Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) встречается у 1–2% взрослого населения [1], и ожидается прирост ее частоты на ¼ к 2030 г. [2]. Ежегодная смертность от ХСН составляет около 6%, а у пациентов с клиническими симптомами ХСН – 12% [3]. В 2002 г. в Российской Федерации, по данным КИ ЭПОХА ХСН, насчитывалось более 8 млн больных с характерными признаками ХСН. Наиболее частыми причинами ХСН являются артериальная гипертония (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) [4].
В связи с высокой распространенностью ХСН и частыми госпитализациями пациентов, сопряженными со значительными финансовыми затратами, необходимо улучшение лечебно-профилактической помощи лицам с ХСН и заболеваниями, осложнением которых она является. Следование клиническим рекомендациям (КР), основанным на данных доказательной медицины, позволяет повысить эффективность лечения больных ХСН, однако, как показывают данные регистров, в настоящее время возможности лекарственной терапии в улучшении прогноза жизни больных не используются в полной мере в практическом здравоохранении как из-за незнания врачами КР, так и из-за преувеличенного опасения развития побочных эффектов лекарственных препаратов [5–8].
Выявление важной роли нейрогуморальных (симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем [РААС]) в патофизиологии ХСН кардинально изменило принципы лечения ХСН [9]. Было доказано, что применение лекарственных препаратов, блокирующих активность РААС, улучшает прогноз и качество жизни больных ХСН.
В ряде исследований иАПФ эналаприл достоверно снижал смертность больных ХСН [10], V-HeFT II [11]. Эффективность блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА) валсартана в лечении ХСН была подтверждена в исследовании Val-HeFT [12].
В настоящее время в базовую терапию ХСН, согласно КР, входят три группы препаратов (класс рекомендаций IA): ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА), β-адреноблокаторы (БАБ) и антагонисты альдостерона [1, 3].
Диуретики являются составной частью терапии ХСН и представляют собой гетерогенную группу препаратов, различающихся по механизму действия и фармакологическим свойствам. При этом наиболее выраженным диуретическим эффектом обладают петлевые диуретики, поэтому они наиболее часто применяются у пациентов с клинически выраженными проявлениями ХСН [13]. Если раньше петлевые диуретики назначались лишь при сердечной астме, увеличении печени, наличии отеков, асците, гидротораксе, то в настоящее время их использование признано целесообразным и при отсутствии явных застойных явлений, т.е. при II ФК по NYHA ХСН. Важным отличием дегидратационной терапии больных ХСН в современных российских КР является преимущественное использование длительно действующего петлевого диуретика торасемида вместо традиционно используемого прежде фуросемида. Причем доза торасемида должна быть такой, чтобы в период декомпенсации ХСН и лечения отеков больной терял в весе 0,8–1 кг/сут, а при компенсации заболевания вес пациента должен оставаться стабильным при ежедневном приеме диуретика. Суточные дозы торасемида 10–20 мг считаются малыми, 20–40 мг – средними, >40 мг – большими. При необходимости доза препарата может быть увеличена до 100–200 мг/сут в 1–2 приема. Короткодействующий фуросемид рекомендовано использовать в острых ситуациях, когда необходимо быстро добиться эффекта, например, при отеке легких.
Ранее все диуретики рассматривались как симптоматические средства в лечении больных с ХСН, однако позднее результаты ряда исследований показали, что они способны улучшать прогноз жизни больных с ХСН. Сначала в исследовании RALES [14] было показано, что антагонист альдостерона спиронолактон снижает летальность и риск госпитализации пациентов с ХСН III–IV ФК NYHA, а в двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ EMPHASIS-HF [15], в которое было включено 2737 больных с ХН II ФК по NYHA со сниженной до 30–35% ФВ ЛЖ на оптимальной лекарственной терапии, было установлено, что селективный антагонист минералокортикоидных рецепторов эплеренон в дозе 25–50 мг/сут при медиане наблюдения 21 мес достоверно снижал риск смерти от осложнений ССЗ и госпитализации по поводу утяжеления ХСН (p<0,001). Дополнительное назначение эплеренона в исследовании EPHESUS привело к статистически значимому снижению смертности у пациентов с СН, перенесших ИМ [16, 17]. В группе эплеренона отмечали достоверное снижение общей смертности, а также смертности и госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми причинами.
Позже в исследовании TORIC (TORasemide In Congestive heart failure), запланированном для изучения риска и пользы применения торасемида у больных с ХСН в сравнении с фуросемидом и другими диуретиками [18], было показано благоприятное влияние торасемида на прогноз при ХСН. В исследование включены 1377 больных с ХСН II–III ФК NYHA (688 мужчин, 689 женщин), из которых 778 получали торасемид 10 мг/ сут (в среднем доза 8,2±2,4 мг), 527 – фуросемид 40 мг/сут (в среднем доза 35±7,2 мг), остальные 72 пациента – другие диуретики (спиронолактон – 46 больных в комбинации с тиазидами или другими диуретиками, 26 пациентам назначали либо тиазиды, либо их комбинации с калийсберегающими диуретиками в рекомендованных дозах). Длительность наблюдения в среднем составляла 9 мес. Все больные получали также иАПФ/АРА, БАБ и дигоксин. Было установлено, что торасемид снижал риск смертности пациентов от всех причин и «кардиальную» смертность в 2 раза по сравнению с фуросемидом и другими диуретиками (р<0,05). На фоне лечения торасемидом у 46% больных снижался ФК ХСН по сравнению с 37% в группе фуросемид/другие диуретики (р<0,001). К концу наблюдения концентрация калия в плазме крови в обеих группах достоверно снижалась, однако в группе торасемида назначение препаратов калия требовалось только в 3% случаях по сравнению с 30% пациентов группы фуросемида/других диуретиков. Таким образом, торасемид показал себя эффективным и обладающим высоким профилем безопасности препаратом для лечения больных с ХСН, который достоверно снижает общую и «кардиальную» летальность и улучшает ФК СН. Кроме того, торасемид в меньшей степени, чем фуросемид, снижает концентрацию калия в плазме крови.
В многоцентровом рандомизированном сравнительном открытом исследовании ДУЭЛЬ-ХСН (Диувер против фУросемида: Эффективность при лечении боЛЬных декомпенсированной Хронической Сердечной Недостаточностью) с участием 470 пациентов с декомпенсированной ХСН II–IV ФК показано, что торасемид, в сравнении с фуросемидом, лучше выводил ионы натрия, реже вызывал гипокалиемию и другие нежелательные явления [19].
Наличие четкой взаимосвязи между уровнем альдостерона в крови, развитием ХСН и смертностью от нее [20] показало, что блокада альдостерона имеет важное значение в лечении пациентов с ХСН. Поскольку альдостерон играет важную роль в развитии фиброза сердца и сосудов и ремоделировании миокарда ЛЖ, назначение антагонистов альдостерона относится к классу І рекомендаций для пациентов с ХСН и больных с дисфункцией ЛЖ после перенесенного ИМ в КР Российского, Европейского общества кардиологов и Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца [1, 4, 21, 22]. Роль альдостерона в патогенезе ССЗ обусловлена как его участием в регуляции гомеостаза натрия, калия и воды [23], так и влиянием на процессы воспаления, ремоделирования и фиброза в органах-мишенях на фоне активации симпатического отдела вегетативной нервной системы, интенсификации свободно-радикального окисления и эндотелиальной дисфункции [24, 25]. К классу антагонистов альдостерона, а точнее антагонистов минералокортикоидных рецепторов, относят три основных препарата: спиронолактон, эплеренон и канренон. Эплеренон признан в настоящее время наиболее эффективным и обладающим высоким профилем безопасности препаратом данной группы.
Для петлевых диуретиков, наиболее известными представителями которых являются фуросемид и торасемид, основным показанием к назначению, согласно КР, также является ХСН [1, 2, 4, 22]. Несмотря на принадлежность этих препаратов к одной фармакологической группе, их фармакокинетика и фармакодинамический эффект существенно различаются. Согласно современным клиническим рекомендациям, применение торасемида при ХСН считается наиболее обоснованным по сравнению с другими петлевыми диуретиками [13]. Благодаря наличию свойств антагониста альдостерона, торасемид способен оказывать существенное тормозящее действие на процессы, лежащие в основе дезадаптивного ремоделирования миокарда. Экспериментальные исследования с торасемидом выявили у него способность снижать активность альдостерона вследствие угнетения его секреции и связи с рецепторами [26–30], что сближает торасемид с антагонистами альдостерона. Торасемид, снижая секрецию альдостерона, способен предупреждать или замедлять развитие фиброза миокарда. Способность торасемида уменьшать фиброз миокарда была изучена в нескольких клинических исследованиях. Так, в исследовании B. Lopez и соавт. сравнивалась способность торасемида и фуросемида влиять на развитие фиброза миокарда [31] у 36 больных с ХСН II-IV ФК NYHA вследствие АГ, ишемической болезни сердца (ИБС), дилатационной и алкогольной кардиомиопатии, примерно у половины которых в каждой группе имелась систолическая СН. Все пациенты получали базовую терапию иАПФ/БРА и БАБ. 19 пациентов получали торасемид 10–20 мг/сут, 17 – фуросемид 20–40 мг/сут. Длительность лечения составила 8 мес. По данным биопсии миокарда определялась динамика объемной фракции коллагена (ОФК). Результаты исследования показали, что торасемид значительно снижал ОФК (р<0,01), при этом более выраженное снижение отмечали у больных с диастолической дисфункцией миокарда (р<0,001) по сравнению с пациентами с систолической дисфункцией (р<0,05). В группе торасемида незначительно возросла фракция выброса (ФВ) ЛЖ, что сопровождалось снижением ФК ХСН у большинства больных, в отличие от группы фуросемида. На фоне приема торасемида и фуросемида не изменялась концентрация альдостерона в плазме крови. Схожие результаты были получены и во втором исследовании тех же авторов, аналогичном по дизайну и цели, у 22 больных с ХСН II–IV ФК NYHA [32]. В 80% случаев причиной ХСН были АГ, в остальных — ИБС, у 55% пациентов ФВ была <40%. Торасемид и фуросемид назначали на фоне терапии иАПФ/АРА и БАБ, в отдельных случаях пациенты также получали дигоксин. Длительность лечения составляла 8 мес. К концу лечения в группе торасемида достоверно снизилась ОФК (р<0,01) и увеличилась ФВ ЛЖ, причем более значительно, чем в группе фуросемида. Результаты данных исследований показали, что применение торасемида у больных с ХСН способно уменьшать развитие фиброза миокарда, особенно у больных с диастолической ХСН, тогда как фуросемид подобным эффектом не обладает.
Механизм антифибротического действия торасемида связан не с уменьшением объемной перегрузки сердца, а с блокадой связи альдостерона с минералокортикоидными рецепторами [28], стимуляцией высвобождения простациклина, ингибирующего экспрессию коллагена [33, 34], уменьшением влияния трофического влияния симпатического отдела вегетативной нервной системы [35], что также препятствует развитию фиброза миокарда. Еще одним возможным антифиброзирующим механизмом торасемида является его прямое подавляющее действие на ангиотензин II, что было показано в исследовании P. Muniz и соавт. [36]. Дополнительным механизмом замедления развития фиброза при лечении торасемидом является его способность связываться с активными областями ферментов, участвующих в образовании поперечных связей в коллагене, что ведет к снижению активности этих энзимов [37].
В открытом шестимесячном перекрестном исследовании в параллельных группах М. Yamato [26] были изучены нейрогуморальные эффекты торасемида и фуросемида и их влияние на функцию ЛЖ у 50 больных с ХСН II–III ФК NYHA с конечно-диастолическим диаметром ЛЖ >6 см и ФВ ЛЖ <45%, несмотря на длительное лечение (более года) иАПФ/АРА и фуросемидом в дозе 20–40 мг/сут. Больным, которые в прошлом получали фуросемид, назначали торасемид в эквивалентных дозах (4 и 8 мг/сут) на 6 мес. Оценивалась концентрация в плазме мозгового натрийуретического пептида (МНУП), ренина, альдостерона и норадреналина, а также размеры сердца и внутрисердечная гемодинамика с помощью допплер-эхокардиографии. Через 6 мес различий в динамике ФК ХСН, АД, массы тела в группах больных не наблюдали. В группе торасемида выявлено (независимо от дозы) улучшение диастолической функции ЛЖ (р<0,001), уменьшение конечно-диастолического диаметра (КДД) и индекса массы миокарда (ИММ) ЛЖ, а также снижение концентрации МНУП в отличие от группы фуросемида. При лечении торасемидом динамика плазменной концентрации альдостерона коррелировала со снижением КДД ЛЖ, ИММ ЛЖ и возрастанием отношения Е/А (р<0,05). В группе фуросемида динамики данных показателей выявлено не было. Таким образом, данное исследование показало, что торасемид, в отличие от фуросемида, у больных с ХСН улучшает диастолическую функцию ЛЖ и снижает давление наполнения ЛЖ [38]. Именно антиальдостероновое действие позволяет объяснять превосходство торасемида перед другими диуретиками по влиянию на течение заболевания и, возможно, на прогноз больных ХСН.
Таким образом, торасемид является эффективным средством в лечении больных с ХСН. Помимо эффективности, терапия торасемидом более выгодна с экономической точки зрения, как было установлено в исследованиях K.T. Strode и соавт., M. Young и G.L. Plosker [39, 40], показавших, что на фоне лечения торасемидом частота госпитализаций больных была меньше, чем при использовании фуросемида, что приводило к значительному снижению финансового бремени на здравоохранение. В России в аптечной сети имеется препарат Тригрим® (ОАО «Акрихин»), биоэквивалентность и терапевтическая эквивалентность которого оригинальному препарату торасемида была подтверждена в сравнительных исследованиях.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Результаты крупномасштабных клинических исследований доказали, что добавление торасемида к базовой терапии больных ХСН повышает эффективность лечения, улучшает качество жизни и выживаемость пациентов, причем клиническая эффективность торасемида при лечении ХСН не зависит от ее формы (систолической или диастолической) и степени тяжести. Торасемид превосходит классический петлевой диуретик фуросемид по способности снижать смертность и риск госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН, а также по профилю безопасности, что позволяет рекомендовать торасемид к широкому применению у данной категории пациентов.
