и адаптированы к длине цикла модели.
Структура затрат и источники цен. В исследовании учитывались только прямые медицинские затраты. Они включали стоимость лекарственных препаратов, госпитализации и посещения врача в амбулаторных условиях по поводу ХТЭЛГ. Сведения о частоте предоставления стационарной и амбулаторной помощи получены в ходе интервью клинических экспертов. Согласно ему количество госпитализаций и амбулаторных посещений зависит от ФК заболевания. При I ФК госпитализаций в плановом порядке не производится, при II ФК пациенты госпитализируются в плановом порядке и амбулаторно посещают кардиолога 1 раз в год, при III и IV ФК пациенты госпитализируются в стационар в плановом порядке и амбулаторно посещают кардиолога 2 раза в год. Ухудшение состояния в модели служило показанием к внеплановой госпитализации, поэтому стоимость перехода в более тяжелый ФК равнялась стоимости госпитализации. Ухудшение ФК заболевания не является острой ситуацией, поэтому допускалось, что транспортировка пациента в стационар будет осуществлена за счет своих средств. Стоимость перехода в состояние смерти в модели равнялась стоимости вызова бригады скорой медицинской помощи (СМП). Было сделано допущение, что смерть произойдет вне стационара. Так как результаты опроса описывали суммарную частоту госпитализаций и амбулаторных посещений за год, рассчитанные на их основе затраты приведены к длине цикла модели.
Значения стоимости единицы потребленных ресурсов, заложенные в расчеты, приведены в табл. 3. Затраты на лекарственные препараты рассчитывалась исходя из стоимости их суточной дозы. Стоимость упаковки бозентана и силденафила определена по результатам односоставных тендеров за III квартал 2014 г., представленных на портале Госзакупок [21]. Риоцигуат в настоящее время не продается на тендерах, поэтому его цена была запрошена напрямую у производителя и приведена с учетом средней предельной оптовой надбавки в Российской Федерации и налога на добавленную стоимость, равных 10%.
При расчете затрат на госпитализацию и посещения врача использовались средние значения их стоимости в нескольких крупных городах разных регионов Российской Федерации: Владивосток, Москва, Омск, Самара, Санкт-Петербург. Источником цен являлись действующие в 2014 г. в перечисленных городах тарифные соглашения фондов обязательного медицинского страхования [22—26]. Стоимость стационарного лечения рассчитывалась как среднее стоимости госпитализации при хронической сердечной и легочно-сердечной недостаточности. Стоимость амбулаторного визита равнялась стоимости амбулаторного визита к кардиологу. Стоимость вызова бригады СМП равнялась стоимости вызова, выполненного врачебной бригадой общего профиля.
Коэффициент дисконтирования затрат в модели составлял 2,39%. Он был рассчитан исходя из ставки рефинансирования, установленной Центральным банком Российской Федерации на 2014 г. — 8%, — адаптированной к длине цикла модели [27]. Дисконтирования эффективности не производилось.
Анализ чувствительности. Для изучения влияния изменчивости параметров модели, которая будет иметься в реальной практике, на результаты моделирования проведен вероятностный анализ чувствительности. В качестве переменных в нем использовались вероятности переходов между ФК и стоимость медицинской помощи (госпитализации и посещения). В первом случае использовались результаты РКИ CHEST-1 с применением β-распределения, во втором — стоимость медицинской помощи согласно тарифным соглашениям отобранных городов с применением γ-распределения. Количество циклов в анализе чувствительности составляло 1000.
Все расчеты в исследовании производились в приложении Microsoft Office Excel 2010.
Результаты
Результаты анализа сравнительной эффективности. В РКИ применение риоцигуата статистически значимо увеличивало р6-МХ на 46 м, по сравнению с плацебо: РС=46 м (при 95% ДИ от 25 до 67 м; p<0,001) [8]. Бозентан и силденафил в РКИ не отличались от плацебо: РС=2,2 м при 95% ДИ от –22,5 до 26,8 м (p=0,5449) и 17,5 м при 95% ДИ от –23,9 до 58,8 (p=0,385) соответственно [9, 10]. Таким образом, имеющиеся доказательства не подтверждают эффективность монотерапии бозентаном и силденафилом при ХТЭЛГ.
Первичные данные из РКИ, использованных для непрямого сравнения, приведены в табл. 4.
По результатам проведенного нами непрямого сравнения риоцигуат в сравнении с бозентаном статистически значимо увеличивал вероятность изменения ФК при ХТЭЛГ: РД=19,2% при 95% ДИ от 2,6 до 35,8 (p=0,023). Эта разница обусловлена статистически значимо большей вероятностью улучшения на ≥1 ФК при назначении риоцигуата: РД=14,8% при 95% ДИ от 0,1 до 29,5 (p=0,048). Риоцигуат также статистически значимо увеличивал р6-МХ: РС=42,9 м при 95% ДИ от 10,5 до 75,3 (p=0,009).
Базовый сценарий расчета затрат. По результатам моделирования при использовании риоцигуата больше пациентов имели меньший ФК заболевания, чем в случае типичной практики. Так, в случае риоцигуата на 45% больше пациентов имели I ФК, и на 37% меньше пациентов имели III ФК.
За весь период моделирования кумулятивные затраты на 1 пациента в случае риоцигуата составили 12 705 858,05 руб., а в случае типичной практики — 13 321 449,36 руб. На 1 пациента в год затраты равнялись 1 254 772,24 и 1 315 565,21 руб. соответственно. Разница затрат составила 60 646,15 руб. на 1 пациента в год в пользу риоцигуата. В структуре затрат подавляющую долю занимали лекарственные препараты: 98,6 и 98,5% для риоцигуата и типичной практики соответственно.
Анализ чувствительности. По результатам вероятностного анализа чувствительности затраты на 1 пациента в год при использовании риоцигуата были меньше по сравнению с типичной практикой в 94,4% случаев. В 72,5% случаев разница в пользу риоцигуата составляла не менее половины разницы, полученной при базовом расчете. В 47,3% случаев разница в пользу риоцигуата равнялась или была больше разницы, полученной при базовом расчете.
Обсуждение
В проведенном исследовании впервые выполнена клинико-экономическая оценка лекарственной терапии неоперабельной и резидуальной ХТЭЛГ в Российской Федерации. Применение нового препарата риоцигуата сравнивалось с типичной практикой, которая, по мнению клинических экспертов, представляет собой лечение бозентаном и силденафилом, назначаемыми вне инструкции. Это согласуется с типичной клинической практикой лечения ХТЭЛГ в других странах. Так, в Германии 48% пациентов с ХТЭЛГ получают монотерапию бозентаном и 16% получают бозентан в составе комбинированной терапии с силденафилом. В Италии бозентан назначается в виде монотерапии в 71,5% случаев и при дальнейшем ухудшении состояния также происходит добавление силденафила [28]. Аналогичной является типичная практика в Голландии: лечение начинается с монотерапии бозентаном у 71,8% пациентов с добавлением других ЛАГ-специфических препаратов, преимущественно силденафила, при прогрессировании заболевания: доля пациентов, получающих комбинированную терапию бозентаном и силденафилом, составляет 31,3% [11].
Результаты базового сценария в модели показали, что риоцигуат не только более эффективен с точки зрения достижения клинического эффекта, но и требует меньших затрат. Имеющиеся доказательства не дают оснований для применения бозентана и силденафила при ХТЭЛГ вне зарегистрированных показаний. Результаты базового сценария были подтверждены в ходе анализа чувствительности, оценивавшего влияние возможной вариабельности различий в клинической эффективности сравниваемых альтернатив и стоимости медицинской помощи. Результаты анализа чувствительности показали высокую вероятность экономии затрат при использовании риоцигуата.
Преимуществом проведенного нами исследования является использование в модели клинически значимых исходов (изменение ФК), а не суррогатных показателей (р6-МХ), при этом сравнение производилось с типичной клинической практикой, полученной по результатам опроса экспертного мнения. Оценка сравнительной клинической эффективности риоцигуата и типичной клинической практики производилась исходя из результатов наиболее достоверных доказательств, доступных на данный момент. Имеющиеся РКИ свидетельствуют о неэффективности ЛАГ-специфических препаратов бозентана и силденафила при ХТЭЛГ, эффективность которых не отличается от плацебо. Отмеченные авторами исследований положительные изменения некоторых параметров, например, показателей гемодинамики, на фоне лечения бозентаном и силденафилом нельзя считать достаточными доказательствами эффективности, поскольку изменения этих суррогатных показателей не сопровождались изменениями в клинических исходах. Если в случае силденафила одним из объяснений негативных результатов РКИ J. Suntharalingam и соавт. могут являться методологические недостатки исследования, то результаты РКИ BENEFiT можно считать достоверными. Результаты РКИ BENEFiT показали, что назначение бозентана не приводит к улучшению переносимости физической нагрузки при ХТЭЛГ и, следовательно, улучшению течения заболевания, несмотря на наблюдавшееся в исследовании снижение сосудистого сопротивления в малом круге кровообращения. Это может свидетельствовать о значительных отличиях в патогенезе ХТЭЛГ, сведений о котором на данный момент недостаточно, что отмечено авторами РКИ BENEFiT. Тем не менее в настоящее время проводятся международные РКИ AMBER I и MERIT-1, в которых участвуют и российские клинические центры. Целью этих РКИ является оценка эффективности и безопасности амбризентана и мацитентана, как и бозентан, относящихся к группе антагонистов рецепторов к эндотелину, при ХТЭЛГ соответственно. Их результаты позволят расширить доказательную базу ЛАГ-специфических препаратов при ХТЭЛГ.
К ограничениям исследования следует отнести использование ряда допущений при построении модели, что неизбежно в отсутствие объективных данных. Так, РКИ, использованные для непрямого сравнения, имели небольшую продолжительность. Однако в настоящее время продолжается долгосрочное обсервационное исследование CHEST-2, в которое вошли пациенты из обеих групп РКИ CHEST-1. Его предварительные результаты через 1 год лечения свидетельствуют о сохранении результатов, достигнутых за 16 нед лечения в РКИ CHEST-1, и улучшении у пациентов, ранее получавших плацебо, что свидетельствует о сохранении эффективности риоцигуата в долгосрочной перспективе [29]. Результаты РКИ за более длительный период времени вряд ли появятся из-за этических соображений. Долгосрочных обсервационных исследований бозентана и силденафила при ХТЭЛГ в настоящее время не проводится, что оправдано, учитывая отсутствие доказательств их краткосрочной эффективности.
Другим ограничением проведенного исследования является отсутствие достоверных данных о смертности при ХТЭЛГ I и IV ФК. Из-за небольшой продолжительности РКИ CHEST-1 в нем отмечено малое число случаев смерти: 1 и 2% в экспериментальной и контрольной группах соответственно. Это не дает возможности объективно оценить влияние риоцигуата на смертность при ХТЭЛГ и сравнить его по этому исходу с типичной клинической практикой. В то же время ФК является важным показателем тяжести заболевания и прогностическим фактором смерти при многих сердечно-сосудистых заболеваниях, в частности, при ЛАГ [30]. Мы использовали допущение о частоте смерти на основе ограниченных доступных данных, но оно могло привести скорее к недооценке эффективности риоцигуата и экономии обусловленных им затрат, чем к изменению выявленной закономерности.
Заключение
По сравнению с типичной практикой медикаментозной терапии хронической тромбоэмболической легочной гипертензии в Российской Федерации (применение вне инструкции бозентана в монотерапии с добавлением к нему силденафила при утяжелении состояния до III функционального класса), риоцигуат по результатам моделирования обладает большей клинической эффективностью при меньших общих расходах.
